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La présente invention a pour objet de nouveaux esters du pipéridyl- 2 aryl méthanols, leurs sels et leurs procédés de préparation.
Ces esters répondent à la formule générale :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant un ou deux atomes de carbone et Ar un radical phényle portant un ou plusieurs substituants tels que par exemple atomes d'halogènes ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles,'aralcoyloxyles, mêthylène-dioxy, cyano, thiocyano, acy- les, acyloxy, alcoyloxycarbonyles, alcoylthio, alcoylsulfonyles, sulfamido, nitro, amino, acylamino, etc..
Les pipéridyl-2 aryl méthanols de formule générale :
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possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomères appelées ci-après forme A et forme B. La forme A est généralement obtenue en quantité prépondérante par réduction catalytique des benzoyl-2 pyridines convenablement substituées sur le noyau benzéniqueo Lors- qu'on traite l'une ou l'autre des deux formes ou leur mélange par du chlorure de thionyle à froid et qu'on hydrolyse le. dérivé chloré ainsi formé, par exem- ple au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou de nitrate d'argent, on obtient une seule forme qui par convention est désignée sous le nom de for- me B.
Ces deux formes A et B des pipéridyl-2 phényl méthanols se distin- guent également par des différences systématiques dans leurs spectres infrarou- ges.
L'invention concerne uniquement les esters de la forme B à l'état de produits racémiques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Selon l'invention les nouveaux esters racémiques ou optiquement ac- tifs'de la forme B peuvent être obtenus par l'une des méthodes suivantes réali- sées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives :
1 ) Estérification selon les méthodes classiques des pipéridyl-2 aryl méthanols forme B répondant à la formule générale (II), en particulier par action d'un halogénure d'acide sur un halohydrate de l'aminoalcool.
2 ) Chloruration d'un pipéridyl-2 aryl méthanol forme A (ou mélange A + B) de formule générale (II), suivie de la transformation du dérivé chloré obtenu, de formule générale :
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en l'ester forme B désiré. Cette dernière transformation peut être obtenue :
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- soit par hydrolyse, par exemple au moyen de nitrate d'argent en solution aqueuse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution aqueu- se ou alcoolique, suivie de l'estérification selon 1 de l'alcool forme B, de formule (II), obtenu. ¯, - soit par action d'un sel métallique, en particulier le sel d'ar-
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gent de l'acide R-COOH.
Les produits de formule I sont obtenus par l'une des méthodes peu- vent être éventuellement transformés en d'autres produits du même groupe par modification du ou des substituants du noyau phényle, par exemple par acylation d'un reste hydroxyle ou amino.
Les esters racémiques obtenus peuvent éventuellement être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Les esters de formule générale (I) possèdent des propriétés stimu-
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laitues centrales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'a- nimal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de l'aptitu- de physique à exécuter certains tests.
Les composés optiquement actifs possèdent qualitivement des proprié- tés analogues à celles des produits racémiques, ils en diffèrent quantitative- ment toutefois par l'intensité de leur activité qui, liée à des différences no- tables de leurs actions secondaires, peut en rendre l'emploi plus avantageux.
Du fait de leur activité particulière, les esters de la forme B sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépression.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment ces différents procédés peuyent être mis en oeuvre ; EXEMPLE 1.-
On mélange 22,4 g de chlorhydrate de (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, forme B, de P.F. = 144-145 , avec 50 om3 d'anhydride acétique et 200 cm3 de chlorure d'acétyle. On chauffe à reflux pendant une demi-heure. On observe une dissolution et une précipitation consécutives dès le début du chauf- fage.
On essore le précipité, le lave à l'éther, le sèche sous vide et le re- cristallise dams l'éthanol. On obtient 18,1 g de chlorhydrate d'acétoxy (mé-
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thyl-4 ph'myl) (pipéridyl-2') méthane, forme B, fondant à 221-223 :
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solu- %ion d'acide chlorhydrique dans l'éthanol à une solution éthanolique de (mé-
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thyl-4 phéogrl)-(pipéridyl-2')-méthanol, forme B, évaporation à sec, et traite- ment par la méthyléthyloétone.
Le (méthyl-4 Phémyl)-(Bipéridyl-2')-méthanol, forme B de P.F. = 156,5 - 158,5 peut être obtenu par hydrolyse au nitrate d'argent du chlorhydrate de (méthyl-4 phémyl)-{pipéridyl-2')-chloro méthane, P.F. = 200 -2010 lui-même ob- tenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur¯,le (méthyl-4 phényl)-(pipéridyl-2') méthanol, mélange des formes A et B, résultant de l'hydro- génation en présence de Platine Adams dans l'acide acétique de la (méthyl-4' benzoyl)-2 pyridine (picrate P.F. = 171 - 173 ).
EXEMPLE 2. - . En opérant, comme à l'exemple 1, à partir de 21,7 g de chlorhydrate
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de (méthyl-3 phémyl)-(pipêridyl-2t)-méthangl, forme B, de p'.F. = 187 - 1890e en limitant le temps de reflux à un quart d'heure et sans observer de dissolu- tion on obtient, avec un rendement de 86%, le chlorhydrate d'acétoxy-(méthyl-3 phémyl)-(pipéridyl-2')-méthane, forme B, qui fond à 206,5 - 208 après recris- tallisatiom dans l'éthamol.
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Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solu- tion d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution éthanolique de (méthyl-3
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phényl)-(pipéridyl-2')-mé%hanol, forme B, évaporation à sec et traitement à 1 é- ther.
Comme dans l'exemple 1, le (méthyl-3 phényl)-(pipéridyl-2l)-métha- nol, forme B, de P.Fo = 145 C, est obtenu à partir du chlorhydrate de (méthyl-3 phényl)-(pipéridyl-2')-ohloro méthane de P.F. = 201 - 202 ; celui-ci résulte de l'hydrogénation et de la chloruration consécutives de la (méthyl-3' benzoyl)-2 pyridine (picrate P.F. = 140 - 142 ).
EXEMPLE 3.-
En opérant, comme à l'exemple 2, à partis de 19,9 g de chlorhydrate de (méthyl-2 phényl)-(pipéridyl-2')- méthanol, formel de¯¯P.F. = 208 - 209 , on obtient 22,1 g de chlorhydrate d'acétoxy-(méthyl-2 phényl)-(pipéridyl-2')- méthane, forme¯B, qui, recristallisé dans le mélange méthanol-éther (3/1), fond à 229 - 231 .
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solu- tion d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution acétonique de (méthyl-2
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phényl)-(pipéridyl-2u)- méthanol, forme B.
Comme dans les exemples précédents, le (méthyl-2 phényl)-(pipéridyl-2') :.-méthanol forme B, de P. F. = 118 - 120 est obtenu à partir du chlorhydrate de
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(méthyl-2 phényl)-(pipéridyl-2'.) ohloro-méthane de P.F. = 205 - 207 0 Celui-ci résulte de l'hydrogénation et de la chloruration consécutives de la (méthyl-2' benzoyl)-2 pyridine [P.F. ! b91' -jr 0].
EXEMPLE 4.-
On chauffe à l'ébullition une solution de 18,2 g de chlorhydrate
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de (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')- méthanol, forme De de P.F. =153'- 155-135cm3 de chlorure d'acétyle et 45 cm3 d'anhydride acétique dans 130 cm3 de chlorpor- me pendant 1 heure et demie ; obtient 10,7 g de chlorhydrate d'acétoxy-(mé-
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thoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2 )-méthane, forme B, qui recristallisé dans un mé- lange méthanol-éther (1/1) fond à 191 .
Le chlorhydrate qui sert de matière première peut être préparé par l'une des méthodes décrites dans les exemples précédents.
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Le (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2l)-méthanol, forme B, de Pouf. = 180 est obtenu à partir du chlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2l)- chloro méthane, de P.P. = 206 - 208 , lequel résulte de l'hydrogénation et de la chloruration consécutives de la (méth,oxy-4' benzoyl)-2 pyridine (P.F. = 960).
EXEMPLE 5.-
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en partant de chlo-
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rhydrate de (ohloro-4 phényl)-pipéridyl-2')-mé%hanol, forme B de P.F. = 254 (base P.F. 155 ) et en ne maintenant l'ébullition que pendant 30 minutes, on obtient avec un rendement de 93% le chlorhydrate de l'a'cétoxy-(chloro-4 phényl)- (pipéridyl-2')-méthane, forme B, qui fond à 222-223 après recristallisation dans l'eau.
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Le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-(pipéridyl-21) méthanol, forme B, employé comme matière première précipite directement des liqueurs d'hydro- lyse par l'acide chlorhydrique bouillant du chlorhydrate de (chloro-4 phényl)- (pipéridyl-2')-chloro méthane. Celui-ci est lui-même obtenu par action du chlo- rure de thionyle sur le mélange des alcools de formes A et B résultant de la
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réduction catalytique de la (ahloro-41 benzoyl)-2 pyridine.
EXEMPLE 6.-
On porte à l'ébullition pendant 3 heures un mélange de 31 cm3 d'anhy-
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dride acétique, 155 cm3 de chlorure d'açëtyle et 15,5 g de chlorhydrate de (ni- tro-4 phényle)- (pipéridyl-2')-méthanol, forme B de P.F. 254 . On obtient 7 g de chlorhydrate d'acétoxy-(mitro-4 phériyl)-(pipéridyl-2')-méthane, forme B fon- dant à 252 après recristallisation dans l'eau.
Le chlorhydrate de (nitro-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthanol, forme B, est obtenu par cristallisation fractionnée dans l'éthanol à 95% des chlorhy-
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drates de nitrophémyl-(pipéridyl-2.)-méthanols forme B obtenus par nitration di- recte du phényl-acétoxy-(acétyl-1 pipéridyl-2)-méthane suivie de l'hydrolyse acide des groupements acétylés.
EXEMPLE 7.-
On met ,en,suspension 14 g de chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-(pi-
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,péridyl-2é)-métham.ol, forme B de P.F. = 179-180 , dans un mélange de 120 cm3 de chlorure d'acétyle et. 24 cm3 d'anhydride acétique. On chauffe au bain-marié à reflux. La dissolution se fait en 5 minutes, puis, aussitôt après, commence la précipitation du produit de la réaction. On prolonge le chauffage pendant 25 minutes, puis on refroidit, essore le précipité obtenu et le lave d'abord
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avec 3 fois 30 cm3d'acétome anhydre puis avec 3 fois 30 cm3 d'éther anhydre.
Après séchage à 80b sous une pression de 0,5 mm de mercure, on obtient 12,7 g de chlorhydrate d'acétoxy-(ohloro-3 phényl)-(pipéridyl-2')-méthane fondant à 224-225 qui après recristallisation dans l'eau fond à 226 .
Le chlorhydrate de (ohloro-3 phémyl)-(pipéridyl-2')-méthanol, for- me B de P.F. = 179 - 180 a été obtenu à partir de la base correspondante de P. F. = 1460,elle-même préparée à partir du (chloro-3 phényl) -(pipéridyl-2') chloro méthane dont le chlorhydrate fond à 214 - 216 . Ce dérivé chloré pro- vient de l'action de chlorure de thionyle sur les carbinols résultant de l'hy-
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drogénation catalytique de la (oh10ro-3' benzoyl)-2 pyridine de P.F. = 81 (Picrate ; P.F. = 124 Phénylhydrazone : P.F. = 153 ).
EXEMPLE 8. -
Om dissout 13,4 g de (bromo-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthanol, for- me B, de P.F. = 157 , dans 134 cm3 de chloroforme anhydre. On ajoute peu à peu, en refroidissant au-dessous de 20 , 13,4 cm3 d'une solution à 20% d'acide chlo- rhydrique anhydre dans l'éther anhydre. On obtient une solution limpide à laquelle on ajoute peu à peu, en agitant, 28 cm3 d'anhydride acétique puis 115 cm3 de chlorure d'acétyle. Après 5 minutes de contact, la solution se trou- ble et il commence à se former un précipité cristallin incolore que l'on esso- re après 2 heures de contact à 20 . Le produit essoré est lavé d'abord avec 2 fois 50 om3 d'acétone anhydre puis avec 3 fois 50 om3 d'éther anhydre.
On sèche à 40 sous une pression de 0,5 mm de mercure
On obtient 16,2 g de chlorhydrate d'acétoxy (bromo-4 phényl)-(pipé- ridyl-2')-méthane,"forme B fondant à 218 - 2190.
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Le chlorhydrate de (bromo-4 phényl)-(pipéridyl-21) méthanol, forme B de P.F. = 242 - 244 , précipite directement des liqueurs d'hydrolyse du (bro- mo-4 hényl)-(pipéridyl-2')chloro-méthane de P.F. = 248 - 249 par l'acide chlo- rhydrique 2N bouillant. Ce dérivé chloré est obtenu par action du chlorure de thionyle sur le produit de la réduction catalytique de la (bromo-4' benzoyl)-2 pyridine qui bout à 140 - 145 sous une pression de 0 2 mm de mercure, et fond
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à 30 - 31 ; son picrate fond à 1.49 - 1500 et la phényihydrazome à 194 - 195 EXEMPLE 9.- On dissout 17,5 g de chlorhydrate de (diméthyl-34phéyly-(pipé- ridyl-2')-méthamo, 'forme B de P.F. = 162 , dans 30 cm3 d'anhydride acétique, en tiédissant. On ajoute 150 cm3 de chlorure d'acétyle et on chauffe à reflux pendant 30 minutes.
Il se sépare peu à peu un solide cristallin incolore dont
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on achève la préoiitati01ll après-refroidissement par addition de 250 om3 d'acé- tone anhydre.
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On essore le précipité, lave avec de l'acétone puis de l'éther anhydres et sèche à 50 sous une pression de 0,5 mm de mercure. Le chlorhydrate
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de l'acétoxy (diméthyl-3,4 phényl)--pipéridyl-2l)-méthane ainsi obtenu (17,7 g) fond à 218 - 220 .
Le (diméthyl-3,4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthanol forme B de P.F. = 118-119 (chlorhydrate :: P.F. 162 ) servant de matière première provient de l'action du nitrate d'argent en solution aqueuse sur le chlorhydrate du (dimé-
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thyl-3,4 phényl)-(pîpéridyl-2l)-ohloro méthane, forme de PoF. = 221 - 222 , lui- même. obtenu par action du chlorure de thionyle sur le produit de la réduction catalytique de la (diméthyl-3',4' benzoyl) -2 pyridine de PoF. = 64 (Picrate ; P.F. = 188 Phénylhydrazone : P.F. = 180 ).
EXEMPLE 10.-
On mélange 16 g de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-(pipéri- dyl-2')-méthanol, forme B de P.F. = 242 - 243 , avec 260 cm3 de chlorure d'acé- tyle, 40 cm3 d'anhydride acétique et 200 cm3 de chloroforme. On chauffe à ébul- lition le mélange hétérogène des réactifs, On observe la dissolution après 1/4 d'heure de chauffage; celui-ci est poursuivi pendant 3/4 d'heure après dis- solution. On obtient ainsi 15,1 g de chlorhydrate d'acétoxy (benzyl-oxy-4 phé- nyl)-(pipéridyl-2')-méthane, forme B, qui, recristallisé dans l'éthanol, fond à 191 - 192 .
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par hydrolyse en milieu
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acide aqueux du chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-(pipéridyl-2l)-ohloro-mé- thane, lui-même obtenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur le (benzyloxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthanol, mélange des formes A et B résultant de l'hydrogénation en présence de Pt Adams dans l'acide acétique de la (benzyloxy-4' benzoyl)-2 pyridine P.F. = 90 - 91 .
EXEMPLE 11.-
On chauffe à l'ébullition pendant 8 heures le mélange homogène de 9,5 g du produit de débenzylation (acide acétique en présence de palladium sur
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noir) du chlorhydrate d'acétoxy-(benzyloxy4 phényl)-(pipéripyl-2l)-méthane, forme B de P.F. = 191 -192 avec 95 cm3 de chlorure d'acétyle et 25 cm3 d'anhy- dride acétique.
On obtient avec un rendement de 55% le chlorhydrate d'acétoxy (acétoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthane, forme B, qui, recristallisé dans le mélange éthanol-éther, fond à 198 - 199 o EXEMPLE 12.-
On chauffe à ébullition pendant une demi-heure en présence d'acéto- ne le mélange homogène de 115 cm3 de chlorure d'acétyle, 30 cm3 d'anhydride
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acétique'et de 11,5 g de chlorhydrate de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-pîpéridyl-2l)- méthanol, forme.B de P.F. = 190 - 192 , on obtient 14 g de chlorhydrate d'aoé- tox-(méthylène-dioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2')-méhane, de forme B qui, re- cristallisé dans le méthanol, fond à 212 - 213 .
Le (méthylènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2l)-méthanol, forme B de P.F. = 145 , qui sert à préparer le chlorhydrate correspondant, est obtenu à partir du (méthylènedioxy-3,4 phényl)-(pipéridyl-2')-chloro-méthane, dont le chlorhydrate fond à 160 5 - 161 5, lui-même obtenu par action du chlorure de
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thionyle dans le chloroforme..sur le (méthylènedioxy-3,4 Phényl)-(oipériµy1-2')- méthanol, mélange de formes A et B résultant de 1 hydrogénation de la (méthylè- nedioxy-3',4' benzoyl)-2 pyridine de P.F. = 139 (picrate P.F. = 177 - 178 )
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ou du (méthylènedioxy3,4 phényl)-(pyridyl-2 .)-méthanol de P.F. =¯,70 - 710 (pi- crate P.F. = 158 - 159 ).
EXEMPLE 13.-
On chauffe à ébullition pendant 1 h 1/2 le mélange homogène de 50 cm3 de chlorure d'acétyle, 18 cm3 d'anhydride acétique, 23 cm3 de chloroforme et de
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5 g de chlorhydrate d'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2l)-méthanol, forme B dont la base fond à 157 - 158 . On obtient 3,6 g de chlorhydrate d'aoétoxy-(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-21)--mêthame de forme B qui, recristallisé dans le mélange isopropanol-éther isopropylique fond à 199 - 201 .
L'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthanol, forme B dont le chlo- rhydrate sert de matière première, est obtenu à partir de l'(éthoxy-4 phényl)-
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(pipéridyl-2l)-ohloro-méthane dont le chlorhydrate est lui-même .obteu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur l'(éthoxy-4 phényl)-(pipéridyl-2')- méthanol, mélange des formes A et B, résultant de l'hydrogénation catalytique
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en présence de platine Adams de 11(éthoxy-41 benzoyl)-2 pyridine de P.F. = 90 .
EXEMPLE 14.-
En chauffant à l'ébullition pendant 1 heure un mélange de 7,8 g de
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chlorhydrate d'(amino-4 phér,pl)-(pipéridyl-2')-méirhanol, de forme B, 50 cm3 de chlorure d'acétyle et 100 cm3 de chloroforme, on obtient 8,05 g de chlorhydrate d'aoétoxy-(acétamido-4 phényl)-(pipéridyl-2')-méthane, de forme B qui, recristal- lisé dams le mélange méthanol-éther, fond à 192 - 194 .
Le chlorhydrate de départ peut être obtenu par addition d'une solu-
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%ion d'acide chlorhyd-rique dans l'éther à une -solution ohloroformique d'(amino-4 phényl)-(pipéridyl-21) méthanol, forme B de P.F. = 148 , lui-même obtenu par réduction catalytique en présence de platine Adams du (nitro-4 phényl)-(pipéri- dyl-2')-méthamol, de forme B, de P.F. 134 .
REVENDICATIONS.
La présente invention concerne :
1 ) Les esters racémiques ou optiquement actifs de pipéridyl-2 aryl méthanols forme B de formule générale
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dans laquelle R représente un atome d' hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant un ou deux atomes de-carbone et Ar un radical phényle portant un ou
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plusieurs substituants tels que par exemple atomes d'halogènes ou radicaux al- coyles, alcoyloxyles, aralcoyloxyles, méthylènedioxy, cyano, thiocyano, acyles,
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acyloxy, alcoyloxycarbonyles-, alcoylthio, alcoylsulfonyles, sulfamido, nitro, amino, acylamino, etc... , ainsi que leurs sels d'addition avec des dérivés thé- rapeutiquement utilisables.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to new esters of piperidyl-2 aryl methanols, their salts and their preparation processes.
These esters correspond to the general formula:
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in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical containing one or two carbon atoms and Ar a phenyl radical carrying one or more substituents such as, for example, halogen atoms or alkyl, alkyl, aralkyl or methylene radicals. dioxy, cyano, thiocyano, acyls, acyloxy, alkyloxycarbonyls, alkylthio, alkylsulfonyls, sulfamido, nitro, amino, acylamino, etc.
2-piperidyl aryl methanols of general formula:
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have two asymmetric carbon atoms and can therefore exist in two stereoisomeric forms called hereinafter form A and form B. Form A is generally obtained in predominant quantity by catalytic reduction of the benzoyl-2 pyridines suitably substituted on the benzene ring. 'one or the other of the two forms or their mixture is treated with cold thionyl chloride and hydrolyzed. a chlorinated derivative thus formed, for example by means of an aqueous solution of an inorganic acid or of silver nitrate, a single form is obtained which by convention is referred to as form B.
These two forms A and B of the 2-piperidyl phenyl methanols are also distinguished by systematic differences in their infrared spectra.
The invention relates only to the esters of form B in the form of racemic products or their optically active isomers.
According to the invention, the new racemic or optically active esters of form B can be obtained by one of the following methods carried out from racemic or optically active raw materials:
1) Esterification according to conventional methods of piperidyl-2 aryl methanols form B corresponding to general formula (II), in particular by the action of an acid halide on a halohydrate of the aminoalcohol.
2) Chlorination of a 2-piperidyl aryl methanol form A (or mixture A + B) of general formula (II), followed by conversion of the chlorinated derivative obtained, of general formula:
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into the desired Form B ester. This last transformation can be obtained:
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- either by hydrolysis, for example by means of silver nitrate in aqueous solution or of an acid such as hydrochloric acid in aqueous or alcoholic solution, followed by esterification according to 1 of the alcohol form B, of formula (II), obtained. ¯, - either by the action of a metal salt, in particular the ar- salt
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gent of R-COOH acid.
The products of formula I are obtained by one of the methods which can optionally be converted into other products of the same group by modification of the substituent (s) of the phenyl ring, for example by acylation of a hydroxyl or amino residue.
The racemic esters obtained can optionally be resolved into their optically active isomers by direct resolution.
The esters of general formula (I) have stimulated properties
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Very interesting central lettuces which are manifested in particular in animals (rats) by motor hyperactivity and by an increase in the physical ability to perform certain tests.
Optically active compounds qualitatively possess properties similar to those of racemic products, but they differ quantitatively from them in the intensity of their activity which, linked to notable differences in their secondary actions, can render them the same. more advantageous employment.
Because of their particular activity, the esters of form B can therefore be used therapeutically in the treatment of states of fatigue and depression.
The following examples, given without limitation, show how these different processes can be implemented; EXAMPLE 1.-
22.4 g of (4-methylphenyl) - (piperidyl-2 ') methanol hydrochloride, form B, of m.p. = 144-145, is mixed with 50 om3 of acetic anhydride and 200 cm3 of acetyl chloride. The mixture is heated at reflux for half an hour. Consecutive dissolution and precipitation are observed from the start of heating.
The precipitate is filtered off, washed with ether, dried under vacuum and recrystallized from ethanol. 18.1 g of acetoxy hydrochloride (mete
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4-thyl ph'myl) (2 'piperidyl) methane, form B, melting at 221-223:
The starting hydrochloride can be obtained by adding a solution of hydrochloric acid in ethanol to an ethanolic solution of (m-
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4-thyl pheogrl) - (2 'piperidyl) - methanol, form B, evaporated to dryness, and treatment with methyl ethyl oetone.
(4-methylphemyl) - (Biperidyl-2 ') - methanol, form B of PF = 156.5 - 158.5 can be obtained by hydrolysis with silver nitrate of (4-methylphemyl) - {hydrochloride piperidyl-2 ') - chloro methane, PF = 200 -2010 itself obtained by the action of thionyl chloride in chloroform on ¯, (4-methylphenyl) - (piperidyl-2') methanol, mixture of forms A and B, resulting from the hydrogenation in the presence of Platinum Adams in acetic acid of (4 'methyl benzoyl) -2 pyridine (picrate PF = 171 - 173).
EXAMPLE 2. -. By operating, as in Example 1, from 21.7 g of hydrochloride
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of (3-methylphemyl) - (piperidyl-2t) -methangl, form B, of p'.F. = 187 - 1890th by limiting the reflux time to a quarter of an hour and without observing any dissolution, we obtain, with a yield of 86%, acetoxy- (3-methylphemyl) - (piperidyl-2) hydrochloride ') -methane, form B, which melts at 206.5-208 after recrystallization from ethamol.
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The starting hydrochloride can be obtained by adding a solution of hydrochloric acid in ether to an ethanolic solution of (3-methyl
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phenyl) - (piperidyl-2 ') - me% hanol, form B, evaporated to dryness and treatment with 1 ether.
As in Example 1, (3-methylphenyl) - (piperidyl-2l) -methanol, form B, of P.Fo = 145 C, is obtained from (3-methylphenyl) - hydrochloride. (piperidyl-2 ') - ohloro methane of mp = 201 - 202; this results from the consecutive hydrogenation and chlorination of (3 'methyl benzoyl) -2 pyridine (picrate M.P. = 140 - 142).
EXAMPLE 3.-
By operating, as in Example 2, starting from 19.9 g of (2-methylphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol hydrochloride, formal dē¯P.F. = 208 - 209, we obtain 22.1 g of acetoxy- (2-methylphenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, formēB, which, recrystallized from a methanol-ether mixture (3/1 ), melts at 229 - 231.
The starting hydrochloride can be obtained by adding a solution of hydrochloric acid in ether to an acetone solution of (2-methyl
EMI3.2
phenyl) - (piperidyl-2u) - methanol, form B.
As in the previous examples, (2-methylphenyl) - (piperidyl-2 '): .- methanol form B, of P. F. = 118 - 120 is obtained from hydrochloride of
EMI3.3
(2-methylphenyl) - (2'-piperidyl) ohloro-methane of PF = 205 - 207 0 This results from the consecutive hydrogenation and chlorination of (2 'methyl benzoyl) -2 pyridine [ PF ! b91 '-jr 0].
EXAMPLE 4.-
A solution of 18.2 g of hydrochloride is heated to the boil
EMI3.4
of (4-methoxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol, De form of PF = 153'- 155-135cm3 of acetyl chloride and 45 cm3 of acetic anhydride in 130 cm3 of chlorpor- me for 1 hour and a half ; obtains 10.7 g of acetoxy hydrochloride- (m-
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4-thoxyphenyl) - (piperidyl-2) -methane, form B, which recrystallized from a methanol-ether mixture (1/1) melts at 191.
The hydrochloride which serves as raw material can be prepared by one of the methods described in the preceding examples.
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(4-methoxyphenyl) - (piperidyl-2l) -methanol, form B, from Pouf. = 180 is obtained from (methoxy-4 phenyl) - (piperidyl-2l) - chloro methane hydrochloride, from PP = 206 - 208, which results from the hydrogenation and the subsequent chlorination of (meth, oxy- 4 'benzoyl) -2 pyridine (mp = 960).
EXAMPLE 5.-
By operating as in the previous example but starting from chlo-
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(4-ohloro-phenyl) -piperidyl-2 ') hydrate - me% hanol, form B of PF = 254 (base PF 155) and maintaining the boiling point for only 30 minutes, one obtains with a yield of 93% a'cetoxy- (4-chloro-phenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, form B, which melts at 222-223 after recrystallization from water.
EMI3.8
(4-Chloro-phenyl) - (piperidyl-21) methanol hydrochloride, form B, used as a raw material, precipitates directly from hydrolysis liquors by boiling hydrochloric acid from (4-chloro phenyl) - hydrochloride ( piperidyl-2 ') - chloro methane. This is itself obtained by the action of thionyl chloride on the mixture of alcohols of forms A and B resulting from the
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catalytic reduction of (41-ahlorobenzoyl) -2 pyridine.
EXAMPLE 6.-
A mixture of 31 cm3 of anhy- is brought to the boil for 3 hours.
<Desc / Clms Page number 4>
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acetic dride, 155 cm3 of aceyl chloride and 15.5 g of (nitro-4 phenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol hydrochloride, form B of M.P. 254. 7 g of acetoxy- (mitro-4 pheryl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, form B, melting at 252 after recrystallization from water, are obtained.
(4-nitro-phenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol hydrochloride, form B, is obtained by fractional crystallization in 95% ethanol of the chlorhy-
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nitrophemyl- (piperidyl-2.) - methanols form B obtained by direct nitration of phenyl-acetoxy- (acetyl-1 piperidyl-2) -methane followed by acid hydrolysis of the acetyl groups.
EXAMPLE 7.-
14 g of (3-chlorophenyl) - (pi-) hydrochloride is suspended.
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, peridyl-2) -metham.ol, form B of m.p. = 179-180, in a mixture of 120 cm3 of acetyl chloride and. 24 cm3 of acetic anhydride. It is heated in a water bath at reflux. The dissolution takes place in 5 minutes, then, immediately after, the precipitation of the reaction product begins. Heating is continued for 25 minutes, then cooled, the precipitate obtained is filtered off and washed first.
EMI4.4
with 3 times 30 cm3 of anhydrous acetome then with 3 times 30 cm3 of anhydrous ether.
After drying at 80b under a pressure of 0.5 mm of mercury, 12.7 g of acetoxy- (3-ohloro-phenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride are obtained, melting at 224-225 which, after recrystallization in water melts at 226.
(3-ohloro-phémyl) - (piperidyl-2 ') - methanol hydrochloride, form B of PF = 179 - 180 was obtained from the corresponding base of PF = 1460, itself prepared from (3-chlorophenyl) - (2 'piperidyl) chloro methane, the hydrochloride of which melts at 214 - 216. This chlorinated derivative arises from the action of thionyl chloride on the carbinols resulting from the hy-
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Catalytic drogenation of (oh10ro-3 'benzoyl) -2 pyridine from M.P. = 81 (Picrate; M.P. = 124 Phenylhydrazone: M.P. = 153).
EXAMPLE 8. -
Om dissolves 13.4 g of (4-bromo-phenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol, form B, m.p. = 157, in 134 cm3 of anhydrous chloroform. Gradually, while cooling to below 20, 13.4 cm3 of a 20% solution of anhydrous hydrochloric acid in anhydrous ether is added. A clear solution is obtained to which is added little by little, with stirring, 28 cm3 of acetic anhydride and then 115 cm3 of acetyl chloride. After 5 minutes of contact, the solution becomes cloudy and a colorless crystalline precipitate begins to form which is filtered off after 2 hours of contact at 20. The drained product is washed first with 2 times 50 om3 of anhydrous acetone and then with 3 times 50 om3 of anhydrous ether.
Dry at 40 under a pressure of 0.5 mm Hg
16.2 g of acetoxy (4-bromo-phenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, "form B, melting at 218-2190 are obtained.
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(4-bromo-phenyl) - (piperidyl-21) methanol hydrochloride, form B of PF = 242 - 244, precipitates directly from the hydrolysis liquors of (bromo-4 henyl) - (piperidyl-2 ') chloro -methane of mp = 248 - 249 by boiling 2N hydrochloric acid. This chlorinated derivative is obtained by the action of thionyl chloride on the product of the catalytic reduction of (bromo-4 'benzoyl) -2 pyridine which boils at 140 - 145 under a pressure of 0 2 mm of mercury, and melts
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at 30 - 31; its picrate melts at 1.49 - 1500 and the phenyihydrazome at 194 - 195 EXAMPLE 9.- 17.5 g of (34-dimethylphéyly- (piperidyl-2 ') - methamo hydrochloride, form B of PF = 162 are dissolved , in 30 cm3 of acetic anhydride, while lukewarm 150 cm3 of acetyl chloride are added and the mixture is heated under reflux for 30 minutes.
Little by little a colorless crystalline solid separates.
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The pre-cooling is completed after cooling by the addition of 250 µm3 of anhydrous acetone.
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The precipitate is filtered off, washed with acetone and then with anhydrous ether and dried at 50 under a pressure of 0.5 mm of mercury. Hydrochloride
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of the acetoxy (3,4-dimethylphenyl) -piperidyl-2l) -methane thus obtained (17.7 g) melts at 218-220.
The (3,4-dimethylphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol form B of PF = 118-119 (hydrochloride :: PF 162) serving as raw material comes from the action of silver nitrate in aqueous solution on hydrochloride of (dim-
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3,4-thylphenyl) - (2-peridyl) -ohloro methane, form of PoF. = 221 - 222, itself. obtained by the action of thionyl chloride on the product of the catalytic reduction of (3 ', 4' benzoyl) -2 pyridine of PoF. = 64 (Picrate; M.P. = 188 Phenylhydrazone: M.P. = 180).
EXAMPLE 10.-
16 g of (4-benzyloxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol hydrochloride, form B of PF = 242 - 243, are mixed with 260 cm3 of acetyl chloride, 40 cm3 of anhydride. acetic and 200 cm3 of chloroform. The heterogeneous mixture of reactants is heated to a boil. Dissolution is observed after 1/4 hour of heating; this is continued for 3/4 of an hour after dissolution. In this way 15.1 g of acetoxy (benzyl-4-oxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, form B, which, recrystallized from ethanol, melts at 191-192 is obtained.
The starting hydrochloride can be obtained by hydrolysis in medium
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aqueous acid of (4-benzyloxyphenyl) - (piperidyl-2l) -ohloro-methane hydrochloride, itself obtained by the action of thionyl chloride in chloroform on (4-benzyloxyphenyl) - (piperidyl-2 ') -methanol, mixture of forms A and B resulting from the hydrogenation in the presence of Pt Adams in acetic acid of (4-benzyloxy-benzoyl) -2 pyridine PF = 90 - 91.
EXAMPLE 11.-
The homogeneous mixture of 9.5 g of the debenzylation product (acetic acid in the presence of palladium on) is heated to the boiling point for 8 hours.
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black) acetoxy- (benzyloxy4 phenyl) - (piperipyl-2l) -methane hydrochloride, form B of m.p. = 191 -192 with 95 cm3 of acetyl chloride and 25 cm3 of acetic anhydride.
Acetoxy (4-acetoxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methane hydrochloride, form B, is obtained with a yield of 55%, which, recrystallized from an ethanol-ether mixture, melts at 198 - 199 o EXAMPLE 12 .-
The homogeneous mixture of 115 cm3 of acetyl chloride, 30 cm3 of anhydride is heated to boiling for half an hour in the presence of acetone.
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acetic acid and 11.5 g of (3,4-methylenedioxy-phenyl) -piperidyl-2l) -methanol hydrochloride, form B of PF = 190 - 192, 14 g of aoetox- hydrochloride ( 3,4-methylene-dioxy-phenyl) - (piperidyl-2 ') -methane, of form B which, recrystallized from methanol, melts at 212-213.
(3,4-methylenedioxy-phenyl) - (piperidyl-2l) -methanol, form B of PF = 145, which is used to prepare the corresponding hydrochloride, is obtained from (3,4-methylenedioxy-phenyl) - (piperidyl- 2 ') - chloro-methane, the hydrochloride of which melts at 160 5 - 161 5, itself obtained by the action of
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thionyl in chloroform ... on (3,4-methylenedioxy-Phenyl) - (oipériµy1-2 ') - methanol, mixture of forms A and B resulting from 1 hydrogenation of (methylenedioxy-3', 4 'benzoyl) -2 pyridine of PF = 139 (picrate PF = 177 - 178)
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or (methylenedioxy3,4 phenyl) - (pyridyl-2.) - methanol of m.p. = ¯, 70 - 710 (picrate m.p. = 158 - 159).
EXAMPLE 13.-
The homogeneous mixture of 50 cm3 of acetyl chloride, 18 cm3 of acetic anhydride, 23 cm3 of chloroform and of chloroform is heated to boiling for 1 1/2 hours.
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5 g of (4-ethoxyphenyl) - (2l-piperidyl) -methanol hydrochloride, form B, the base of which melts at 157-158. 3.6 g of aoetoxy- (4-ethoxyphenyl) - (piperidyl-21) - methame hydrochloride of form B are obtained which, recrystallized from an isopropanol-isopropyl ether mixture, melts at 199 - 201.
4 (4-ethoxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol, form B of which the hydrochloride is used as raw material, is obtained from (4-ethoxyphenyl) -
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(piperidyl-2l) -ohloro-methane, the hydrochloride of which is itself obtained by the action of thionyl chloride in chloroform on (4-ethoxyphenyl) - (piperidyl-2 ') - methanol, mixture of forms A and B, resulting from catalytic hydrogenation
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in the presence of platinum Adams of 11 (ethoxy-41 benzoyl) -2 pyridine of m.p. = 90.
EXAMPLE 14.-
By heating at the boil for 1 hour a mixture of 7.8 g of
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(4-amino pher, pl) - (piperidyl-2 ') - meirhanol hydrochloride, in form B, 50 cm3 of acetyl chloride and 100 cm3 of chloroform, 8.05 g of aoetoxy hydrochloride are obtained. (4-acetamido phenyl) - (piperidyl-2 ') - methane, of form B which, recrystallized from a methanol-ether mixture, melts at 192-194.
The starting hydrochloride can be obtained by adding a solution
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% ion of hydrochloric acid in ether with an ohloroformic solution of (4-aminophenyl) - (piperidyl-21) methanol, form B of PF = 148, itself obtained by catalytic reduction in the presence of Platinum Adams of (4-nitro-phenyl) - (piperidyl-2 ') -methamol, form B, PF 134.
CLAIMS.
The present invention relates to:
1) Racemic or optically active esters of 2-piperidyl aryl methanols form B of general formula
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in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical containing one or two carbon atoms and Ar a phenyl radical bearing one or
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several substituents such as, for example, halogen atoms or alkyl, alkyloxyl, aralkyloxyl, methylenedioxy, cyano, thiocyano or acyl radicals,
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acyloxy, alkyloxycarbonyl-, alkylthio, alkylsulfonyl, sulfamido, nitro, amino, acylamino, etc., as well as their addition salts with therapeutically usable derivatives.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.