BE512965A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES. 



   La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroides de formule générale sui- 
 EMI1.1 
 dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dé- signe du chlore ou du broma. Ces composés constituent des intermédiaires pré- cieux dans la synthèse de la cortisone et des substances apparentées, pour les raisons suivantes. 



   Des composés similaires avec une double liaison dans la position 22 et des procédés pour transformer ces composés en cortisone ont été décrits dans la littérature, mais la synthèse de la cortisone par l'intermédiaire de ces composés présente un certain nombre de désavantages. 



   La recherche a, toutefois, montré que, si au lieu des composés. du type   #     22,   on emploie des composés 22:23 dibromés ou dichlorés, plu- sieurs réactions du processus de synthèse se déroulent plus facilement et 

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 avec un meilleur rendement. En particulier, les substituants halogénés rendent les composés stéroides plus faciles à isoler et à purifier. De plus, plusieurs réactions importantes peuvent être exécutées avec le   composé du type substitué par un halogène; ces réactions n'étant pas possibles avec les composés du type # (voir, par exemple, la demande de   brevet belge n 401.159 déposée le 19 juillet 1952. Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire constituent donc d'importants intermé- diaires pour la synthèse de la cortisone. 



   En conséquence, l'invention englobe, à titre de nouveaux com- posés, les substances stéroïdes dont la formule est donnée plus haut. 



   L'invention englobe particulièrement des composés, dans les- quels un groupe acyloxy est présent dans la position 3, ce groupe acyloxy étant, de préférence, un groupe acétoxy ou   benzoyloxy.   



   Pour les besoins de l'identification, les constantes physiques suivantes de deux des nouveaux composés suivant l'invention sont : 
 EMI2.1 
 3 /9 -acétoxy-22:23-dïbromo 9:11--ox do-erost=-ène. point de fusion : 218  C   [[alpha]]15/@   = -260 (chloroformer 
 EMI2.2 
 3 -acéto -22: -dichloro 9:ll-oxydo-ergost-7-ène. point de fusion :   204-208    C 
 EMI2.3 
 14 D = -18,5  ( c,1,02 dans chloroforme) 
Ces constantes ont été déterminées pour la matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obtenir et peuvent varier selon la pure- té d'un échantillon particulier des composés. 



   Suivant une autre particularité de l'invention, les nouveaux sté- roides décrits dans le présent mémoire peuvent être préparés par oxydation de composés de formule générale : 
 EMI2.4 
 avec un acide per-aromatique en présence d'un solvant organique inerte, dans des conditions modérées. Il est à noter que l'emploi d'un excès substantiel du peracide doit être évité. 



   Les matières de départ pour ce procédé peuvent être préparées, par exemple, de la manière décrite dans la demande de brevet britannique   n 26.784/51.   



   La demanderesse préfère employer l'acide   perbenzoique   ou l'a- cide mono-perphtalique, comme acide per-aromatique et les températures appro- priées pour la réaction sont comprises entre -20 et   +   30  C. Comme solvants appropriés pour la réaction, on peut citer, par exemple, le chloroforme, 1' éther, le benzène et l'acétate d'éthyle. 



   En général, on préfère utiliser de 1 à 1,3 mol. de peracide par mol. de matière première stéroide. 

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   La réaction peut avantageusement être exécutée par agitation pendant quelques heures à la température choisie. Le temps nécessaire pour achever la réaction dépendra de la température, du solvant et de la propor- tion de peracide utilisés. Lorsqu'on emploie de l'acide perphtalique comme agent oxydant, un des produits de la réaction, notamment l'acide phtalique lui-même, peut se séparer du mélange réactionnel par cristallisation. Le temps nécessaire pour l'achèvement de la réaction dans des conditions choi- sies déterminées peut être déterminé facilement en titrant la quantité ré- siduelle de peracide présent, par des procédés connus utilisant un titrage iodcmétrique. 



   Les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être utilisés, par exemple, dans la préparation de composés de formule : 
 EMI3.1 
 par traitement avec un acide de Lewis dans un solvant inerte. 



   . L'expression "aeide de Lewis", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, possède la signification qui lui est généralement attri- buée à présent dans la technique et englobe notamment les substances capa- bles d'agir comme accepteurs d'électrons pour au moins deux électrons. L' expression n'englobe évidemment pas les substances pouvant se dissocier avec formation d'ions hydrogène. Une explication de l'expression "acide de Lewis" peut être trouvée à la page 80 de l'ouvrage "Advanced   Organie   Chemis- try" par Wheland, 2ème édition, publié par John Wiley and Sons Inc. New York. 



     Comma-   exemples préférés d'acide de Lewis pour le procédé décrit dant le présent mémoire, on peut citer le   triofluorure   de bore, le chlorure   stannique   et le chlorure d'aluminium. 



   Comme solvants inertes préférés, on peut citer par exemple, le benzène et l'éther et la réaction est avantageusement exécutée à des tempé- ratures comprises entre   -20   et + 30  C. 



   Le temps nécessaire pour la réaction variera de plusieurs heures à plusieurs jours, selon la température, le solvant et la proportion de ca- talyseur choisis. Cette dernière peut varier considérablement, car le réac- tif n'est pas consommé dans la réaction et 0,1 à 3 proportions moléculaires de l'acide de Lewis peuvent être employées. Si nécessaire, le temps requis pour la réaction dans les conditions choisies par l'expérimentateur peuvent être déterminées par l'absorption en ultra-violet de la solution, car lama- tière de départ n'est pas absorbée dans l'ultra-violet   au-,dessus   de 220 m/u. 



   Afin de faciliter une meilleure compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d'illustration. 



   EXEMPLE 1 
Une solution de   4,3   gr. d'acétate de 22 : 23-dibromoergostat-7 : 9 (11)   -diène-3 4   -yle dans 20 ce de chloroforme est additionnée, goutte à goutte, de 19,4 cc d'acide perbenzoique dissous dans du chloroforme (solu- tion   0,417   N) en l'espace de 3 heures, à und température de -4  à 0  C, tout 

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 en agitant. Après 2 heures de séjour à 0  C, la solution est évaporée à tem- pérature ambiante jusqu'à présenter un volume de quelques centimètres cubes. 



  La solution est alors diluée à 1?éther et le mélange obtenu est lavé avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, puis séché sur sul- fate de sodium et débarrassé du solvant. Le résidu est cristallisé dans 1' acétone ou le pétrole léger (point d'ébullition   60-80    C). Le monoxyde se sépare ainsi sous forme d'aiguilles plates fondant à 218  C (avec décompo- sition) et présentant un indice   [[alpha]]15/@   = -26  (c, 1, 7 dans chloroforme). 



  Le rendement atteint 60-70   %.   Le produit obtenu titre   58,5 %   C et   7,6 %   H. 



  Le composé de formule C30H4603brê requiert 58,6 % C et 7,55 % H. 



   EXEMPLE la 
Une solution d'acide mono-perphtalique dans l'éther   (0,575   N ; 74 ce) est ajoutée à 10 gr de   dibrcmure   d'ergostérol D acétate dans 250 ce de chloroforme exempt d'acide,en l'espace de quelques minutes, la tempé- rature étant maintenue à 0 - 15  C. Après repos à cette température pendant 3 heures, durant lesquelles il se forme un précipité d'acide phtalique, la solution est filtrée, puis lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, d'eau, d'une solution diluée de sulfate ferreux et à nou- veau d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé et le résidu est chauffé à l'ébullition pendant quelques minutes avec de 1' acétone et filtré. On obtient 7,0 gr (rendement 70 %) d'un produit fondant à 205 - 207  C.

   (avec décomposition) et présentant un indice   [[alpha]] D = -20 .   



     EXEMPLE   2 
250 mg du monoxyde précité dans 10 cc de benzène anhydre sont traités avec de l'éthérate de   trifluorure   de bore redistillé (7 gouttes) et maintenus à température ambiante pendant 3 à 4 jours. Le mélange est dilué à l'éther, lavé à l'aide de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, et séché. 



  L'élimination du solvant donne une matière cristalline, qui, après purifi- cation dams le méthanol, donne des plaquettes allongées d'acétate de 22 : 23 -dibromo-11-céto-ergost-8-ène-3 ss -yle, fondant à 201-202  C et présen-   tant un indice [[alpha]] D = + 98  (c = 1,7 dans chloroforme)'. Le produit obtenu titre à l'analyse 58,7 % C et 7,7 % H. Le composé de formule C30H46O3 Br requiert 58,6 % C et 7,55 % H.   



     EXEMPLE   3 a) 3 ss -acétoxy-22:23-dichlorosrgosta-7:9(11)-diène. 



   44 gr d'acétate de dihydroergostéryle sont dissous dans 500 cc de tétrachlorure de carbone. On ajoute 180 cc de collidine fraîchement dis- tillée et on refroidit la solution à 0 . Une solution de 21 gr de chlore dans 300 cc de tétrachlorure de carbone est ajoutée en 1 heure, à 0  C, tout en agitant. Le mélange   réaçtionnel   est agité pendant 1 heure supplémentaire à température ambiante, puis lavé avec 500 ce d'acide chlorhydrique 2 N et avec deux portions de 300 cc d'eau. Après un séchage approximatif sur sulfa- te de magnésium, la solution de tétrachlorure de carbone est évaporée rapide- ment jusqu'à 30 ce environ à pression atmosphérique et diluée à l'aide de 100 ce de Méthanol.

   Il se sépare alors des aiguilles microcristallines de   3 ss -acétoxy-22:23-dichloroergost-7:9 (Il-diène (17 gr, 34%) fondant à 200-204  C (avec décomposition et présentant un indice ; 34%) fon 32  (c,   1,0 % dans   chloroforme).   Le composé   cristallise   dans un mélange de métha- nol et chloroforme sous forme d'aiguilles fondant à 227-229  C (avec dé-   composition)   et présentant un indice   [[alpha]] D   = +   48    (c,1, 04 %),   EtOH 242m/u, = 1900 EtOH/max. 235 m/u = 17.000 max. max.   

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   A l'analyse on trouve 70,73 % C et 8,96 % H. C30H46OêClê   requiert   70,71   %   C et 9,1 % H. 
 EMI5.1 
 b) 3 -acéto-?,.:23-dichloro-9:11-oxdoergost-'-éne. 



   Une solution diacide monoperphtalique (dans l'éther;   40   cc; 20% d'excès) est ajoutée à une solution d'ergostéryl D acétate -22:23-bichlo- rure   (10,5g.)   dans du chloroforme (150   ml.,     fraîchement   distillé sur   cârbo-   nate de potassium anhydre), en refroidissant et à une vitesse telle que la température de la solution ne monte pas au delà de 5  C. La solution est laissée à 0  C pendant 2 heures. Pendant ce temps, il se sépare de l'acide phtalique. Après lavage de la solution successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, une solution diluée de sulfate ferreux et de 1' eau,la solution est approximativement séchée sur sulfate de magnésium et' évaporée jusqu'à siccité sous vide.

   Le résidu est trituré avec de l'acétone chaude (30 ce), refroidi et filtré. On recueille 7,4 gr. d'une matière so- 
 EMI5.2 
 lide (rendement = 70 %) fondant à 191-197  C 1-3 D - 14  (c, 11 0 % dans chloroforme), À EtOH 235mu (E . 2,5 ) , i H 242m u (E1% 31,5) max. 1cm. max. 1cm. 



  Un échantillon cristallisé dans l'acétate d'éthyle donne du 3 ss -acétoxy-   22:23-dichloro-9     [alpha] :11 [alpha]    -oxydoergost-7-ène,   sous forme d'aiguilles fon- 
 EMI5.3 
 dant à 204-208  C, [o('J D -18,5  (c, 1, 02 % dans chloroforme). A l'analyse   on trouve : 68,52 % C et 8,57 % H. C30H46O3Cl2 requiert 68,55 % C et 8,82 % H. Absorption de la lumière dans 30H46 éthanol : faible absorption   seulement au-dessus de 220   m/u.   



    REVENDICATIONS.   



   1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule géné- rale suivante : 
 EMI5.4 
 dans laquelle R est un groupe hydroxy éventuellement estérifié.

Claims (1)

1. 2. Nouveaux composés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe acyloxy. EMI5.5

   3. 3 1.1 -acétoxy-22:23-di'bromo-9:11-oxydoergost-7 éne.

   4. 3 -acétoxy-22: 23-dichloro 9: Zl-odoergost-'7-èz.

   5. Procédé pour la préparation des composés selon la revendi- cation 1, dans lequel procédé des composés de formule générale.: <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 sont oxydés avec un acide per-arcmatique, en présence d'un solvant organi- que inerte,dans des conditions modérées.

   6. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le peracide est de l'acide perbenzoique ou de l'acide monoperphtalique.

   7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 5 et 6, dans lequel le solvant est du chloroforme, de l'éther, du benzène ou de 1' acétate d'éthyle.

   8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 5 à 7, dans lequel on utilise de 1 à 1,3 mol. du peracide par mol. de matière sté- roide de départ.

   9. Procédé pour la préparation de composés de formule générale : EMI6.2 dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut, dans le- quel procédé on traite les composés selon l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 3 à l'aide d'un acide de Lewis, dans un soldant inerte.

   10. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel l'acide de Lewis est du trifluorure de bore, du chlorure stannique ou du chlorure d' aluminium.

   Il. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 et 10, dans lequel le solvant est du benzène ou de l'éther.

   12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 à 11, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre -20 et + 30 C..

   13. Procédé pour la production de composés de formule générale: <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 en substance, tel que décrit dans les exemples.