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La présente invention est relative à la préparation de 3P -hydroxy- 6-méthyl-25D-spirost-5-ène et de ses dérivés 3ss -acylés.
Un but de la présente invention est de procurer un procédé amélio- ré de préparation de 3P -hydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène et de ses dérivés 3ss -acylés ayant la formule générale (I)
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dans laquellé R = hydrogène ou un groupe acylé contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, ces composés étant de valeur comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles, et en particulier un procé- dé de préparation d'hormones stéroïdes 6-méthylées, telles que la 6a -méthyl- progestérone et la 6a -méthyléthistérone.
L'invention utilise comme matière de départ du 3P -hydroxy-25D-spi- rost-5-ène (diosgenin) ou son dérivé 3ss -acylé ayant la formule générale II ci- après.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation de 3(3 -acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène, qui comprend la mise en réaction de 3P -hydroxy- ou 3P -acyloxy-25D-spirost-5-ène ayant la formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acylé contenant jusqu'à 10 atomes de carbone avec un peracide organique pour former du 3ss -hydroxy- ou 3ss -acyloxy- 5,6a -époxy-5a ,25D-spirostane ayant la formule générale :
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dans laquelle R a la même signification que précédemment, la mise en réaction du 3ss -hydroxy- ou 3(3 -acyloxy-5,6a -époxy-5a,25D-spirostane avec un halogénu- re de méthyl magnésium, la réacylation pour donner un 3P -acyloxy-6p -méthyl- 5a,25D- spirostan-5-ol ayant la formule générale :
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dans laquelle R a la même signification que précédemment, et la déshydratation pour obtenir le 3ss -acyloxy-6-méthyl-25D-spriost-5-ène.
Le 3ss -acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène peut être hydrolysé pour obtenir le 3ss -hydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène
Le peracide organique peut être l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique.-La réaction peut être réalisée dans des solvants organiques couramment utilisés à cet effet, tels que l'éther éthylique, le benzène ou le chloroforme.
Le traitement du composé époxy (III) avec de l'iodure ou du bromure de méthyl magnésium dans un solvant, tel que l'éther éthylique ou butylique, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre 20 et 80 0, donne un produit qui, après acylation, fournit le 3ss -acyloxy-6 -méthyl-5a , 25D-spiro- stan-5-ol (IV; R = acyle).
Une déshydratation du dernier composé peut être réalisée de plusieurs manières. C'est ainsi qu'une déshydratation peut être obtenue par un réactif, tel
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que du chlorure de thionyle, dans une base, telle que, par exemple, de la pyri- dine, ou par un réactif, tel que de l'acide sulfurique dans un anhydride d'acide carboxylique, comme, par exemple, l'anhydride acétique ou propionique. Ou bien, la déshydratation peut être réalisée comme prolongement de la réaction de l'époxyde (III) avec le réactif de Grignard en augmentant la durée du chauffage.
Une déshydratation de cette manière peut être réalisée à une température oompri- se entre 60 et 120 C, de préférence 80 C, pour donner un produit qui, après acylation, donne le 3ss -acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène (I; R = acyle).
L'hydrolyse du groupe d'acyle dana le dernier composé pour obtenir le composé 3P -hydroxy (I; R = H) peut être faite de façon courante, par exemple en utilisant de la potasse caustique éthanolique aqueuse, comme le comprendront les spécialistes en ce domaine.
Des méthodes de mise en oeuvre de l'invention sont décrites ci-après à titre simplement exemplatif.
EXEMPLE 1.
Du 3ss -hydroxy-25D-spirost-5-ène (II; R = H) (3 gr) dans du chloro- forme (85 ml) était laissé au repos la nuit à 0 0 avec de l'acide monoperphta- lique éthéré (45 ml contenant 2 gr d'acide). Après addition d'une plus grande quantité d'éther, la solution était lavée jusqu'à neutralité avec une solution de carbonate de potassium et de l'eau, puis séchée et évaporée. Le résidu était cristallisé à partir de chloroforme/méthanol (1/3) pour donner des prismes de 5,6a -époxy-5a, 25D-spirostan-3(3 -ol, d'un point de fusion de 208 à 209 C, un [a] 26 de -136 (c, 0,884 dans du chloroforme).
Le 5,6a -époxyde précédent (10 gr) dans du benzène (300 ml) et de l'éther (200 ml) était ajouté à une solution de Grignard préparée à partir de magnésium (5 gr) et d'iodure de méthyle (15 ml) dans de l'éther (100 ml). Après 2 heures sous reflux, le mélange refroidi était traité avec du chlorure d'ammo- nium (50 gr) dans de l'eau (500 ml), et le produit était isolé à l'éther. Une cristallisation avec du méthanol donnait le 6(3 -méthyl-5a, 25D-spirostane-3p , 5-diol (IV; R = H) en aiguilles d'un point de fusion de 217 à 218 C, un [a] 25 de -84 (c, 0,346 dans du chloroforme).
D Le 3 ss -acétate (IV; R - Ac), préparé par chauffage du diol précé- dent (5 gr) dans de la pyridine (10 ml) et de l'anhydride acétique (25 ml) à 100 C pendant 1 heure, déversement dans de l'eau et cristallisation des solides précipités à partir d'acétone, formait des plaques d'un point de fusion de 233 à 237 C, un [a] 23 de - 91 (ce 0,406 dans du chloroforme.) D
Le 3ss -actoxy-6p -méthyl-5a ,25D- spirostan-5-pl (IV; R Ac) ( 1 gr) dans la pyridine (15 ml) à 0 C était traité avec du chlorure de thionyle (5 ml).
Après 10 minutes à 0 c le mélange était versé dans de l'eau glacée et, après 1 heure, les solides étaient recueillis, séchés et cristallisés avec du méthanol pour donner le 3ss -acétoxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène en plaques d'un point de fusion de 218 à 220 C, un [a]D2 de -129 (c, 0,356 dans du chloroforme).
Le 3P -acétate précédent (1 gr) était hydrolysé dans une solution de potasse caustique (0,3 gr) dans du méthanol aqueux à 90% (25 ml) sous reflux pendant une demi-heure. On ajoutait de l'eau jusqu'à obtention d'un état trouble, et la matière qui se séparait au refroidissement était purifié avec du méthanol.
Du 3P -hydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène se formait en aiguilles d'un point de fusion de 181 à 182 C, un [a] de -126 (o,0,62 dans du chloroforme).
EXEMPLE 2.
Du 3P -acétoxy-25D-spriost-5-ène (II; R = Ac) (5 gr) dans du chloro- forme (100 ml) était traité pendant 18 heures à 0 C avec de l'acide monoper- phtalique éthéré (75 ml contenant 3,33 gr d'acide). La solution était ensuite lavée jusqu'à neutralité avec une solution de carbonate de potassium et de l'eau,
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séchée et évaporée. Le résidu était cristallisé à partir de chloroforme/méthanol (1/2) pour donner des plaques de 3ss -acétoxy-5,6a -étoxy-5a ,25D-spirostane d'un point de fusion de 240 à 242 0, un [a]22 de -122 (c, 0,416 dans du chloroforme).
D
L'époxyde précédent (20 gr) dans du benzène sec (250 ml) était ajou- té à la solution de Grignard préparée à partir de magnésium (20 gr) et d'iodure de méthyle (52 ml) dans de l'éther butylique normal (400 ml), et le mélange était chauffé à 80-85 0 pendant 6 heures. La solution refroidie était traitée goutte à goutte avec de l'eau (50 ml), et le mélange était distillé dans de la vapeur pendant 3 heures pour enlever les solvants, ensuite refroidi et traité avec de l'acide acétique (50 ml), et le produit était extrait avec du chlorofor- me. Le résidu laissé après évaporation du chloroforme était chauffé dans de la pyridine (50 ml) et de l'anhydride acétique (50 ml) à 100 C pendant 1 heure, ensuite versé dans de l'eau et agité pendant une demi-heure.
Les solides étaient recueillis et purifiés avec de l'acétone pour donner du 3ss-acétoxy-6-méthyl 25D-spirost-5-ène 24 R = Ac) sous forme de plaques d'un point de fusion de 217 à 220 c $un [a] 24 de-132 c (c, 0,42 dans du chloroforme) EXEMPLE 3.
Du 3ss -acétoxy-6ss -méthyl-5a ,25D- spirostan-5-ol (IV; R = Ac) (0,5 gr préparé suivant l'exemple 1) était dissous dans de l'anhydride acétique (50 ml) par chauffage, ensuite la solution était refroidie jusqu'à 20-25 C et traitée avec de l'acide sulfurique concentré (0,25 ml), puis laissée à la tempé- rature ambiante pendant 3 jours. La solution était versée dans de l'eau et agi- tée, et les solides étaient recueillis après une demi-heure et cristallisés avec du méthanol pour donner le 3ss -acétoxy-6méthyl-25D-spriost-5-ène en plaques, d'un point de fusion-et d'un point de fusion mixte avec un échantillon authen- tique - de 218 à 220 C.
EXEMPLE 4.
Du 6-méthyl-5a , 25D-spirostane-3ss ,5 diol (IV; R = H) (1 gr) était dissous dans de la pyridine (10ml) et traité avec du chlorure de capryle (1 ml).
Le mélange de réaction était laissé à la température ambiante pendant 4 heures et ensuite versé dans de l'eau. Le produit¯ était extrait à l'éther et les ex- traits à l'éther étaient lavés avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, une solution de carbonate de sodium et de l'eau. Le résidu, après évaporation de l'éther, était cristallisé avec du méthanol pour donner du 3ss -capryloxy-6-méthyl- 5a ,25D-spirostan-5-ol ( IV; R = C19H19.CO) en aiguilles, d'un point de fusion de 140 à 141 C, un [a] 23 de -78 (,0,696 dans du chloroforme).
Du 3ss -oapryloxy-6-méthyl-5a ,25D-spirostan-5-ol (IV; R = C9H19.CO) (1 gr) dans de la pyridine (15 ml) à 0 C était traité avec du chlorure de thio- nyle (5 ml). Après 10 minutes à 0 c le mélange était versé dans de l'eau gla- cée et extrait avec de l'éther. Les extraits à l'éther étaient lavés avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, une solution de carbonate de sodium et de l'eau.
Après enlèvement de l'éther, le résidu était dissous dans de l'hexane et filtré à travers une courte colonne d'alumine; une concentration des éluats à l'hexane donnait du 3ss -capryloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène (I; R = C9H19.CO) qui se cristallisait avec de l'éthanol absolu en aiguilles d'un point de fusion de 77 à 79 c, un [a] 23 de -96 c) 0,50 dans du chloroforme).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of 3P -hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene and of its 3ss -acylated derivatives.
An object of the present invention is to provide an improved process for the preparation of 3P -hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene and its 3ss -acylated derivatives having the general formula (I).
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in which R = hydrogen or an acyl group containing up to 10 carbon atoms, these compounds being of value as intermediates in the preparation of compounds having useful biological properties, and in particular a process for the preparation of steroid hormones 6 -methylated, such as 6a -methyl-progesterone and 6a -methylethisterone.
The invention uses as starting material 3P -hydroxy-25D-spirost-5-ene (diosgenin) or its 3ss -acyl derivative having the general formula II below.
According to the present invention, there is provided a process for preparing 3 (3 -acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene, which comprises reacting 3P -hydroxy- or 3P -acyloxy-25D-spirost- 5-ene having the general formula:
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wherein R is hydrogen or an acyl group containing up to 10 carbon atoms with an organic peracid to form 3ss -hydroxy- or 3ss -acyloxy- 5,6a -epoxy-5a, 25D-spirostane having the formula general:
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wherein R has the same meaning as above, reacting 3ss -hydroxy- or 3 (3 -acyloxy-5,6a -epoxy-5a, 25D-spirostane with a methyl magnesium halide, reacylating to give a 3P -acyloxy-6p -methyl-5a, 25D-spirostan-5-ol having the general formula:
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in which R has the same meaning as above, and dehydration to obtain 3ss -acyloxy-6-methyl-25D-spriost-5-ene.
3ss -acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene can be hydrolyzed to obtain 3ss -hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene
The organic peracid can be perbenzoic acid or monoperphthalic acid. The reaction can be carried out in organic solvents commonly used for this purpose, such as ethyl ether, benzene or chloroform.
Treatment of the epoxy compound (III) with iodide or methyl magnesium bromide in a solvent, such as ethyl or butyl ether, benzene or toluene, at a temperature between 20 and 80 0, gives a product which, after acylation, gives 3ss -acyloxy-6 -methyl-5a, 25D-spiro-stan-5-ol (IV; R = acyl).
Dehydration of the latter compound can be achieved in several ways. This is how dehydration can be obtained by a reagent, such as
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as thionyl chloride, in a base, such as, for example, pyridine, or by a reagent, such as sulfuric acid in a carboxylic acid anhydride, such as, for example, anhydride acetic or propionic. Or, the dehydration can be carried out as an extension of the reaction of the epoxide (III) with the Grignard reagent by increasing the duration of the heating.
Dehydration in this manner can be carried out at a temperature of between 60 and 120 C, preferably 80 C, to give a product which, after acylation, gives 3ss -acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-. ene (I; R = acyl).
Hydrolysis of the acyl group in the latter compound to obtain the compound 3P -hydroxy (I; R = H) can be done routinely, for example using aqueous ethanolic caustic potash, as will be understood by those skilled in the art. this domain.
Methods of carrying out the invention are described below by way of illustration only.
EXAMPLE 1.
3ss -hydroxy-25D-spirost-5-ene (II; R = H) (3 g) in chloroform (85 ml) was allowed to stand overnight at 0 0 with ethereal monoperphthalic acid. (45 ml containing 2 g of acid). After adding more ether, the solution was washed to neutrality with a solution of potassium carbonate and water, then dried and evaporated. The residue was crystallized from chloroform / methanol (1/3) to give prisms of 5,6a -epoxy-5a, 25D-spirostan-3 (3 -ol, mp 208-209 C, an [a] 26 of -136 (c, 0.884 in chloroform).
The above 5,6a -epoxide (10 g) in benzene (300 ml) and ether (200 ml) was added to a Grignard solution prepared from magnesium (5 g) and methyl iodide ( 15 ml) in ether (100 ml). After 2 hours under reflux, the cooled mixture was treated with ammonium chloride (50 g) in water (500 ml), and the product was isolated with ether. Crystallization with methanol gave 6 (3 -methyl-5a, 25D-spirostane-3p, 5-diol (IV; R = H) in needles of melting point 217-218 C, an [a] 25 of -84 (c, 0.346 in chloroform).
D 3 ss -acetate (IV; R - Ac), prepared by heating the above diol (5 g) in pyridine (10 ml) and acetic anhydride (25 ml) at 100 C for 1 hour , pouring into water and crystallizing the precipitated solids from acetone, formed plaques with a melting point of 233-237 C, an [a] 23 of -91 (this 0.406 in chloroform.) D
3ss -actoxy-6p -methyl-5a, 25D-spirostan-5-pl (IV; R Ac) (1 g) in pyridine (15 ml) at 0 C was treated with thionyl chloride (5 ml).
After 10 minutes at 0 ° C the mixture was poured into ice water and after 1 hour the solids were collected, dried and crystallized with methanol to give 3ss -acetoxy-6-methyl-25D-spirost-5- Plate ene mp 218-220 C, an [a] D2 of -129 (c, 0.356 in chloroform).
The above 3P -acetate (1 g) was hydrolyzed in a solution of caustic potassium hydroxide (0.3 g) in 90% aqueous methanol (25 ml) under reflux for half an hour. Water was added until a cloudy state was obtained, and the material which separated on cooling was purified with methanol.
3P -hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene formed into needles with a melting point of 181-182 ° C, an [a] of -126 (0.62 in chloroform).
EXAMPLE 2.
3P -acetoxy-25D-spriost-5-ene (II; R = Ac) (5 g) in chloroform (100 ml) was treated for 18 hours at 0 C with ethereal monoperphthalic acid ( 75 ml containing 3.33 g of acid). The solution was then washed until neutral with a solution of potassium carbonate and water,
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dried and evaporated. The residue was crystallized from chloroform / methanol (1/2) to give plaques of 3ss -acetoxy-5,6a -etoxy-5a, 25D-spirostane mp 240-2420, an [a ] 22 of -122 (c, 0.416 in chloroform).
D
The previous epoxide (20 g) in dry benzene (250 ml) was added to the Grignard solution prepared from magnesium (20 g) and methyl iodide (52 ml) in butyl ether. normal (400 ml), and the mixture was heated at 80-85 0 for 6 hours. The cooled solution was treated dropwise with water (50ml), and the mixture was distilled in steam for 3 hours to remove solvents, then cooled and treated with acetic acid (50ml), and the product was extracted with chloroform. The residue left after evaporation of the chloroform was heated in pyridine (50 ml) and acetic anhydride (50 ml) at 100 C for 1 hour, then poured into water and stirred for half an hour.
The solids were collected and purified with acetone to give 3ss-acetoxy-6-methyl 25D-spirost-5-ene 24 R = Ac) as plaques mp 217-220 c $ un. [a] 24 ° -132 c (c, 0.42 in chloroform) EXAMPLE 3.
3ss -acetoxy-6ss -methyl-5a, 25D-spirostan-5-ol (IV; R = Ac) (0.5 g prepared according to Example 1) was dissolved in acetic anhydride (50 ml) by heating, then the solution was cooled to 20-25 C and treated with concentrated sulfuric acid (0.25 ml), then left at room temperature for 3 days. The solution was poured into water and stirred, and the solids were collected after half an hour and crystallized with methanol to give 3ss -acetoxy-6methyl-25D-spriost-5-ene plaques, of. a melting point - and a mixed melting point with an authentic sample - from 218 to 220 C.
EXAMPLE 4.
6-Methyl-5a, 25D-spirostane-3ss, 5 diol (IV; R = H) (1g) was dissolved in pyridine (10ml) and treated with capryl chloride (1ml).
The reaction mixture was left at room temperature for 4 hours and then poured into water. The product was extracted with ether and the ether extracts were washed with dilute hydrochloric acid solution, sodium carbonate solution and water. The residue, after evaporation of the ether, was crystallized with methanol to give 3ss -capryloxy-6-methyl-5a, 25D-spirostan-5-ol (IV; R = C19H19.CO) in needles, of a melting point 140-141 C, an [a] 23 of -78 (, 0.696 in chloroform).
3ss -oapryloxy-6-methyl-5a, 25D-spirostan-5-ol (IV; R = C9H19.CO) (1 g) in pyridine (15 ml) at 0 C was treated with thio chloride. nyl (5 ml). After 10 minutes at 0 ° C the mixture was poured into ice water and extracted with ether. The ether extracts were washed with dilute hydrochloric acid solution, sodium carbonate solution and water.
After removing the ether, the residue was dissolved in hexane and filtered through a short column of alumina; concentration of the eluates with hexane gave 3ss -capryloxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene (I; R = C9H19.CO) which crystallized with absolute ethanol in needles of a point of fusion of 77 to 79 c, an [a] 23 of -96 c) 0.50 in chloroform).
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