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La présente invention a pour objet de nouveaux esters du pipéri- dyl-2 phénylcarbinol, leurs sels et leurs procédés de préparation.
Ces esters répondent à la formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé- rieur renfermant un ou deux atomes de carbone.
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol
EMI1.2
possédant deux atomes de carbone asymétriques peut exister à l'état racémi- que sous deux formes stéréoisomères A et B @ cf. KoEo CROOK et S.H. Mc ELVAIN, Jo Am. Chemo Soco 52' 4006 (1930)-7 ces deux formes ayant les caractéristi- ques suivantes :
A ( base PF = 141 1420 (capo) ( chlorhydrate PF = 200-202 (capo) ( base PF = 176-178 (capo)(CROOK & Mc ELVAIN indiquent 171-173 ) chlorhydrate PF = 120-122 (capo) L'invention concerne uniquement les esters de la forme B à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifso
Selon l'invention les nouveaux esters racémiques ou optiquement actifs de la forme B peuvent être obtenus par l'une des méthodes suivantes réalisées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives:
1 ) Estérification selon les méthodes classiques des pipéridyl-2 phénylcarbi- nols forme B en particulier par action d'un halogénure ou d'un anhydride d'a- cide RCOOH sur un halohydrate de l'aminoalcoolo 2 ) Chloruration d'un pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A (ou mélange A + B), suivie de la transformation du dérivé chloré obtenu, de formule :
EMI1.3
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en l'ester de la forme B désiré.
Cette dernière transformation peut être obtenue : - soit par hydrolyse, par exemple au moyen de nitrate d'argent en solution aqueuse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou alcoolique, suivie de l'estérification selon 1 / de l'alcool forme B obte- nuo - soit par action d'un sel métallique, en particulier le sel d'argent de l'acide R-COOH, où R est défini comme ci-dessus.
3 ) Transposition d'un composé d'addition formé entre un acide fort et un alcool de forme A ou B, de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R est défini comme ci-dessus. Cette transposition est avanta- geusement effectuée à une température supérieure à la température ordinaire, par exemple aux environs de 100 o Dans le cas de la forme A, la réaction s'accompagne d'une épimérisation en forme Bo 4 ) Réduction d'un ester pyridinique de formule générale :
EMI2.2
dans laquelle le radical R est défini comme ci-dessus. Plus particulière- ment cette réduction peut être effectuée par voie catalytique, par exemple en faisant agir l'hydrogène sur l'ester pyridinique dans l'acide acétique en présence de platine d'Adams.
Les esters racémiques obtenus par ces différents procédés peuvent éventuellement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par réso- lution directe.,
Ces produits possèdent des propriétés stimulantes centrales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de son aptitude psychique à exécuter certains tests. Les esters acétiques sont à cet égard les plus ac- tifs.
Les alcools correspondants aussi bien de la forme B que de la forme A et les esters de la forme A sont pratiquement inactifs dans ce domaine aux doses thérapeutiquement utilisableso
Les composés optiquement actifs possèdent qualitativement des pro- priétés analogues à celles des produits racémiques; ils en diffèrent quanti- tativement toutefois par l'intensité de leur activité qui,liée à des diffé- rences notables de leurs actions secondaires, peut en rendre'l'emploi plus avantageux.
En particulier le chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéri- dyl-2')-1 méthane, forme B, lévogyre, est particulièrement intéressanto
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Il faut souligner qu'avec ces esters la période d'excitation n'est pas suivie d'une période de dépression comme c'est le cas avec certains au- tres stimulants tels que par exemple l'amphétamine.
Du fait de leur activité particulière, les esters de la forme B sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fati- gue et de dépression.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment ces différents procédés peuvent être mis en oeuvre.
EXEMPLE l.- On transforme 2g de pipéridyl-2 phényl carbinol, forme B[P.F. (cap) = 177-178 ], en chlorhydrate par dissolution dans l'éther anhydre et addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare le chlorhydrate, ajoute un mélange de 20 cm3 de chlorure d'acétyle et 4,5 cm3 d'anhydride acétique, et chauffe au bain-marie pendant 4 heures.
On évapore sous vide et triture le résidu avec un mélange de 30 cm3 d'acéto- ne et 60 cm3 d'éther. On essore, lave à l'acétone, à la méthyléthylcétone bouillante puis à l'éther. On obtient 2,5 g de chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl -2')-1 méthane, forme B, fondant à 229-230 (cap.).
EXEMPLE 2.-
On chauffe pendant 30 minutes à 80 un mélange de 2,14 g de chlor- hydrate de pipéridyl-2 phényl carbinol, forme B@ fondant à 121-122 (cap.)@ et de 25'cm3 de chlorure de propionyleo Il y a d'abord dissolution puis précipitation. On évapore à sec sous vide et traite comme dans l'exemple précédento On obtient ainsi 2,4 g de chlorhydrate de propionyloxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane fondant à 207-207 ,5, après recristallisation dans l'isopropanol.
EXEMPLE 3.-
A une solution de 300 cm3 de chlorure de thionyle dans 300 cm3 de chloroforme, refroidie par de la glace, on ajoute peu à peu, en agitant et en maintenant la température au-dessous de 5 , 150 g de chlorhydrate de pi- péridyl-2 phénylcarbinol forme A. A la fin de l'addition, on laisse la tem- pérature remonter à 20 et on continue l'agitation pendant une heure. On ajoute 1,5 litre d'éther: il se forme un abondant précipité cristallin entre les deux phases aqueuse et organique. On mélange et abandonne une nuit à la glacière. On essore et obtient 155 g de chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane qui fond à 213 .
5 g du chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane précédent sont dissous en tiédissant dans 50 cm3 d'eau. On ajoute 50 cm3 d'une solution à 17% de nitrate d'argent. Il se forme un abondant précipité.
On porte à l'ébullition pendant une heure. On laisse refroidir puis précipi- te l'excès d'argent par addition d'acide chlorhydrique, filtre et alcalinise les eaux-mères; on obtient 3,3 g de pipéridyl-2 phényl carbinol forme Bo Par acétylation comme décrit à l'exemple 1, on obtient le même produit que celui qui est décrit dans cet exemple 1.
EXEMPLE 4.-
A une solution de 40 cm3 de chlorure de thionyle dans 40 cm3 de chloroforme, refroidie par de la glace, on ajoute peu à peu en agitant 20 g de chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme Ao On poursuit l'agita- tion pendant une heure à 20 , puis verse peu à peu en agitant dans 270 g de glace pilée. On chauffe pour évaporer le chloroforme et porte pendant 2 heu- res à reflux. On décolore au noir, filtre et alcalinise le filtrat. On ob- tient ainsi 17 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol, forme Bo
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Par acétylation de son chlorhydrate, on obtient le même produit que celui qui est décrit à l'exemple l.
EXEMPLE 5.-
On réduit 50 g de pyridyl-2 phénylcétone par le platine Adams en milieu acétique glacial et obtient 50 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol qui est constitué par un mélange des formes A et B (PoFo = 136 - 137 au bloc Kofler)o Ce produit est dissous dans 500 cm3 de chloroforme avec 65,5 cm3 de solution à 15% d'acide chlorhydrique sec dans l'éther. On coule cette solution dans un mélange de 120 cm3 de chlorure de thionyle et de 150 cm3 de chloroforme en maintenant la température entre 0 et + 5 . On agite pen- dant 15 minutes à cette température, puis laisse remonter en l'espace d'une heure à la température ordinaire.
On coule alors la masse obtenue sur 600 g de glace pilée et 200 cm3 d'eauo On laisse revenir à température ordinaire puis porte à ébullition pendant une heure en distillant le chloroforme. On décolore la solution aqueuse restante par du noir, filtre à chaud, refroidit le filtrat vers 0 , puis alcalinise à froid par addition de 400 cm3 de soude (d = 1,33). Il précipite un produit blanc qu'on essore, lave à l'eau et sè- che sous vide vers 60 o On obtient ainsi 48,5 g d'un produit fondant à 172 qui est la forme B pratiquement pure du pipéridyl-2 phényloarbinol. Par acétylation de son chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 1, on le trans- forme en chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane forme B.
EXEMPLE 6.-
On -chauffe à reflux pendant 5 heures en agitant une suspension de 2 g du chlorhydrate de chloro-1 phényl 1 (pipéridyl-2')-1 méthane et de 6 g d'acétate d'argent dans 50 cm3 d'acide acétique. Après une nuit de repos, on essore et concentre sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans une solution d'acide chlorhydrique à 4% dans l'éthanol, décolore au noir animal et précipite par addition d'éther à la solution.
Après essorage et séchage on obtient 0,92 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 métha- ne, forme Bo EXEMPLE 7.-
On transforme 1,25 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogy- re en chlorhydrate qu'on traite par un mélange de 1,25 cm3 de chlorure d'acé tyle et 3,75 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne 2 heures à la tempéra- ture ambiante et on évapore sous vide. On triture le résidu avec 10 cm3 d'acétone et 70 cm3 d'éther anhydreo Après recristallisation du solide dans un mélange de méthanol (20 cm3) et d'éther (60 cm3) on obtient 1,5 g du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B lévogyre fondant à 232 (cap.); [a] 20 = -60 (C = 0,4, chloroforme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre, P.F.: 149-150 ; [a]20= -45 ( C = 3,5. chloroforme), utilisé comme matière pre- mière, peut être obtenu à partir du chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbi- nol forme A dextrogyre P.F. = 219-220 (cap.), [a] 20 = + 7 (C = 3,5,chlo- roforme), en opérant comme à l'exemple 3 ou 4, Le carbinol précédent peut lui-même être préparé par hydrogénation dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, du pyridyl-2 phénylcarbinol dextrogyre, P.F. = 64 (cap.), [a]20= + 1080 ( C = 4,2, chloroforme). Celui-ci peut être préparé par ré- solution du pyridyl-2 phénylcarbinol au moyen d'acide d-tartrique dans l'ét4a- nol.
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Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre peut également être préparé par résolution du racémique au moyen d'acide (-)dibenzoyltartrique: on dissout, en tiédissant, 19,1 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol de forme B racémique (P.F. = 173 ) et 35,8 g d'acide (-) dibenzoyltartrique dans 174 cm3 de n-propanol. On abandonne le mélange soumis à une très lente agitation à 20 pendant 21 heureso On essore le précipité formé, lave avec 3 fois 10 cm3 de propanol et sècheo On obtient 18,3 g de dibenzoyltartrate de pi- péridyl-2 phénylcarbinol qui fond à 143 et a un pouvoir rotatoire 20 -31 ( c = 1, chloroforme). Après recristallisation dans le propanol il fond à 1500 et un pouvoir rotatoire [a]20= -35 ( c = l, chloroforme).
A partir de ce dibenzoyltartrate on passe au pipéridyl-2 phényl- carbinol forme B lévogyre qui fond à 1500 et a un pouvoir rotatoire [a]20= -37 ( c = 3,5, chloroforme).
EXEMPLE 8. 0-
En opérant comme à l'exemple précédent, à partir de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre, on obtient du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B dextrogyre, P.F.= 232 (capo), [a]20= + 71 ( c = 0,3, chloroforme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre peut lui-même être obtenu à partir de pyridyl-2 phénylcarbinol lévogure, P.F. = 64 , [a]20= -108 ( c = 4,4, chloroforme).
EXEMPLE 9.-
On dissout 191 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dans 1 li- tre d'acide acétiqueo Quand la solution est limpide, on ajoute 250 cm3 de solution d'acide chlorhydrique à 15% dans l'éther et 210 am3 d'anhydride acé- tique On porte la température de 20 à 50 en 30 minutes, puis laisse re- froidiro Il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'acide acétique et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 218 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane forme B identique à celui dé- crit dans l'exemple l.
EXEMPLE 10.-
On dissout 5 g d'(acétyl-l pipéridyl-2) phénylcarbinol, forme A, dans 60 cm3 de benzène anhydre et ajoute 60 cm3 de solution d'acide chlorhy- drique à 4% dans l'éther. On lave à l'éther et sèche le précipité obtenu.
1,5 g de ce produit sont chauffés à 1150 pendant 1 heure et demie : se pro- duit une fusion suivie de recristallisation. La masse obtenue est lavée par du méthanol puis par de l'éther anhydre. On obtient ainsi 0,625 g de chlor- hydrate d'acétyloxy-1 phényl- (pipéridy1-2')-1 méthane, forme B.
L'(acétyl-1- pipéridyl-2) phénylcarbinol forme A utilisé comme ma- tière première peut être obtenu par chauffage pendant 10 minutes à 70 d'un mélange de 19.1 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A et de 24 cm3 d'anhy- dride acétique. On refroidit, traite par l'eau et ajoute peu à peu du bicar- bonate de sodium jusqu'à pH 6,50 On extrait au chloroforme l'amide formée, évapore le solvant, reprend le résidu au benzène et ajoute de l'éther de pé- troleo On obtient ainsi 17,8 g d'(acéty1-1 pipéridyl-2) phénylcarbinol for- me A fondant à 148 .
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EXEMPLE 110-
On dissout 2 g d'(acétyl-1 pipéridyl-2) phénylcarbinol forme B (PoFo = 145 ) dans 30 cm3 de benzène et ajoute 6 cm3 de solution d'acide chlorhydrique à 15% dans l'éther. On lave le précipité obtenu à l'éther, sèche et porte à 120 pendant une heure et demie. On obtient 2,2 g de chlor- hydrate de l'acétyloxy-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane, forme B.
EXEMPLE 12.-
On dissout 1 g d'(aoétyl-l pipéridyl-2) phénylcarbinol forme B dans un mélange de 10 cm3 d'acétone et de 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique con- centré. On laisse reposer pendant 2 heures et obtient 0,684 g de chlorhy- drate d'acétyloxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme Bo EXEMPLE 13.-
En opérant comme dans 1 exemple 11, mais à partir de 12 g de (formyl-1 pipéridyl-2) phénylcarbinol forme B (P.F. = 129 ), on obtient 7,7 g de chlorhydrate de formyloxy-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane forme B, fondant à 168-169 .
EXEMPLE 14.-
On hydrogène à température et pression ordinaires 5 g de phényl-1 acétoxy-1 (pyridyl-2')-1 méthane dissous dans 50 cm3 d'acide acétique pur en présence de 0,5 g de platine d'Adams. On filtre le catalyseur, ajoute 5 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à 160 g par litre et éva- pore sous video On reprend le résidu huileux dans 12 cm3 de méthyléthyl- cétone chaude. Il précipite un produit cristallin incolore que l'on essore, lave avec de la méthyléthylcétone puis de l'éther anhydre et sècheo
Il est constitué par 1 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridy1-2')-1 méthane de forme B fondant à 229-230 (cap.).
Le phényl-1 acétoxy-1 (pyridy1-2')-1 méthane, qui bout à 148-150 sous 1 mm de mercure, peut être obtenu par action de l'anhydride acétique, sur le phényl pyridyl-2 carbinol, solide fondant à 76 .
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The present invention relates to novel esters of piperidyl-2-phenylcarbinol, their salts and their preparation processes.
These esters correspond to the general formula:
EMI1.1
in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical containing one or two carbon atoms.
Piperidyl-2 phenylcarbinol
EMI1.2
possessing two asymmetric carbon atoms can exist in the racemic state in two stereoisomeric forms A and B @ cf. KoEo CROOK and S.H. Mc ELVAIN, Jo Am. Chemo Soco 52 '4006 (1930) -7 these two forms having the following characteristics:
A (base PF = 141 1420 (capo) (hydrochloride PF = 200-202 (capo) (base PF = 176-178 (capo) (CROOK & Mc ELVAIN indicate 171-173) hydrochloride PF = 120-122 (capo) L The invention relates only to the esters of form B in the form of racemic products or their optically active isomers.
According to the invention, the new racemic or optically active esters of form B can be obtained by one of the following methods produced from racemic or optically active raw materials:
1) Esterification according to conventional methods of piperidyl-2 phenylcarbinols form B in particular by the action of a halide or of an acid anhydride RCOOH on a halohydrate of aminoalcoholo 2) Chlorination of a piperidyl- 2 phenylcarbinol form A (or mixture A + B), followed by transformation of the chlorinated derivative obtained, of formula:
EMI1.3
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into the desired ester of Form B.
This last transformation can be obtained: - either by hydrolysis, for example by means of silver nitrate in aqueous solution or of an acid such as hydrochloric acid in aqueous or alcoholic solution, followed by esterification according to 1 / of alcohol forms B obtained - either by the action of a metal salt, in particular the silver salt of R-COOH acid, where R is defined as above.
3) Transposition of an addition compound formed between a strong acid and an alcohol of form A or B, of general formula:
EMI2.1
where R is defined as above. This transposition is advantageously carried out at a temperature above ordinary temperature, for example around 100 ° C. In the case of form A, the reaction is accompanied by epimerization in the Bo form 4) Reduction of an ester pyridine of general formula:
EMI2.2
in which the radical R is defined as above. More particularly, this reduction can be carried out by the catalytic route, for example by causing the hydrogen to act on the pyridine ester in acetic acid in the presence of Adams platinum.
The racemic esters obtained by these different processes can optionally be resolved into their optically active isomers by direct resolution.
These products have very interesting central stimulating properties which are manifested in particular in animals (rats) by motor hyperactivity and by an increase in their psychic ability to carry out certain tests. Acetic esters are the most active in this respect.
The corresponding alcohols of both form B and form A and the esters of form A are practically inactive in this area at the therapeutically usable doses.
Optically active compounds qualitatively possess properties similar to those of racemic products; they differ quantitatively from them, however, in the intensity of their activity which, linked to notable differences in their secondary actions, may make their use more advantageous.
In particular the hydrochloride of acetoxy-1 phenyl-1 (pipéri-dyl-2 ') - 1 methane, form B, levorotatory, is particularly interestingo
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It should be emphasized that with these esters the period of excitement is not followed by a period of depression as is the case with certain other stimulants such as, for example, amphetamine.
Owing to their particular activity, the esters of form B can therefore be used therapeutically in the treatment of states of fatigue and depression.
The following examples, given without limitation, show how these different processes can be implemented.
EXAMPLE 1. 2 g of 2-piperidyl phenyl carbinol, form B, are converted [m.p. (cap) = 177-178], as hydrochloride by dissolving in anhydrous ether and adding a solution of hydrochloric acid in ether. The hydrochloride is separated, a mixture of 20 cm3 of acetyl chloride and 4.5 cm3 of acetic anhydride is added, and heated in a water bath for 4 hours.
Evaporated in vacuo and the residue triturated with a mixture of 30 cm3 of acetone and 60 cm3 of ether. It is filtered off, washed with acetone, with boiling methyl ethyl ketone and then with ether. 2.5 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl -2 ') -1 methane hydrochloride, form B, melting at 229-230 (cap.) Are obtained.
EXAMPLE 2.-
A mixture of 2.14 g of 2-piperidyl phenyl carbinol hydrochloride, form B @, melting at 121-122 (cap.) @ And 25 cm3 of propionyl chloride, is heated for 30 minutes at 80. first dissolution then precipitation. Evaporated to dryness under vacuum and treated as in the previous example o In this way 2.4 g of 1-propionyloxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane hydrochloride is obtained, melting at 207-207.5, after recrystallization from isopropanol.
EXAMPLE 3.-
To a solution of 300 cm3 of thionyl chloride in 300 cm3 of chloroform, cooled with ice, is added little by little, with stirring and maintaining the temperature below 5.150 g of pi- peridyl hydrochloride. 2 phenylcarbinol form A. At the end of the addition, the temperature is allowed to rise to 20 and stirring is continued for one hour. 1.5 liters of ether are added: an abundant crystalline precipitate forms between the two aqueous and organic phases. We mix and leave overnight in the cooler. Is filtered off to obtain 155 g of 1-chloro-1-phenyl (2 'piperidyl) - 1 methane hydrochloride which melts at 213.
5 g of the hydrochloride of 1-chloro-1-phenyl (piperidy1-2 ') - 1 methane above are dissolved while warming in 50 cm3 of water. 50 cm3 of a 17% solution of silver nitrate are added. An abundant precipitate forms.
It is brought to the boil for one hour. The excess silver is left to cool and then precipitated by adding hydrochloric acid, filtering and basifying the mother liquors; 3.3 g of 2-piperidyl phenyl carbinol are obtained in the form of Bo. By acetylation as described in Example 1, the same product is obtained as that which is described in this Example 1.
EXAMPLE 4.-
To a solution of 40 cm3 of thionyl chloride in 40 cm3 of chloroform, cooled with ice, are added little by little while stirring 20 g of 2-piperidyl phenylcarbinol hydrochloride form Ao Stirring is continued for one hour. at 20, then pour little by little while stirring in 270 g of crushed ice. The mixture is heated to evaporate the chloroform and the mixture is refluxed for 2 hours. It is decolorized to black, filtered and the filtrate basified. In this way 17 g of piperidyl-2 phenylcarbinol, form Bo
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By acetylation of its hydrochloride, the same product is obtained as that which is described in Example l.
EXAMPLE 5.-
50 g of 2-pyridyl phenylketone are reduced by platinum Adams in glacial acetic medium and 50 g of 2-piperidyl phenylcarbinol is obtained which consists of a mixture of forms A and B (PoFo = 136 - 137 at the Kofler block) o This product is dissolved in 500 cm3 of chloroform with 65.5 cm3 of a 15% solution of dry hydrochloric acid in ether. This solution is poured into a mixture of 120 cm3 of thionyl chloride and 150 cm3 of chloroform while maintaining the temperature between 0 and + 5. Stirred for 15 minutes at this temperature, then allowed to rise in the space of one hour to room temperature.
The mass obtained is then poured onto 600 g of crushed ice and 200 cm3 of water. The mixture is left to return to ordinary temperature and then brought to the boil for one hour while distilling off the chloroform. The remaining aqueous solution is decolorized with black, filtered while hot, the filtrate is cooled to 0, then basified in the cold by adding 400 cm3 of sodium hydroxide (d = 1.33). It precipitates a white product which is filtered off, washed with water and dried under vacuum at around 60 ° C. 48.5 g of a product, melting at 172, which is practically pure form B of 2-piperidyl phenyloarbinol, is thus obtained . By acetylation of its hydrochloride as described in Example 1, it is converted into 1-acetoxyphenyl-1 (piperidy1-2 ') - 1 methane hydrochloride form B.
EXAMPLE 6.-
The mixture is refluxed for 5 hours with stirring of a suspension of 2 g of 1-chloro-1-phenyl hydrochloride (2-piperidyl) -1 methane and 6 g of silver acetate in 50 cm3 of acetic acid. After standing overnight, filtered and concentrated under vacuum. The residual oil is dissolved in a 4% hydrochloric acid solution in ethanol, decolorized with animal charcoal and precipitated by adding ether to the solution.
After draining and drying, 0.92 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane hydrochloride is obtained, form Bo EXAMPLE 7.-
1.25 g of 2-piperidyl phenylcarbinol form B levorotatory is converted into hydrochloride which is treated with a mixture of 1.25 cm3 of acetyl chloride and 3.75 cm3 of acetic anhydride. The mixture is left for 2 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is triturated with 10 cm3 of acetone and 70 cm3 of anhydrous ether After recrystallization of the solid from a mixture of methanol (20 cm3) and ether (60 cm3), 1.5 g of acetoxy hydrochloride are obtained. 1 phenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane form B levorotatory, melting at 232 (cap.); [a] 20 = -60 (C = 0.4, chloroform).
2-piperidyl phenylcarbinol levorotatory form B, m.p .: 149-150; [a] 20 = -45 (C = 3.5. chloroform), used as raw material, can be obtained from 2-piperidyl phenylcarbinol hydrochloride form A dextrorotatory PF = 219-220 (cap.) , [a] 20 = + 7 (C = 3.5, chloroform), by operating as in Example 3 or 4, The above carbinol can itself be prepared by hydrogenation in acetic acid, in the presence Adams platinum, dextrorotatory 2-pyridyl-phenylcarbinol, PF = 64 (cap.), [a] 20 = + 1080 (C = 4.2, chloroform). This can be prepared by dissolving 2-pyridyl phenylcarbinol with d-tartaric acid in et4anol.
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2-piperidyl phenylcarbinol form B levorotatory can also be prepared by resolution of the racemic by means of (-) dibenzoyltartaric acid: one dissolves, while warming, 19.1 g of piperidyl-2 phenylcarbinol of racemic form B (PF = 173) and 35.8 g of (-) dibenzoyltartaric acid in 174 cm3 of n-propanol. The mixture is left to stir very slowly at 20 for 21 hours o The precipitate formed is filtered off, washed with 3 times 10 cm3 of propanol and dried o 18.3 g of 2-peridyl-phenylcarbinol dibenzoyltartrate is obtained which melts at 143 and has a rotatory power 20 -31 (c = 1, chloroform). After recrystallization from propanol, it melts at 1500 and a rotatory power [a] 20 = -35 (c = 1, chloroform).
From this dibenzoyltartrate one passes to piperidyl-2 phenylcarbinol form B levorotatory which melts at 1500 and has a rotary power [a] 20 = -37 (c = 3.5, chloroform).
EXAMPLE 8. 0-
By operating as in the previous example, from dextrorotatory 2-piperidyl phenylcarbinol B form, 1-acetoxyphenyl-1 (2 'piperidyl) hydrochloride is obtained - 1 dextrorotatory methane form B, PF = 232 (capo ), [a] 20 = + 71 (c = 0.3, chloroform).
The dextrorotatory 2-piperidyl phenylcarbinol B-form can itself be obtained from the levorotated 2-pyridyl phenylcarbinol, m.p. = 64, [a] 20 = -108 (c = 4.4, chloroform).
EXAMPLE 9.-
191 g of 2-piperidyl phenylcarbinol form B are dissolved in 1 liter of acetic acid. When the solution is clear, 250 cm3 of 15% hydrochloric acid solution in ether and 210 am3 of acetic anhydride are added. - tick The temperature is raised from 20 to 50 in 30 minutes, then left to cool. A product crystallizes which is filtered off, washed with acetic acid and dried under reduced pressure. 218 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') -1 methane hydrochloride, form B, identical to that described in Example 1, is thus obtained.
EXAMPLE 10.-
5 g of (1-acetyl piperidyl-2) phenylcarbinol, form A, are dissolved in 60 cm3 of anhydrous benzene and 60 cm3 of 4% hydrochloric acid solution in ether is added. The precipitate obtained is washed with ether and dried.
1.5 g of this product are heated at 1150 for 1 hour and a half: melting occurs followed by recrystallization. The mass obtained is washed with methanol and then with anhydrous ether. 0.625 g of 1-acetyloxyphenyl- (piperidy1-2 ') -1 methane hydrochloride is thus obtained, form B.
The (acetyl-1-piperidyl-2) phenylcarbinol form A used as raw material can be obtained by heating for 10 minutes at 70 a mixture of 19.1 g of piperidyl-2 phenylcarbinol form A and 24 cm3 of acetic anhydride. The mixture is cooled, treated with water and gradually added sodium bicarbonate to pH 6.50 The amide formed is extracted with chloroform, the solvent is evaporated off, the residue is taken up in benzene and ether is added. of petroleum In this way 17.8 g of (acetyl-1-piperidyl-2) phenylcarbinol form A, melting point 148, are obtained.
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EXAMPLE 110-
2 g of (1-acetyl piperidyl-2) phenylcarbinol form B (PoFo = 145) are dissolved in 30 cm3 of benzene and 6 cm3 of 15% hydrochloric acid solution in ether is added. The precipitate obtained is washed with ether, dried and brought to 120 for one and a half hours. 2.2 g of 1-acetyloxyphenyl-1 (piperidy1-2 ') - 1 methane hydrochloride, form B.
EXAMPLE 12.-
1 g of (aoetyl-1 piperidyl-2) phenylcarbinol form B is dissolved in a mixture of 10 cm3 of acetone and 0.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The mixture is left to stand for 2 hours and 0.684 g of 1-acetyloxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') hydrochloride is obtained - 1 methane, form Bo EXAMPLE 13.-
By operating as in Example 11, but from 12 g of (formyl-1 piperidyl-2) phenylcarbinol form B (PF = 129), 7.7 g of formyloxy-1 phenyl-1 (piperidy1- hydrochloride is obtained. 2 ') - 1 methane form B, melting at 168-169.
EXAMPLE 14.-
5 g of phenyl-1-acetoxy-1 (pyridyl-2 ') - 1 methane dissolved in 50 cm3 of pure acetic acid are hydrogenated at ordinary temperature and pressure in the presence of 0.5 g of Adams platinum. The catalyst is filtered off, 5 cm3 of an ethereal solution of hydrochloric acid at 160 g per liter are added and the oily residue is evaporated in video. The oily residue is taken up in 12 cm3 of hot methyl ethyl ketone. It precipitates a colorless crystalline product which is filtered off, washed with methyl ethyl ketone then with anhydrous ether and dried.
It consists of 1 g of acetoxy-1 phenyl-1 (piperidy1-2 ') - 1 methane of form B, melting at 229-230 (cap.).
Phenyl-1 acetoxy-1 (pyridy1-2 ') - 1 methane, which boils at 148-150 under 1 mm of mercury, can be obtained by the action of acetic anhydride on phenyl pyridyl-2 carbinol, a melting solid to 76.