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La présente invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et se réfère spécialement à la préparation de noùvelles
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170E -aeyloxy.-6ot,-méthylprégn-°-ène-3a20-dianes et à leur hydrolyse en 17a -hydro- xy-6a-méthylprégn-4-ène-3,20-dione.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 17a -
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acyloxy-6a-'méthylprégn-4-ène-3}20-diones (ayant la formule générale I ci-après, dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone) qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestationnelles.
En particulier, l'invention procure les nouveaux composés
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- la 17a -caproyloxy-6a Tméthylprégn-4-ène-3,20-dione et la 17 -oaproxy-6a - méthylprégn-4-ène-3,20-dione, qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestationnelles et comme intermédiaires dans la préparation de 17Ó -hydroxy-
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6a -méthylprégn-4-ène-3,20-dione; - la 17a -hydroiw-6-méthylPrégn-4-Ùne-,3e2O-dione qui est de valeur comme inter- médiaire dans la préparation de composés biologiquement actifs, tels que, par exemple, les dérivés 17Ó -acylés hautement progestationnels.
L'invention procure également les nouveaux intermédiaires suivants :
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- la 17 a -Àcétoxy-3@ hydroxy-6-mêthylprégn-5-èn-20-one, - la 17 a -Propionoxy-3P -hydxoxy-6-réthylprégn-5-èn-20-one - la 17 a -Caproyloxy-3(3 -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one,
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- la 17 a -Caproxy-3(3 -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 3(3 -àcétoxy-16a -17a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 3(3 -Aoêtoxy-17a -hydroxy-6-méthylprégn-5en-20-one, - la 3Pil7a -Diaoétoxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 33 -Eydroxy-17a -acétoxy-6-méthylprégn-5-èn-0-pne - la 3P -FIydrQxy-16ot, 17a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-onee - la 3ss,17a -Dihydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation
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d'une 17a -acyloxy-6a -méthylprégn'-4"ene-3) 20-dione ayant la formule générale :
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dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone,
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procédé qui comprend l'oxydation d'une 3P -hydroxy- ou 3i -aoyloxy-6-'méthylpré- gna-5,16-dién-20-one ayant la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, en le 16Ó,17Ó -époxyde correspondant ayant la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, l'acylation du 16a ,17a -époxyde, la conversion de celui-ci en un dérivé 16ss -halogéno-17a -hydroxylé par traitement avec un acide halogénhy- drique, la déshalogénation par réduction du produit résultant en une 3ss -acylo- xy-17a -hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one ayant la formule génrale :
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dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et R' est de l'hydrogène, l'acylation du groupe 17a -hydroxyle pour donner la 3P -acyloxy-17a -acyloxy-6 -méthylprégn-5-én-20-one correspondante (ayant la formule générale IV, dans laquelle R et R' sont des groupes d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone), l'hydrolyse préférentielle du groupe 3ss -acyloxy pour donner la 17a -acyloxy-3P -hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one, et l'oxyda- tion de ce dernier composé.
La 17Ó -acyloxy-6Ó -méthylprégn-4-ène-3,20-dione résultante peut être convertie par saponification en 17 a -hydroxy-6a -méthylprégn-4-ène-3,20- dione (I;R = H).
Dans la mise en oeuvre du procédé mentionné ci-avant, il est commode d'utiliser comme matière de départ de la 3 P -acétoxy-éthylprégana-5,16-dién- 20-one (II;R = Ac), dont la préparation a été décrite dans le brevet belge n 570.698.
L'oxydation de cette matière en le 16 a, 17 a -époxyde (III; R=Ac) peut être réa- lisée par traitement du composé II avec de l'eau oxygénée dans une solution al- coolique rendue alcaline avec un hydroxyde, tel que de la soude ou de la potasse caustique. La réaction se développe facilement à 0 C mais peut être accélérée en utilisant des températures allant jusqu'au point d'ébullition de l'alcool em- ployé comme solvant.
Une saponification partielle ou totale du groupe 3ss -acé- toxy peut se produire durant cette réaction; une acylation, de préférence une acétylation, du produit total est par conséquent nécessaire pour assurer l'isole- ment de la 3 ss -acétoxy-16 a, 17 a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one pure (III; R = Ac) en un rendement raisonnable.
Une conversion de l'époxyde (III; R = Ac) en dérivé 16 ss -halogéno- 17 a -hydroxy peut être réalisée par traitement de l'époxyde dans un solvant, tel que, par exemple, du dioxane ou de l'acide acétique, avec un acide halogénhy- drique à des températures de 25 C ou moins. D'une façon générale, il n'est pas nécessaire de purifier cet intermédiaire avant de passer au stade suivant du procédé. Le produit brut peut ensuite être déshalogéné par réduction avec, par exemple, du nickel Raney dans de l'éthanol à des températures de l'ordre de la température ambiante (environ 25 C) pour donner de la 3ss -acétoxy-17Ó-hydroxy- 6-méthylprégn-5-èn-20-one (IV; R Ac; R' = H).
L.'acylation du groupe hydroxyle tertiaire présent dans le dernier composé peut être réalisée par des méthodes bien connues des spécialistes. De telles méthodes comprennent, par exemple, le traitement du composé avec un anhy- dride d'acide et une quantité catalytique d'acide toluène p-sulfonique pendant plusieurs heures à des températures un peu élevées. L'hydrolyse de la 3ss-acétoxy- 17Ó-acyloxy-6-méthylprégen-6-èn-20-one résultante (IV; R=Ac; R' = acyle) peut être le mieux effectuée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique ou méthanoli- que chaud, et la 17a -acyloxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one est alors obtenue (IV; R = H; R' = acyle).
Une conversion du dernier composé en 17 a -acy- loxy-6a-méthylprégn-4-ène-3,20-dione requise (I; R = acyle) peut être convenable- ment réalisée par une oxydation du type Oppenauer, en utilisant, par exemple, du toluène comme solvant, de la cyclohexanone comme accepteur d'hydrogène, et un alcoolate d'aluminium en proportions convenables. Une saponification soignée du produit précédent (I; R = acyle) avec, par exemple, un alcali alcoolique four- nit la 17a -hydroxy-6a -méthylprégn-4-ène-3,20-dione (I; R = H).
Des méthodes de mise en oeuvre de l'invention sont données ci-après à titre d'exemples.
EXEMPLE 1.
De la 3ss -acétoxy-6-méthylprègna-5,16-dièn-20-one (5 gr) dans du méthanol (400 ml) était traitée pendant 18 heures à 0 C avec de la soude caus- tique aqueuse 4 N' (10 ml) et de l'eau oxygénée aqueuse (20 ml d'une solution à 30 %). Le produit obtenu par précipitation avec de l'eau était lavé, séché et
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traité avec un mélange d'anhydride acétique (15 ml) et de pyridine (15 ml) pendant 1 heure à 100 C. Une addition d'eau donnait un solide qui était lavé, sé-
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ché et cristallisé avec de l'acétone/hexane. 'La 3(3 -acétoxy-16oc 17a. -époxy-6- méthylprégn-5-èn-20-one se séparait en aiguilles ou prismes, ayant un point de
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fusion de 136 à 137 C, ' a D4 de - 18 (ci 0,25 dans du chloroforme).
L'époxyde précédent (2 gr) dans du dioxane (100 ml) était traité avec de l'acide iodhydrique aqueux ( 17 ml d'une solution à 55 %) pendant 30 minutes dans le noir. Les solides obtenus lorsqu'on déverse le mélange dans de l'eau froide étaient dissous dans de l'éthanol (150 ml) et la solution était agitée avec une boue de nickel Raney (environ 12 gr) pendant 30 minutes à la tem- pérature ambiante dans le noir. Le produit était isolé avec du benzène et chro- matographié sur de l'alumine. Une élution avec du benzène et avec du benzène/ éther (l/l) donnait une matière qui était cristallisée avec de l'acétone/hexane.
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De la 3( -acétoxy-17oc -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one se formait en aiguilles, ayant un point de fusion de 133 à 134 C, un/*a7µ4 de - 88 (c, 0,22 dans du chloroforme).
Le composé précédent (0,6 gr) était traité avec de l'anhydride n- caproîque (13 ml) et de l'acide toluène p-sulfonique (0,33 gr) pendant 20 heures à 45 C. On ajoutait de la pyridine aqueuse, le mélange était distillé à la va- peur pendant 1 heure et le produit était isolé à l'éter. Une purification avec
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du méthanol donnait de la 3fui -acétop-l7cc -capro y loxy-6-méthylprégn-5-èn-20- one, en aiguilles ou plaques, ayant un point de fusion de 111 à 112 C, un
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L' a.J D5 de - 51 (ce 0,16 dans du chloroforme).
L'ester précédent (420 mg) était chauffé au reflux pendant 1 heure avec du méthanol (30 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes). Une concentration sous le vide, suivie de l'addition prudente d'eau, donnait de la
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17a -caproyloxy-3fi-hyàroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, en aiguilles, ayant un point de fusion de 152 C, un[Ó] 4 de - 59 (c, 0,34 dans du chloroforme).
Une solution du composé précédent (300 mgr) dans du toluène et de la cyclohexanone (9,5 ml) était traitée avec du butylate tertiaire d'aluminium (300 mgr) et le mélange était soumis à reflux pendant 30 minutes. Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé avec du chloroforme. On obtenait de la 17a -caproyloxy-6a-méthyl-
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prégn-4-ène-3 20-dione sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 90 à 94 , un [Ó] 22D de + 40 (c, 0,92 dans du chloroforme),,\ de 240 m/u ( log
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= 4,18). maxe
Une solution du composé précédent dans du méthanol (10 ml) était soumis à reflux sous azote, tandis que de la potasse caustique (70 mgr) dans du méthanol (5 ml) et de l'eau (2 ml) était ajoutée goutte à goutte en 20 minutes.
Le mélange était soumis au reflux pendant 2 heures, refroidi, acidifié avec de l'acide acétique, et le produit était isolé avec du chloroforme. Il se cristal-
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lisait avec de l'acétone/hexane pour donner la 17ü -'hydroxy-6a-méthylprégn-4- ène-3,20-dione en prismes ayant un point de fusion de 220 à 222 C, un[Ó] 22 de + 78 (c, 1,04 dans du chloroforme).
Des prélèvements de ce composé fondaient à 264 C mais étaient à part cela identiques ( rotation optique et spectre d'infrarouges) à la variété à plus bas point de fusion.
EXEMPLE 2.
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De la 3fui -acétoxy 17Ct -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one était pré- parée comme décrit à l'exemple 1. Ce composé (1 gr) dans du benzène (25 ml) était traité avec de l'acide toluène p-sulfonique (200 mgr) et de l'anhydride caprique (2 ml), et le mélange était chauffé au reflux pendant 1 heure. Lors- qu'il était froid, on ajoutait de l'eau, le mélange était agité pendant 2 heures et le produit était isolé avec de l'éther. Il était dissous dans du méthanol (15 ml) et la solution était traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré
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(2 gouttes), Le mélange était soumis à reflux pendant 1 heure, refroidi, et le produit était isolé, par extraction avec de l'éther.
Il était purifié avec du pétrole léger (gamme d'ébullitions de 40 à 60 ) pour donner des aiguilles de 17Ó -caproxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-one d'un point de fusion de 95 C, [Ó]23 de - 58 (c, 1,02 dans du chloroforme).
Le composé précédent (0,75 gr) dans du toluène sec (30 ml) et de la cyclohexanone (7 ml) était traité avec de l'isopropylate d'aluminium (350 mgr) dans du toluène (10 ml), et le mélange était soumis à reflux pendant 1 heure.
Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé à l'éther. On obtenait de la 17a -caroyx-6Ó-méthyl- prégn-4-ène-3,20-dione qui étati une huile, max de 240 m u (1og 4,18) EXEMPLE 3.
De la 3ss-acétoxy-17Ó -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one (2 gr) (préparée comme décrit à l'exemple 1) dans de l'anhydride acétique (20 ml) était traitée avec de l'acide toluène p-sulfonique (1 gr). Le mélange était maintenu à 30 C pendant 24 heures, versé dans de l'eau et les solides précipités étaient cristallisés avec du méthanol aqueux. De la 3ss, 17a -diacétoxy-6-méthylprégn-5- èn-20-one se séparait en aiguilles, ayant un point de fusion de 188 à 189 C, un [Ó]26D de - 76 (c, 1,16 dans du chloroforme).
Le composé précédent ( 1 gr) dans du méthanol (50 ml), auquel on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes), était chauffé au reflux pendant 1 heure. Le solvant était partiellement enlevé sous le vide et de l'eau était ajoutée soigneusement. De la 17a -acétoxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn- 20-one se cristallisait en aiguilles ayant un point de fusion de 219 à 222 C, un[Ó]22D de -72 (c, 0,92 dans du chloroforme).
Le composé précédent (3y4 gr) dans du toluène (150 ml) et de la cyclohexanone (35 ml) était chauffé au reflux et traité avec de l'isopropylate d'aluminium (3,4 gr) dans du toluène (50 ml). Le mélange était soumis au reflux pendant 2 heures, refroidi, du sel de Rochelle aqueux était ajouté, et les sol- vants étaient enlevés par distillation à la vapeur. Le produit solide était cristallisé avec de l'acétone/hexane-pour donner de la 17a -acétoxy-6a-méthyl- prégn-4-ène-3,20-dione en plaques, ayant un point de fusion de 205 à 208 C, un 21 de + 51 (c, 1,2 dans du chloroforme).
D EXEMPLE 4
De la 3ss-acétoxy-17Ó -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one (l'gr) dans du benzène (25 ml) était traitée avec de l'acide toluène p-sulfonique (200 mgr) et de l'anhydride propionique (1 ml), et le mélange était soumis au reflux pen- dant 1 heure. On ajoutait de l'eau, le mélange était secoué pendant 4 heures et le produit était isolé à l'éther. Une cristallisation avec de l'hexane donnait de la 3ss-acétoxy-17Ó -propionoxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one en plaques, ayant un point de fusion de 182 C, un[Ó]23D de - 77 (c, 0,74 dans du chloroforme).
Le composé précédent (4 gr) dans du méthanol (150 ml) contenant 8 gouttes d'acide chlorhydrique concentré était chauffé au reflux pendant 1 heure.
Une addition d'eau donnait de la 17Ó -propionxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn- 20-one en aiguilles, ayant un point de fusion de 170 à 172 C, un[Ó] 23D de - 69 (c, 0,94 dans du chloroforme).
Le composé précédent (1,5 gr) dans du toluène (60 ml) et de la cy- clohexanone (14 ml) était traité avec de l'isopropylate d'aluminium (1 gr) dans du toluène (20 ml) et le mélange était soumis au reflux pendant 1 heure. Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé à l'éther. Une cristallisation donnait de la 17a -propiono- xy-6Ó=méthylprén-4-ènen-3,20-dione d'un point de fusion de 154 à 155 C.
EXEMPLE 5.
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De la 3fi -acétoxy-6-aiéthylprégna-5)l6-dién-20-one (20 gr) dans du méthanol bouillant (250 ml) était traitée avec de la soude caustique aqueuse (40 ml d'une solution à 40 %), puis immédiatement après par de l'eau oxygénée (40 ml d'une solution à 30 %) ajoutée goutte à goutte sur 5 minutes. Le mélange était soumis au reflux pendant 20 minutes, versé dans de l'eau, et les solides étaient recueillis et purifiés avec de l'éthanol aqueux. De la 16a, 17a-époxy-
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3P-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one hydratée se formait en plaques d'un point de fusion de 180 à 182 C, un [Ó]23D de - 8 (c, 0,94 dans du chloroforme).
Le composé précédent (12 gr) dans du dioxane (400ml) était traité pendant 30 minutes avec de l'acide iodhydrique aqueux (84 ml d'une solution à 55 %). Le mélange était versé dans de l'eau (3 1) et le précipité était re- cueilli et lavé jusqu'à neutralité. Sa solution dans de l'éthanol (500 ml) était mécaniquement secouée pendant 30 minutes avec une boue de nickel Raney (environ 120 gr), le nickel était enlevé par filtration et le filtrat était repris jus- qu'à siccité sous une pression réduite. Une trituration du résidu avec de l'éther donnait un solide qui était purifié à partir d'acétone/hexane. De la 3ss 17a -
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dihydror-6-.méthylprégn-5-én-20-one hydratée se formait en aiguilles d'un point de fusion de 221 à 222 C, un [Ó] 23D de - 85 (c 0,95 dans du chloroforme).
Une acétylation de ce composé dans de la pyridine donnait de la 3ss -acétoxy-
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17a -hycLroxy-6 méthylprégn-5-én-20-one en aiguilles ( à partir d'acétone/hexane) d'un point de fusion de 133 à 134 'C, non abaissé lors d'un mélange avec un spécimen-' préparé comme décrit à l'exemple 1.
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