BE521708A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES. 



   La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroïdes de formule générale suivan-   + .    
 EMI1.1 
   dans laquelle R1 désigne un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié et R2 désigne un atome d'hydrogène Ó un groupe Ó -hydroxyle ou un groupe Ó loxy.

   On notera que l'atome d'hydrogène se trouvant dans la position 9 a la   configuration anormale,  c'est-à-dire   la configuration iso. ,ss 
Ces composés sont utiles dans la synthèse de la cortisone, étant donné que les substituants occupent les positions 3 et 5 peuvent être aisé- ment convertis en le système cupent ies p se présentant dans la cortisone, tandis que la chaîne latérale se trouvant dans la position 17 est également 

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 transformable aisément en celle se présentant dans la cortisone et ce par des procédés connus. Au surplus, par traitement avec un alcali, par exemple de la manière décrite dans la demande de brevet belge n  407.330 déposée le 21 mai 1953, la configuration se présentant dans la position 9 peut être inversée, de façon à fournir la configuration naturelle. 



   Le stade d'inversion de la configuration se présentant dans la position 9 peut aussi être omis, auquel cas les composés de formule I peuvent être utilisés dans la synthèse de la 9ss -cortisone. 



   L'invention concerne, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale ; 
 EMI2.1 
   dans laquelle R1 désigne un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié en R2 désigne un atome d'hydrogène Ó un groupe 0( -hydroxyle ou un groupe Ó-scyloxy.. ' '    
Les composés préférés tombant dans la classe définie par cette formule générale sont ceux dans lesquels R1 est un groupe hydroxy estérifié, par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy ou   benzayloxy,   et R2 est un ato- me d'hydrogène.    



  On donnera à présent, à seul titre d'exemple, les caractéristiques du 3ss -acétoxy-11;20-dicéto-9 5 -alloprégnane, qui constitue un nouveau   composé préféré spécifique suivant l'invention : 
P.F. : 179-182 C. 



   Ó D $+ 131  (c=0 ,9 dans CHCL3). 



   Ces caractéristiques ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même de préparer jusqu'à présent et peuvent être sujet- tes à des variations selon la pureté d'un échantillon particulier du composé en question. 



   On a trouvé que les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être préparés par un procédé en deux stades à partir de composés de formule générale : 
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 dans laquelle Rl et R2 ont les significations indiquées plus haut. Dans le premier de ces deux stades,on fait réagir des aldéhydes de formule II donnée plus haut avec un anhydre d'acide carbonylique dérivé d'un acide aliphatique de formule R3H, contenant de 2 à 5 atomes de carbone, tel que l'acide acétique, et avec un sel de métal alcalin dudit acide.

   Les produits obtenus à la fin du premier stade du procédé sont des esters énoliques des aldéhydes de formule générale   II,  dont la formule de structure est la suivante : 
 EMI3.1 
   Dans cette formule, Ri, R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut, Il est à noter que lorsque dans la matière de départ, Rl ou R2 est un grou-   pe hydroxyle non estérifié, ce groupe ou ces groupes subissentune estérifi- cation pendant la réaction. 



   Dans le second stade du procédé suivant l'invention, les esters énoliques précités de formule générale III sont mis en réaction avec   approxi-   mativement 1 proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant orga- nique inerte, après quoi l'ozonure résultant est décomposé, de manière à fournir les composés requis. Lorsqu'on désire obtenir des composés de formu- le générale I, dans laquelle Rl ou R2 sont des groupes hydroxyle libres, ces composés peuvent être obtenus par hydrolyse du produit du second stade du procédé, mais, comme indiqué plus haut, on préfère préparer les composés de formule I, dans laquelle Rl est un groupe hydroxyle estérifié et R2 est un atome d'hydrogène. 



   L'invention concerne, dès lors, également, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale III, dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut. 



   On donnera ci-après, à titre d'exemple, les caractéristiques du 
 EMI3.2 
 3 //3 : 22-diacétoxy-11-céto-9-bisnorallochol-20(22)-ène, qui constitue un nouvel intermédiaire spécifique préféré suivant.l'invention. 



   P.F. : 174-176 C    Ó 28 : + 91  (dans chloroforme) . 



  D   
Les caractéristiques indiquées ci-avant ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir jusqu'à présent et peuvent être sujettes à des variations, selon la pureté d'un échantillon par- ticulier du composé en question. 



   Suivant une autre particularité de l'invention, on prépare les composés de formule générale I, en faisant réagir des composés de formule générale II avec un anhydride d'acide carboxylique dérivé d'un acide ali- phatique R3H, contenant de 2 à 5 atomes de carbone, tel que l'acide acéti- que et avec un sel de métal alcalin de cet acide et en faisant réagir les esters énoliques résultants de formule générale III avec approximativement 1 proportion moléculaire   d'ozone,   en présence d'un solvant organique inerte, les ozonures résultants étant finalement décomposés, de manière à fournir les composés voulus. 

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   Le premier stade de la réaction, à savoir la formation des esters énoliques s'opère en chauffant des réactifs, notamment l'aldéhyde de stéroïde avec 1 anhydride d'acide et le sel de métal alcalin de l'acide, de préférence à une température comprise entre 100 et   160 C.   Le temps nécessaire pour la réaction dépend évidemment de la température employée et peut aisément être déterminé par un essai préliminaire. Les produits peuvent être isolés par les procédés habituels, dont deux sont décrits ci-après à titre d'exemple. 



   1) Le mélange réactionnel est dilué à l'eau, extrait à l'aide d'un solvant organique approprié, tel que le benzène ou l'éther, après quoi la   cou-   che organique est lavée avec un alcali, séchée et débarrassée du solvant par distillation. Le produit peut alors être purifié par recristallisation dans un solvant approprié,tel que le méthanol, ou par chromatrographie sur alumine. 



   2) L'excès d'anhydride d'acide peut être éliminé par distillation sous pression réduite et le produit pur peut être obtenu soit par recristallisation du résidu dans un solvant approprié (par exemple le méthanol), soit par dissolution du produit brut dans du benzène, suivie de   chromatographie   sur alumine. 



   Le sel de métal alcalin de l'acide R3H est, de préférence, le sel de potassium. 



   Le second stade de la réaction,à savoir la conversion des esters énoliques de formule générale III en composés de formule   I,   s'effectue, de préférence, soit en faisant passer un courant d'ozone dans une solution de l'ester énolique dans un solvant organique inerte, jusqu'à ce que la quantité théorique d'ozone ait été absorbée, soit en ajoutant une solution refroidie d'ozone dans un solvant organique inerte à une solution de l'ester énolique dans un solvant organique inerte. Des solvants appropriés pour ces modes opératoires sont l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle,l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène.

   La réaction est de préférence, exécutée à des températures comprises entre -75 C et + 30éc, l'intervalle de températures étant évidemment limité en partie par le point de fusion du solvant employé, 
Les ozonures peuvent être décomposés par tout procédé convenable et nombre de tels procédés sont connus, Ainsi, les ozonures peuvent être décomposés par agitation avec une solution aqueuse de sulfate ferreux, d'hydrosulfite de sodium ou de   thiosulfate   de sodium; par réduction avec du zinc et de l'acide acétique ; par chauffage au reflux avec une pate au nickel de Raney; par chauffage au reflux avec du catalyseur   d'Adams   en présence d'eau ; ou par hydrogénation en faisant usage du catalyseur   d Adams.   



   On a également constaté que les matières de départ pour le procédé suivant l'invention,à savoir les aldéhydes de formule générale II, peuvent avantageusement être préparées, en faisant réagir des composés de formule générale : 
 EMI4.1 
 

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   dans laquelle Rl et % ont les significations indiquées plus haut, avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant    inerte, et en décomposant l'ozonure résultant. 



   Suivant une autre particularité de l'invention, on prépare les com- posés de formule générale II indiquée plus haut, en faisant réagir des com- posés de formule générale   IV   avec approximativement une proportion moléculaire   d'ozone,   en présence   d'un   solvant organique inerte, puis en décomposant l'o- zonure résultant. 



   Les produits de cette réaction sont essentiellement les aldéhydes présentant la formule générale II donnée plus haut, mais des quantités subsi- diaires d'acides carboxyliques de formule générale : 
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   dans laquelle R1 et % ont les significations indiquées plus haut, sont également formées. Ainsi, lors de la préparation d'aldéhyde de 3 ss-acétoxy-11céto-9 /3 -bis-norallocholane, il se forme aussi environ 10 % d'acide 3ss-   acétoxy-ll-céto-9 ss $-bisnorallocholanique. Aprés $décompeition $des ozonures formés par le traitement à l'ozone, les acides de stéroïdes peuvent avanta- geusement être extraits de la masse réactionnelle à l'aide d'un alcali. 



   Les conditions, qui doivent être appliquées pour cette ozonolyse, sont les mêmes que celles qui sont employées, de préférence, dans l'ozonolyse des esters énoliques de formule générale III donnée plus haut, de façon à former les nouvelles 11;20-dic(tones de formule générale I indiquée plus haut. 



   Les matières de départ pour la préparation des aldéhydes de for- mule générale   II,   à savoir les composés de formule générale IV donnée plus haut, peuvent être préparées par toute méthode convenable, parexemple par celle décrite dans la demande de brevet belge n  407,330 déposée le 21 mai 1953. 



   Pour permettre de bien comprendre l'invention, les exemples sui- vants sont donnés à titre d'illustration seulement. 



  Exemple 1 Aldéhyde de 3ss -acétoxy-11-céto-9 ss -bisnorallocholane 
Une solution de 3 ss -acétoxy-11-céto-9ss-34gost -22-ène (5   gr,.   



  0,011 mols) dans de l'acide acétique (100 ce) est soumise, sous.agitation, à un courant d'oxygène ozonisé, jusqu'à ce que 0,52 gr. (0,011 mols) d'ozone ait été absorbé. On ajoute de la poudre de zinc par petites portions et on continue à agiter jusqu'à ce que l'ozonure ait été décomposé. Après avoir recueilli le zinc, qui est lavé avec un peu d'acide acétique et d'éther, le filtrat est évaporé jusqu'à un faible volume, sous pression réduite. Leré- sidu est dilué au moyen d'éther (150 ce), lavé à l'eau (2 x 50 cc) et extrait à l'aide d'une solution 1/4 N de carbonate de sodium en portions de 50 ce, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage ne donnent plus de précipité, lors- qu'elles sont acidifiées au moyen d'acide chlorhydrique.

   Après lavage à l'eau 

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 (2 x 50   ce)   la couche éthérée est séchée sur sulfate de sodium et l'éther 
 EMI6.1 
 est distillé. On obtient ainsi de l'aldéhyde de z acétoxy-11-céto-. - ¯ bisnorallocholane brute (4,1 gro; 96 $) , sous forme d'une masse cristalline incolore. Cette masse est recristallisée une fois dans du méthanol aqueux et deux fois dans du pétrole léger. On obtient ainsi des aiguilles irrégn- 
 EMI6.2 
 lières incolores (1,04 gr) fondant à l48-l52 C; iùj fl3 = + 34  (chlorofor-   me) (c = 1 042), Spectre infra-rouge : bandes à 1730 et 2680 cm-1 (aldéhyde); 1737 et 1242 cm-1 acétate) ; 1716 cm-1 (carbonyl non conjugué) ; 1180 cm-1   (forte bande - 9ss -isomers).

   A l'analyse, on trouve C + 74,41% et H = 9.20%, 
 EMI6.3 
 alors que le calcul donne pour C24il3604 : C = 74,23 % et H = 9-.34 %..Exemple 3 j3 : 1 22-diacétoxy-11-céta-9 p/3 -bisnorallochol-20(22)-ène On chauffe de l'aldéhyde de 3 / -acétoxy-11-céto-9/ -bisnorallo- cholane (5,8 gr) au reflux avec de l'acétate de potassium (0,1 gr) et de l'anhydride acétique (50 cc) pendant 5 heureso On chasse l'anhydride acétique sous vide et on recristallise la matière solide obtenue dans le méthanol chaud. 
 EMI6.4 
 On obtient ainsi du 3/ - r22-diacétozy-11-céto-9 -bisnorallochol-20(22)- ène (4,62 gr; 72 % de la théorie); P..F.. 174-1760c; ±4 2 : + 910 (dans . 



  CBGl). A l'analyse, on trouve 72,7 % et H 8,8 :t. Le calcul donne pour C26H$05 C = 7z95 et H = 899 %.. L'absorption en infra rouge donne des ban- des a 1756 et 1212 cm-1 (énolacétate),1740 et 1245 cm-1 (acétate) et 1718 cm-1 (carbonyl non conjugué).   Exemple- '3    
 EMI6.5 
 %3 - cét =11: cétc lo é eo   L'énolacétate   de l'aldéhyde de 3ss -acétoxy - 11 - céto - 9ss 
 EMI6.6 
 bisnorallocholane (5 gr) dans de l'acide acétique (120 cc) est agité vigou-   reusement,   en y faisant passer de l'oxygène ozonisé jusqu'à saturation (barbotteur à l'iodure de potassium). L'ozonure est décomposé au moyen de zinc en poudre, puis la solution est filtrée et concentrée jusqu'à 1/3 de son volume sous pression réduite. On ajoute de l'eau jusqu'à cristallisation.

   Par 
 EMI6.7 
 filtration, on obtient du 3 / -acétoxy-llr20-dicéto-9 /3 -alloprésnane (3,3 gr) fondant-a l64-72 C sous forme d'aiguilles incolores. Par recristallisation dans un mélange d. éther et de pétrole léger, on obtient des aiguilles fondant à 179-l82 C LoQ 24 = 11310. (c = 0,888 dans CHC13). L'absorption en infra-rouge révèle des bandes à l740cBfl et 1240 cm-1 (acétate), à 1710 cm 1 (carbonyle non conjugué). Aucune bande hydroxyle n'est   révélée,lA   l'analyse, on trouve C =   73,7 %   et H = 9,06 %. Pour C23H34O4., le calcul donne : C = 73,75% et H = 9,15 5. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. A titre de nouveaux composés, les composés stéroïdes de formule générale : EMI6.8 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle R1 désigne un groupe bydroxy ou hydroxy estérifié et r2 désigne un atome d'hydrogène Ó, un groupe 0( -hydroxyle ou un groupe Ó -acy- loxy.

   2. A titre de nouveaux composés,, les composés stéroïdes suivant la revendication 1, dans lesquels R1 est un groupe acétoxy propionyloxy ou benzoyloxy et R2 est un atome d'hydrogène. EMI7.1

   3. 3 -acétoxy 11r20 - d.icéto-9-alloprégnane.

   4. Procédé pour la préparation des composés suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir des composas de formule générale : EMI7.2 avec un anhydride d'acide carboxylique dérivé d'un acide aliphatique de formule R3H contenant 2 à 5 atomes de carbone et avec un sel de métal alcalin de cet acide et on fait réagir les esters 22-énoliques résultants avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte, après quoi les ozonures résultants sont décomposés, de maniè.. re à fournir les composés désirés.

   5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'anhydride d'acide carboxylique est l'anhydride acétique.

   6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel le sel de métal alcalin de l'acide R3H est le sel de potassium.

   7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 6, dans lequel la formation des esters 22-énoliques a lieu à une température comprise entre 100 et 160 Co 8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 7, dans lequel le solvant organique inerte pour le traitement à l'ozone est consti- tué par un des solvants suivants ou par un mélange de plus d'un de ces solvants : acétate de méthyle,, acétate d'éthyle, acide acétique, tétrachlorure de carbone, chloroforme et chlorure de méthylène.

   9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 8, dans lequel le traitement à l'ozone est exécuté à des températures comprises entre -75 C et + 30 Ce 10 Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 9, dans lequel les matières de départ précitées sont préparées par réaction de EMI7.3 composés de formule générale; CH(CH )-CH=CH-CH (CT33)-CH(CE33)z Rie...-CR 2 <Desc/Clms Page number 8> avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone en présence d'un solvant organique inerte et par décomposition de l'ozonure résultant.

   11. Procédé suivant la revendication 10, dans lequel ledit solvant est constituépar un des solvants suivants ou par un mélange de plus d'un de ces solvants : acétate de méthyle, acétate d'éthyle, acide acétique, tétrachlorure de carbone, chloroforme et chlorure de méthylène.

   12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 10 et 11, dans lequel le traitement à l'ozone est exécuté à des températures comprises entre -75 C et + 30 C 13. Procédé pour la préparation des composés suivant la revendication 1, en substance, tel que décrit dans les exemples.

   14. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : EMI8.1 dans laquelle R1 désigne un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié, R désigne un atome d'hydrogène Ó un groupe 0(' -hydroxyle ou un groupe o-acyloxy et R3 désigne un groupe alcoylacyloxy- contenant 2à 5 atomes de carbone.

   15. A titre de nouveaux composés,les'composés stéroïdes suivant la revendication 14, dans lesquels R1 est un groupe acétoxy propionyloxy ou benzoyloxy, R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe acétoxy. EMI8.2

   16. 3 -22-diacétoxy-11-céto-9,y -bisnorallochol-20(22) ène.