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La présente invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et se réfère spécialement à la préparation de noùvelles
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170E -aeyloxy.-6ot,-méthylprégn-°-ène-3a20-dianes et à leur hydrolyse en 17a -hydro- xy-6a-méthylprégn-4-ène-3,20-dione.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 17a -
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acyloxy-6a-'méthylprégn-4-ène-3}20-diones (ayant la formule générale I ci-après, dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone) qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestationnelles.
En particulier, l'invention procure les nouveaux composés
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- la 17a -caproyloxy-6a Tméthylprégn-4-ène-3,20-dione et la 17 -oaproxy-6a - méthylprégn-4-ène-3,20-dione, qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestationnelles et comme intermédiaires dans la préparation de 17Ó -hydroxy-
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6a -méthylprégn-4-ène-3,20-dione; - la 17a -hydroiw-6-méthylPrégn-4-Ùne-,3e2O-dione qui est de valeur comme inter- médiaire dans la préparation de composés biologiquement actifs, tels que, par exemple, les dérivés 17Ó -acylés hautement progestationnels.
L'invention procure également les nouveaux intermédiaires suivants :
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- la 17 a -Àcétoxy-3@ hydroxy-6-mêthylprégn-5-èn-20-one, - la 17 a -Propionoxy-3P -hydxoxy-6-réthylprégn-5-èn-20-one - la 17 a -Caproyloxy-3(3 -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one,
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- la 17 a -Caproxy-3(3 -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 3(3 -àcétoxy-16a -17a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 3(3 -Aoêtoxy-17a -hydroxy-6-méthylprégn-5en-20-one, - la 3Pil7a -Diaoétoxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, - la 33 -Eydroxy-17a -acétoxy-6-méthylprégn-5-èn-0-pne - la 3P -FIydrQxy-16ot, 17a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-onee - la 3ss,17a -Dihydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation
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d'une 17a -acyloxy-6a -méthylprégn'-4"ene-3) 20-dione ayant la formule générale :
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dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone,
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procédé qui comprend l'oxydation d'une 3P -hydroxy- ou 3i -aoyloxy-6-'méthylpré- gna-5,16-dién-20-one ayant la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, en le 16Ó,17Ó -époxyde correspondant ayant la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, l'acylation du 16a ,17a -époxyde, la conversion de celui-ci en un dérivé 16ss -halogéno-17a -hydroxylé par traitement avec un acide halogénhy- drique, la déshalogénation par réduction du produit résultant en une 3ss -acylo- xy-17a -hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one ayant la formule génrale :
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dans laquelle R est un groupe d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et R' est de l'hydrogène, l'acylation du groupe 17a -hydroxyle pour donner la 3P -acyloxy-17a -acyloxy-6 -méthylprégn-5-én-20-one correspondante (ayant la formule générale IV, dans laquelle R et R' sont des groupes d'acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone), l'hydrolyse préférentielle du groupe 3ss -acyloxy pour donner la 17a -acyloxy-3P -hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one, et l'oxyda- tion de ce dernier composé.
La 17Ó -acyloxy-6Ó -méthylprégn-4-ène-3,20-dione résultante peut être convertie par saponification en 17 a -hydroxy-6a -méthylprégn-4-ène-3,20- dione (I;R = H).
Dans la mise en oeuvre du procédé mentionné ci-avant, il est commode d'utiliser comme matière de départ de la 3 P -acétoxy-éthylprégana-5,16-dién- 20-one (II;R = Ac), dont la préparation a été décrite dans le brevet belge n 570.698.
L'oxydation de cette matière en le 16 a, 17 a -époxyde (III; R=Ac) peut être réa- lisée par traitement du composé II avec de l'eau oxygénée dans une solution al- coolique rendue alcaline avec un hydroxyde, tel que de la soude ou de la potasse caustique. La réaction se développe facilement à 0 C mais peut être accélérée en utilisant des températures allant jusqu'au point d'ébullition de l'alcool em- ployé comme solvant.
Une saponification partielle ou totale du groupe 3ss -acé- toxy peut se produire durant cette réaction; une acylation, de préférence une acétylation, du produit total est par conséquent nécessaire pour assurer l'isole- ment de la 3 ss -acétoxy-16 a, 17 a -époxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one pure (III; R = Ac) en un rendement raisonnable.
Une conversion de l'époxyde (III; R = Ac) en dérivé 16 ss -halogéno- 17 a -hydroxy peut être réalisée par traitement de l'époxyde dans un solvant, tel que, par exemple, du dioxane ou de l'acide acétique, avec un acide halogénhy- drique à des températures de 25 C ou moins. D'une façon générale, il n'est pas nécessaire de purifier cet intermédiaire avant de passer au stade suivant du procédé. Le produit brut peut ensuite être déshalogéné par réduction avec, par exemple, du nickel Raney dans de l'éthanol à des températures de l'ordre de la température ambiante (environ 25 C) pour donner de la 3ss -acétoxy-17Ó-hydroxy- 6-méthylprégn-5-èn-20-one (IV; R Ac; R' = H).
L.'acylation du groupe hydroxyle tertiaire présent dans le dernier composé peut être réalisée par des méthodes bien connues des spécialistes. De telles méthodes comprennent, par exemple, le traitement du composé avec un anhy- dride d'acide et une quantité catalytique d'acide toluène p-sulfonique pendant plusieurs heures à des températures un peu élevées. L'hydrolyse de la 3ss-acétoxy- 17Ó-acyloxy-6-méthylprégen-6-èn-20-one résultante (IV; R=Ac; R' = acyle) peut être le mieux effectuée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique ou méthanoli- que chaud, et la 17a -acyloxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one est alors obtenue (IV; R = H; R' = acyle).
Une conversion du dernier composé en 17 a -acy- loxy-6a-méthylprégn-4-ène-3,20-dione requise (I; R = acyle) peut être convenable- ment réalisée par une oxydation du type Oppenauer, en utilisant, par exemple, du toluène comme solvant, de la cyclohexanone comme accepteur d'hydrogène, et un alcoolate d'aluminium en proportions convenables. Une saponification soignée du produit précédent (I; R = acyle) avec, par exemple, un alcali alcoolique four- nit la 17a -hydroxy-6a -méthylprégn-4-ène-3,20-dione (I; R = H).
Des méthodes de mise en oeuvre de l'invention sont données ci-après à titre d'exemples.
EXEMPLE 1.
De la 3ss -acétoxy-6-méthylprègna-5,16-dièn-20-one (5 gr) dans du méthanol (400 ml) était traitée pendant 18 heures à 0 C avec de la soude caus- tique aqueuse 4 N' (10 ml) et de l'eau oxygénée aqueuse (20 ml d'une solution à 30 %). Le produit obtenu par précipitation avec de l'eau était lavé, séché et
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traité avec un mélange d'anhydride acétique (15 ml) et de pyridine (15 ml) pendant 1 heure à 100 C. Une addition d'eau donnait un solide qui était lavé, sé-
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ché et cristallisé avec de l'acétone/hexane. 'La 3(3 -acétoxy-16oc 17a. -époxy-6- méthylprégn-5-èn-20-one se séparait en aiguilles ou prismes, ayant un point de
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fusion de 136 à 137 C, ' a D4 de - 18 (ci 0,25 dans du chloroforme).
L'époxyde précédent (2 gr) dans du dioxane (100 ml) était traité avec de l'acide iodhydrique aqueux ( 17 ml d'une solution à 55 %) pendant 30 minutes dans le noir. Les solides obtenus lorsqu'on déverse le mélange dans de l'eau froide étaient dissous dans de l'éthanol (150 ml) et la solution était agitée avec une boue de nickel Raney (environ 12 gr) pendant 30 minutes à la tem- pérature ambiante dans le noir. Le produit était isolé avec du benzène et chro- matographié sur de l'alumine. Une élution avec du benzène et avec du benzène/ éther (l/l) donnait une matière qui était cristallisée avec de l'acétone/hexane.
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De la 3( -acétoxy-17oc -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one se formait en aiguilles, ayant un point de fusion de 133 à 134 C, un/*a7µ4 de - 88 (c, 0,22 dans du chloroforme).
Le composé précédent (0,6 gr) était traité avec de l'anhydride n- caproîque (13 ml) et de l'acide toluène p-sulfonique (0,33 gr) pendant 20 heures à 45 C. On ajoutait de la pyridine aqueuse, le mélange était distillé à la va- peur pendant 1 heure et le produit était isolé à l'éter. Une purification avec
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du méthanol donnait de la 3fui -acétop-l7cc -capro y loxy-6-méthylprégn-5-èn-20- one, en aiguilles ou plaques, ayant un point de fusion de 111 à 112 C, un
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L' a.J D5 de - 51 (ce 0,16 dans du chloroforme).
L'ester précédent (420 mg) était chauffé au reflux pendant 1 heure avec du méthanol (30 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes). Une concentration sous le vide, suivie de l'addition prudente d'eau, donnait de la
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17a -caproyloxy-3fi-hyàroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one, en aiguilles, ayant un point de fusion de 152 C, un[Ó] 4 de - 59 (c, 0,34 dans du chloroforme).
Une solution du composé précédent (300 mgr) dans du toluène et de la cyclohexanone (9,5 ml) était traitée avec du butylate tertiaire d'aluminium (300 mgr) et le mélange était soumis à reflux pendant 30 minutes. Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé avec du chloroforme. On obtenait de la 17a -caproyloxy-6a-méthyl-
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prégn-4-ène-3 20-dione sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 90 à 94 , un [Ó] 22D de + 40 (c, 0,92 dans du chloroforme),,\ de 240 m/u ( log
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= 4,18). maxe
Une solution du composé précédent dans du méthanol (10 ml) était soumis à reflux sous azote, tandis que de la potasse caustique (70 mgr) dans du méthanol (5 ml) et de l'eau (2 ml) était ajoutée goutte à goutte en 20 minutes.
Le mélange était soumis au reflux pendant 2 heures, refroidi, acidifié avec de l'acide acétique, et le produit était isolé avec du chloroforme. Il se cristal-
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lisait avec de l'acétone/hexane pour donner la 17ü -'hydroxy-6a-méthylprégn-4- ène-3,20-dione en prismes ayant un point de fusion de 220 à 222 C, un[Ó] 22 de + 78 (c, 1,04 dans du chloroforme).
Des prélèvements de ce composé fondaient à 264 C mais étaient à part cela identiques ( rotation optique et spectre d'infrarouges) à la variété à plus bas point de fusion.
EXEMPLE 2.
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De la 3fui -acétoxy 17Ct -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one était pré- parée comme décrit à l'exemple 1. Ce composé (1 gr) dans du benzène (25 ml) était traité avec de l'acide toluène p-sulfonique (200 mgr) et de l'anhydride caprique (2 ml), et le mélange était chauffé au reflux pendant 1 heure. Lors- qu'il était froid, on ajoutait de l'eau, le mélange était agité pendant 2 heures et le produit était isolé avec de l'éther. Il était dissous dans du méthanol (15 ml) et la solution était traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré
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(2 gouttes), Le mélange était soumis à reflux pendant 1 heure, refroidi, et le produit était isolé, par extraction avec de l'éther.
Il était purifié avec du pétrole léger (gamme d'ébullitions de 40 à 60 ) pour donner des aiguilles de 17Ó -caproxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-one d'un point de fusion de 95 C, [Ó]23 de - 58 (c, 1,02 dans du chloroforme).
Le composé précédent (0,75 gr) dans du toluène sec (30 ml) et de la cyclohexanone (7 ml) était traité avec de l'isopropylate d'aluminium (350 mgr) dans du toluène (10 ml), et le mélange était soumis à reflux pendant 1 heure.
Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé à l'éther. On obtenait de la 17a -caroyx-6Ó-méthyl- prégn-4-ène-3,20-dione qui étati une huile, max de 240 m u (1og 4,18) EXEMPLE 3.
De la 3ss-acétoxy-17Ó -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one (2 gr) (préparée comme décrit à l'exemple 1) dans de l'anhydride acétique (20 ml) était traitée avec de l'acide toluène p-sulfonique (1 gr). Le mélange était maintenu à 30 C pendant 24 heures, versé dans de l'eau et les solides précipités étaient cristallisés avec du méthanol aqueux. De la 3ss, 17a -diacétoxy-6-méthylprégn-5- èn-20-one se séparait en aiguilles, ayant un point de fusion de 188 à 189 C, un [Ó]26D de - 76 (c, 1,16 dans du chloroforme).
Le composé précédent ( 1 gr) dans du méthanol (50 ml), auquel on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes), était chauffé au reflux pendant 1 heure. Le solvant était partiellement enlevé sous le vide et de l'eau était ajoutée soigneusement. De la 17a -acétoxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn- 20-one se cristallisait en aiguilles ayant un point de fusion de 219 à 222 C, un[Ó]22D de -72 (c, 0,92 dans du chloroforme).
Le composé précédent (3y4 gr) dans du toluène (150 ml) et de la cyclohexanone (35 ml) était chauffé au reflux et traité avec de l'isopropylate d'aluminium (3,4 gr) dans du toluène (50 ml). Le mélange était soumis au reflux pendant 2 heures, refroidi, du sel de Rochelle aqueux était ajouté, et les sol- vants étaient enlevés par distillation à la vapeur. Le produit solide était cristallisé avec de l'acétone/hexane-pour donner de la 17a -acétoxy-6a-méthyl- prégn-4-ène-3,20-dione en plaques, ayant un point de fusion de 205 à 208 C, un 21 de + 51 (c, 1,2 dans du chloroforme).
D EXEMPLE 4
De la 3ss-acétoxy-17Ó -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one (l'gr) dans du benzène (25 ml) était traitée avec de l'acide toluène p-sulfonique (200 mgr) et de l'anhydride propionique (1 ml), et le mélange était soumis au reflux pen- dant 1 heure. On ajoutait de l'eau, le mélange était secoué pendant 4 heures et le produit était isolé à l'éther. Une cristallisation avec de l'hexane donnait de la 3ss-acétoxy-17Ó -propionoxy-6-méthylprégn-5-èn-20-one en plaques, ayant un point de fusion de 182 C, un[Ó]23D de - 77 (c, 0,74 dans du chloroforme).
Le composé précédent (4 gr) dans du méthanol (150 ml) contenant 8 gouttes d'acide chlorhydrique concentré était chauffé au reflux pendant 1 heure.
Une addition d'eau donnait de la 17Ó -propionxy-3ss -hydroxy-6-méthylprégn-5-èn- 20-one en aiguilles, ayant un point de fusion de 170 à 172 C, un[Ó] 23D de - 69 (c, 0,94 dans du chloroforme).
Le composé précédent (1,5 gr) dans du toluène (60 ml) et de la cy- clohexanone (14 ml) était traité avec de l'isopropylate d'aluminium (1 gr) dans du toluène (20 ml) et le mélange était soumis au reflux pendant 1 heure. Après addition de sel de Rochelle aqueux, le mélange était distillé à la vapeur et le produit était isolé à l'éther. Une cristallisation donnait de la 17a -propiono- xy-6Ó=méthylprén-4-ènen-3,20-dione d'un point de fusion de 154 à 155 C.
EXEMPLE 5.
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De la 3fi -acétoxy-6-aiéthylprégna-5)l6-dién-20-one (20 gr) dans du méthanol bouillant (250 ml) était traitée avec de la soude caustique aqueuse (40 ml d'une solution à 40 %), puis immédiatement après par de l'eau oxygénée (40 ml d'une solution à 30 %) ajoutée goutte à goutte sur 5 minutes. Le mélange était soumis au reflux pendant 20 minutes, versé dans de l'eau, et les solides étaient recueillis et purifiés avec de l'éthanol aqueux. De la 16a, 17a-époxy-
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3P-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-one hydratée se formait en plaques d'un point de fusion de 180 à 182 C, un [Ó]23D de - 8 (c, 0,94 dans du chloroforme).
Le composé précédent (12 gr) dans du dioxane (400ml) était traité pendant 30 minutes avec de l'acide iodhydrique aqueux (84 ml d'une solution à 55 %). Le mélange était versé dans de l'eau (3 1) et le précipité était re- cueilli et lavé jusqu'à neutralité. Sa solution dans de l'éthanol (500 ml) était mécaniquement secouée pendant 30 minutes avec une boue de nickel Raney (environ 120 gr), le nickel était enlevé par filtration et le filtrat était repris jus- qu'à siccité sous une pression réduite. Une trituration du résidu avec de l'éther donnait un solide qui était purifié à partir d'acétone/hexane. De la 3ss 17a -
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dihydror-6-.méthylprégn-5-én-20-one hydratée se formait en aiguilles d'un point de fusion de 221 à 222 C, un [Ó] 23D de - 85 (c 0,95 dans du chloroforme).
Une acétylation de ce composé dans de la pyridine donnait de la 3ss -acétoxy-
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17a -hycLroxy-6 méthylprégn-5-én-20-one en aiguilles ( à partir d'acétone/hexane) d'un point de fusion de 133 à 134 'C, non abaissé lors d'un mélange avec un spécimen-' préparé comme décrit à l'exemple 1.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to improvements to organic compounds and especially refers to the preparation of new ones.
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170E -aeyloxy.-6ot, -methylpregn- ° -ene-3a20-dianes and their hydrolysis to 17a -hydro-xy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dione.
An object of the present invention is to provide novel 17a -
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acyloxy-6a-'methylpregn-4-en-3} 20-diones (having the general formula I below, wherein R is an acyl group containing up to 10 carbon atoms) which are valuable because of their progestational properties.
In particular, the invention provides the novel compounds
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- 17a -caproyloxy-6a Tmethylpregn-4-ene-3,20-dione and 17 -oaproxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dione, which are valuable because of their progestational properties and as intermediates in the preparation of 17Ó -hydroxy-
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6a -methylpregn-4-en-3,20-dione; - 17a -hydroiw-6-methylPrégn-4-Ùne-, 3e2O-dione which is valuable as an intermediate in the preparation of biologically active compounds, such as, for example, the highly progestational 17O -acylated derivatives.
The invention also provides the following novel intermediates:
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- 17 a -A-ketoxy-3 @ hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one, - 17 a -Propionoxy-3P -hydxoxy-6-methylpregn-5-en-20-one - 17 a - Caproyloxy-3 (3 -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one,
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- 17 a -Caproxy-3 (3 -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one, - 3 (3 -acetoxy-16a -17a -epoxy-6-methylpregn-5-en-20-one , - 3 (3 -Aoetoxy-17a -hydroxy-6-methylpregn-5en-20-one, - 3Pil7a -Diaoetoxy-6-methylpregn-5-en-20-one, - 33 -Eydroxy-17a -acetoxy -6-methylpregn-5-en-0-pne - 3P -FIydrQxy-16ot, 17a -epoxy-6-methylpregn-5-en-20-onee - 3ss, 17a -Dihydroxy-6-methylpregn-5-en -20-one.
According to the present invention, there is provided a preparation process
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of a 17a -acyloxy-6a -methylpregn'-4 "ene-3) 20-dione having the general formula:
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in which R is an acyl group containing up to 10 carbon atoms,
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A process which comprises oxidizing a 3P -hydroxy- or 3i -aoyloxy-6-'methylpren-5,16-dien-20-one having the general formula:
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wherein R is hydrogen or an acyl group containing up to 10 carbon atoms, into the corresponding 16O, 17O -epoxide having the general formula:
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wherein R is hydrogen or an acyl group containing up to 10 carbon atoms, acylating the 16a, 17a -epoxide, converting it to a 16ss -halo-17a -hydroxylated derivative by treatment with a halogenhydric acid, the dehalogenation by reduction of the product resulting in a 3ss -acylo-xy-17a -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one having the general formula:
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wherein R is an acyl group containing up to 10 carbon atoms and R 'is hydrogen, acylating the 17a -hydroxyl group to give 3P -acyloxy-17a -acyloxy-6 -methylpregn-5 -en-20-one (having the general formula IV, wherein R and R 'are acyl groups containing up to 10 carbon atoms), preferential hydrolysis of the 3ss -acyloxy group to give 17a - 3P-acyloxy-6-methylpregn-5-en-20-one, and the oxidation of the latter compound.
The resulting 17Ó -acyloxy-6Ó -methylpregn-4-en-3,20-dione can be converted by saponification to 17α -hydroxy-6a -methylpregn-4-en-3,20-dione (I; R = H) .
In carrying out the above-mentioned process, it is convenient to use as a starting material 3 P -acetoxy-ethylpregana-5,16-dien-20-one (II; R = Ac), of which the preparation has been described in Belgian Patent No. 570,698.
The oxidation of this material to the 16 a, 17 a -epoxide (III; R = Ac) can be carried out by treating the compound II with hydrogen peroxide in an alkaline solution made alkaline with a hydroxide, such as soda or caustic potash. The reaction proceeds easily at 0 ° C. but can be accelerated by using temperatures up to the boiling point of the alcohol used as solvent.
Partial or total saponification of the 3ss -ace- toxy group may occur during this reaction; acylation, preferably acetylation, of the total product is therefore necessary to insure the isolation of pure 3s -acetoxy-16α, 17α-epoxy-6-methylpregn-5-en-20-one ( III; R = Ac) in a reasonable yield.
A conversion of the epoxide (III; R = Ac) to the 16 ss -halo-17 a -hydroxy derivative can be carried out by treating the epoxide in a solvent, such as, for example, dioxane or acid. acetic, with hydrogen halide at temperatures of 25 ° C or less. In general, it is not necessary to purify this intermediate before proceeding to the next stage of the process. The crude product can then be dehalogenated by reduction with, for example, Raney nickel in ethanol at temperatures on the order of room temperature (about 25 ° C) to give 3ss -acetoxy-17Ó-hydroxy-. 6-methylpregn-5-en-20-one (IV; R Ac; R '= H).
The acylation of the tertiary hydroxyl group present in the latter compound can be carried out by methods well known to those skilled in the art. Such methods include, for example, treating the compound with an acid anhydride and a catalytic amount of toluene p-sulfonic acid for several hours at somewhat elevated temperatures. The hydrolysis of the resulting 3ss-acetoxy-17Ó-acyloxy-6-methylpregen-6-en-20-one (IV; R = Ac; R '= acyl) can be best carried out with ethanolic hydrochloric acid or hot methanolic, and 17α -acyloxy-3ss -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one is then obtained (IV; R = H; R '= acyl).
A conversion of the latter compound to the required 17α-acyloxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dione (I; R = acyl) can conveniently be carried out by Oppenauer type oxidation, using, for example, toluene as a solvent, cyclohexanone as a hydrogen scavenger, and an aluminum alkoxide in suitable proportions. Careful saponification of the above product (I; R = acyl) with, for example, alcoholic alkali provides 17a -hydroxy-6a -methylpregn-4-ene-3,20-dione (I; R = H).
Methods of carrying out the invention are given below by way of examples.
EXAMPLE 1.
3ss -acetoxy-6-methylprègna-5,16-dien-20-one (5 g) in methanol (400 ml) was treated for 18 hours at 0 C with aqueous 4 N 'sodium hydroxide solution ( 10 ml) and aqueous hydrogen peroxide (20 ml of a 30% solution). The product obtained by precipitation with water was washed, dried and
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treated with a mixture of acetic anhydride (15 ml) and pyridine (15 ml) for 1 hour at 100 C. Addition of water gave a solid which was washed, dried.
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ched and crystallized with acetone / hexane. 'The 3 (3 -acetoxy-16oc 17a. -Epoxy-6-methylpregn-5-en-20-one separated into needles or prisms, having a point of
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mp 136-137 C, -18 D4 (CI 0.25 in chloroform).
The above epoxide (2 g) in dioxane (100 ml) was treated with aqueous hydriodic acid (17 ml of a 55% solution) for 30 minutes in the dark. The solids obtained when the mixture was poured into cold water were dissolved in ethanol (150 ml) and the solution was stirred with Raney nickel slurry (about 12 g) for 30 minutes at temperature. ambient in the dark. The product was isolated with benzene and chromatographed on alumina. Elution with benzene and with benzene / ether (l / l) gave material which crystallized with acetone / hexane.
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3 (-acetoxy-17oc -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one formed into needles, having a melting point of 133 to 134 C, a / * a7µ4 of - 88 (c, 0, 22 in chloroform).
The previous compound (0.6 g) was treated with n-caproic anhydride (13 ml) and toluene p-sulfonic acid (0.33 g) for 20 hours at 45 C. Pyridine was added. aqueous, the mixture was steam distilled for 1 hour and the product was isolated with ether. A purification with
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methanol gave 3fui -acetop-17cc -capro y loxy-6-methylpregn-5-en-20-one, in needles or plaques, having a melting point of 111 to 112 C, a
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The a.J D5 of -51 (ce 0.16 in chloroform).
The previous ester (420 mg) was heated at reflux for 1 hour with methanol (30 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 drops). Concentration in vacuo, followed by the careful addition of water, gave
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17a -caproyloxy-3fi-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one, needle-shaped, having a melting point of 152 C, a [Ó] 4 of - 59 (c, 0.34 in chloroform) .
A solution of the above compound (300 mgr) in toluene and cyclohexanone (9.5 ml) was treated with tertiary aluminum butoxide (300 mgr) and the mixture was refluxed for 30 minutes. After addition of aqueous Rochelle salt, the mixture was steam distilled and the product was isolated with chloroform. This gave 17a -caproyloxy-6a-methyl-
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Pregn-4-en-3 20-dione in the form of crystals having a melting point of 90 to 94, a [Ó] 22D of + 40 (c, 0.92 in chloroform) ,, \ of 240 m / u (log
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= 4.18). max
A solution of the above compound in methanol (10ml) was refluxed under nitrogen, while caustic potash (70mg) in methanol (5ml) and water (2ml) was added dropwise. in 20 minutes.
The mixture was refluxed for 2 hours, cooled, acidified with acetic acid, and the product was isolated with chloroform. It crystallizes
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read with acetone / hexane to give 17ü -hydroxy-6a-methylpregn-4-ene-3,20-dione in prisms having a melting point of 220-222 C, a [Ó] 22 of + 78 (c, 1.04 in chloroform).
Samples of this compound melted at 264 ° C but were otherwise identical (optical rotation and infrared spectrum) to the lower melting variety.
EXAMPLE 2.
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3fu -acetoxy 17Ct -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one was prepared as described in Example 1. This compound (1g) in benzene (25ml) was treated with 1g. p-toluene acid (200 mgr) and capric anhydride (2 ml), and the mixture was heated at reflux for 1 hour. When cold, water was added, the mixture was stirred for 2 hours and the product was isolated with ether. It was dissolved in methanol (15 ml) and the solution was treated with concentrated hydrochloric acid.
<Desc / Clms Page number 5>
(2 drops) The mixture was refluxed for 1 hour, cooled, and the product was isolated, by extraction with ether.
It was purified with light petroleum (boiling range 40-60) to give needles of 17Ó -caproxy-3ss -hydroxy-6-methylpregn-5-en-one with a melting point of 95 C, [ Ó] 23% - 58 (c, 1.02 in chloroform).
The previous compound (0.75 g) in dry toluene (30 ml) and cyclohexanone (7 ml) was treated with aluminum isopropylate (350 mgr) in toluene (10 ml), and the mixture was refluxed for 1 hour.
After addition of aqueous Rochelle salt, the mixture was steam distilled and the product was isolated with ether. 17α -caroyx-6Ó-methyl-prregn-4-en-3,20-dione was obtained which was an oil, max 240 mu (1og 4.18) EXAMPLE 3.
3ss-acetoxy-17Ó -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one (2g) (prepared as described in Example 1) in acetic anhydride (20ml) was treated with 1g. p-toluene acid (1 gr). The mixture was kept at 30 ° C for 24 hours, poured into water and the precipitated solids were crystallized with aqueous methanol. 3ss, 17a -diacetoxy-6-methylpregn-5- en-20-one separated into needles, having a melting point of 188-189 C, a [Ó] 26D of -76 (c, 1.16 in chloroform).
The previous compound (1 gr) in methanol (50 ml), to which concentrated hydrochloric acid (2 drops) was added, was heated under reflux for 1 hour. The solvent was partially removed in vacuo and water was added carefully. 17α -acetoxy-3ss -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one crystallized in needles having a melting point of 219-222 C, a [Ó] 22D of -72 (c, 0.92 in chloroform).
The preceding compound (3y4g) in toluene (150ml) and cyclohexanone (35ml) was heated to reflux and treated with aluminum isopropoxide (3.4g) in toluene (50ml). The mixture was refluxed for 2 hours, cooled, aqueous Rochelle salt was added, and the solvents were removed by steam distillation. The solid product was crystallized with acetone / hexane to give 17a -acetoxy-6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dione in plaques, having a melting point of 205-208 C, a 21 of + 51 (c, 1.2 in chloroform).
D EXAMPLE 4
3ss-acetoxy-17Ó -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one (l'gr) in benzene (25 ml) was treated with toluene p-sulfonic acid (200 mgr) and propionic anhydride (1 ml), and the mixture was refluxed for 1 hour. Water was added, the mixture was shaken for 4 hours and the product was isolated with ether. Crystallization with hexane gave 3ss-acetoxy-17Ó -propionoxy-6-methylpregn-5-en-20-one in plaques, having a melting point of 182 C, a [Ó] 23D of -77 ( c, 0.74 in chloroform).
The preceding compound (4 g) in methanol (150 ml) containing 8 drops of concentrated hydrochloric acid was heated under reflux for 1 hour.
Addition of water gave 17Ó -propionxy-3ss -hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one in needles, having a melting point of 170 to 172 C, a [Ó] 23D of -69 ( c, 0.94 in chloroform).
The previous compound (1.5 g) in toluene (60 ml) and cy- clohexanone (14 ml) was treated with aluminum isopropoxide (1 g) in toluene (20 ml) and mixing was refluxed for 1 hour. After addition of aqueous Rochelle salt, the mixture was steam distilled and the product was isolated with ether. Crystallization gave 17α -propiono-xy-6O = methylpren-4-enen-3,20-dione with a melting point of 154-155 C.
EXAMPLE 5.
<Desc / Clms Page number 6>
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3fi -acetoxy-6-alethylpregna-5) 16-dien-20-one (20 g) in boiling methanol (250 ml) was treated with aqueous caustic soda (40 ml of a 40% solution) , then immediately after by hydrogen peroxide (40 ml of a 30% solution) added dropwise over 5 minutes. The mixture was refluxed for 20 minutes, poured into water, and the solids were collected and purified with aqueous ethanol. From 16a, 17a-epoxy-
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Hydrated 3P-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-one plaque formed with a melting point of 180-182 C, a [Ó] 23D of - 8 (c, 0.94 in chloroform) .
The preceding compound (12 g) in dioxane (400ml) was treated for 30 minutes with aqueous hydroiodic acid (84 ml of a 55% solution). The mixture was poured into water (3 L) and the precipitate was collected and washed until neutral. Its solution in ethanol (500 ml) was mechanically shaken for 30 minutes with Raney nickel slurry (approx. 120 g), the nickel was removed by filtration and the filtrate was taken to dryness under reduced pressure. . Trituration of the residue with ether gave a solid which was purified from acetone / hexane. From 3ss 17a -
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Hydrated dihydror-6-.methylpregn-5-en-20-one formed into needles with a melting point of 221-222 C, a [Ó] 23D of -85 (c 0.95 in chloroform).
Acetylation of this compound in pyridine gave 3ss -acetoxy-
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17a -hycLroxy-6 methylpregn-5-en-20-one in needles (from acetone / hexane) melting point 133-134 ° C, not lowered when mixed with specimen prepared as described in Example 1.
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