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THREO (NITRO-4" PHENYL)-1 DICHLORACETYLAMINO-2 DICHLORO-1,3PROPANES ET
LEURS .PROCEDES .DE PREPARATION.
La présente invention a pour objet la préparation des thréo (nitro- 4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 dichloro-1,3 propanes sous leurs formes racé- mique et optiquement actives :
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Ces produit peuvent être obtenus, selon l'invention., par deux grou- pes de méthodes différentes
1 ) A partir de dérivés de la série thréo par action de l'acide chlorhydrique sec à 100 C, dans un solvant anhydre tel que le dioxane.
Les produits initiaux que l'on peut utiliser à cet effet sont les suivants : - (DL, D et L) thréo (nitro-4' phényl)-l dichloràcétylamino-2 chloro- 3 propanol-1; - (DL, D et L) thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 pro- panediol-1,3; - (DL, D et L) thréo dichlorméthyl-2 (nitro-4' phényl) hydroxyméthyl- 4 oxazoline-2.
L'action de l'acide chlorhydrique ne provoque aucun changement de configuration spatiale
2 )A partir de dérivés de la série allo, par action du chlorure de thionyle à chaud. Les produits initiaux que l'on peut utiliser sont les suivants :
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- (DL, D ou L) allo (nitro-4' phényl)-l dichloracétyl-amino-2 chloro-
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3 prbpanol-1 - - (DL, D ou L) allo dichlorméthyl-2 nitro-4' phényl) hydroxyméthyl- 4 oxazoline-2.
Il -se produit dans ce cas une épimérisation d'allo en tbréo.
Les thréo (DL, D ou L) (nitro-4' phényl)-1 dichlor-acétylamino-2
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dichloro-1,3 propanes faisant l'objet de l'invention sont des produits inter- médiaires intéressants pour la préparation d'antibiotiques.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre, sans la limiter en aucune façon; dans ces exemples P.F. (cap.) in- dique le point de fusion déterminé au tube capillaire et P.F. (Maq.) le point de fusion instantanée, déterminé au bloc Maquenne.
EXEMPLE 1.-
On chauffe à reflux pendant 1 heure et demie 2 g de DL allo dichlor- méthyl-2 (nitro-4' phényl) hydroxyméthyl-4 oxazoline-2 de P.F. (cap.) = 167 C avec 2,4 cm3 de chlorure de thionyle pur. On laisse refroidir ; il cristallise un produit qu'on essore et lave à l'éther anhydre. On sèche sous vide en pré- sence de potasse en pastilles et obtient 1,4 g de DL thréo (nitro-4' phényl)-1
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dichloracétylamino-2 dichloro-1.,3 propane de P.F.
(cap.) l36-l37 C" EXEMPLE 2.- ####.##
On chauffe au bain-marie à 100 G pendant une heure en tube scellé., une solution de 6,6 g de L thréo dichlorméthyl-2 (nitro-4' phényl) hydroxymé-
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thyl-4 oxazoline-2 de P.. (Maq.) = 11.2-1/3 C; Ce 20F + 176 55' (c = 5 % dans l'acétate d'éthyle) dans 66 cm3 de dioxane à 13 % diacide chlorhydrique sec.
On amène à secpar distillation sous vide à froid; le résidu blanc cristallisé est lavé avec 200 cm3 d'eau, essoré puis recristallisé dans 30 cm3 d'alcool méthylique. On essore, lave avec 2 fois 3 cm3 d'alcool méthylique et sèche
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sous vide. On obtient ainsi 4,5 g de L thréo (nitro-4' phényl)-1 diehloraaé- tylamino-2 dichloro-1,3 propane. P.F. (Maq.) = 152-152,5 G jo( D2 = + 9 20' + 20' (c = 6 % dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 3.-
En opérant comme dans l'exemple 2 mais à partir de 4 g de D thréo
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dichlorméthyl-2 (ni tro-4' phényï )hydroxyméthyl-4 oxazoline-2 de P.F. (Maq.) = 143-144 C; Co(,J ' ='- 176 50' (c = 5 % dans l'acétate d'éthyle) et 40 cm3 de dioxane à 13 % d'acide chlorhydrique sec, on obtient après recristallisation dans l'al- cool méthylique 1,95 g de D thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2
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dichloro-1,3 propane. P.F. (Maq.) = 151p5-152 C; [1]fl2 = - 9 18' :t 16' (c = 6% dans 1-lacétate d'éthyle).
EXEMPLE 4.-
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 0,34 g de L allo di- chlorméthyl-2 (nitro-4' phényl) hydroxyméthyl-4 oxazoline-2 de P.F. (cap.) =
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1h,2-1l.3 C; [c{]B5 = - 37 (c = 4% dans l'acétone) et 0, 6 cm de chlorure de thio- nyle pur : obtient 0,18 g de D thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-
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2 dichloro-1,3 propane identique au produit de l'exemple 3.
EXEMPLE 5.-
On chauffe à reflux au bain-marie 3 g de DL allo (nitro-4' phényl)-1
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dichloracétylamino-2 chloro-3 propano=1 de P.F. (cap.) = 134 G avec 12 cm3 de chlorure de thionyle. On verse sur de la glace pilée. Il se forme au bout d'un certain temps, en agitant, un préciité granuleux- qu'on essore, lave à l'eau et sèche sous vide en présence de potasse en pastilles. On obtient 2,3 g d'un produit qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle puis dans l'alcool, fond à 135-136 G (cap.) et qui est identique à celui de l'exemple 1.
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EXEMPLE 6.- -
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 0,5 g de L allo (nitro- 4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 chloro-3 propanol-1 de P.F. (capa) = 114-116 C;
25- 12 36' (c = 4% dans le méthanol) et 0,6 cm3 de chlorure de thio- nyle : on obtient 0,26 g de D thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 dichloro-1,3 propane identique au produit de l'exemple 3.
EXEMPLE 7.-
On chauffe 10 g de DL tbréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 propanediol-1,3 avec 80 cm3 de dioxane à 13 % d'acide chlorhydrique pendant 3 heures au bain-marie bouillant. On laisse refroidir; il cristallise un chlorhy- drate qu'on essore. Le filtrat est additionné de 200 cm3 d'eau. Il cristal- lise un produit qu'on essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 5 g de DL thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 dichloro-1,3 propane qui; après recris- tallisation dans l'alcool méthylique aqueux à 80 %, est identique au produit obtenu dans l'exemple 1.
EXEMPLE 8.-
On traite 15 g de L thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 propanediol-1,3 de P.F. (cap.) = 151 C; [Ó]D20- -20 42' (c = 2,5 % dans l'éthanol), comme dans l'exemple 7, avec 120 cm3 de dioxane à 13 % d'acide chlorhydrique on obtient 5,74 g d'un produit qui, après recristallisation dans le méthanol aqueux à 80 % est identique à celui de l'exemple 2.
EXEMPLE 9.0 On chauffe 10 g de DL thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino- 2 chloro-3 propanol-1 de P.F. (cap.) = 137 C avec 50 cm3 de dioxane à 13 % d'a- cide chlorhydrique pendant 5 heures au bain-marie bouillant. On laisse refroi- dir, puis dilue avec de l'eau jusqu'à cessation de trouble. Il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'eau et recristallise dans 100 cm de méthanol aqueux à 80 %. On obtient ainsi 5,3 g d'un composé qui fond à 136-137 C (cap.) et qui est identique à celui de l'exemple 1.
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THREO (NITRO-4 "PHENYL) -1 DICHLORACETYLAMINO-2 DICHLORO-1,3PROPANES AND
THEIR .PROCESSES .OF PREPARATION.
The present invention relates to the preparation of threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 dichloro-1,3 propanes in their racemic and optically active forms:
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These products can be obtained, according to the invention., By two groups of different methods
1) From derivatives of the threo series by the action of dry hydrochloric acid at 100 ° C., in an anhydrous solvent such as dioxane.
The initial products which can be used for this purpose are the following: - (DL, D and L) threo (4 'nitrophenyl) -1 dichloroketylamino-2 chloropropanol-1; - (DL, D and L) threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 pro-panediol-1,3; - (DL, D and L) threo dichlormethyl-2 (nitro-4 'phenyl) hydroxymethyl-4 oxazoline-2.
The action of hydrochloric acid does not cause any change in spatial configuration
2) From derivatives of the allo series, by the action of hot thionyl chloride. The initial products that can be used are as follows:
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- (DL, D or L) allo (nitro-4 'phenyl) -l dichloracetyl-amino-2 chloro-
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3 prbpanol-1 - - (DL, D or L) allo dichlormethyl-2 nitro-4 'phenyl) hydroxymethyl-4 oxazoline-2.
In this case there is an epimerization of allo in tbreo.
Threo (DL, D or L) (nitro-4 'phenyl) -1 dichlor-acetylamino-2
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1,3-dichloropropanes which are the subject of the invention are useful intermediates for the preparation of antibiotics.
The following examples show how the invention can be implemented, without limiting it in any way; in these examples P.F. (cap.) indicates the melting point determined at the capillary tube and P.F. (Maq.) the instantaneous melting point, determined at the Maquenne block.
EXAMPLE 1.-
2 g of DL allo dichlor-methyl-2 (nitro-4 ′ phenyl) hydroxymethyl-4 oxazoline-2 of PF (cap.) = 167 C with 2.4 cm3 of thionyl chloride are refluxed for 1 hour and a half. pure. Leave to cool; it crystallizes a product which is filtered off and washed with anhydrous ether. It is dried under vacuum in the presence of potassium hydroxide pellets and 1.4 g of DL threo (4 'nitro phenyl) -1 is obtained.
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2-dichloroacetylamino-1., 3-dichloro P.F.
(cap.) l36-l37 C "EXAMPLE 2.- ####. ##
A solution of 6.6 g of L threo dichlormethyl-2 (4'-nitro-phenyl) hydroxymé is heated in a water bath at 100 G for one hour in a sealed tube.
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P 2-thyloxazolin (Maq.) = 11.2-1 / 3 C; Ce 20F + 176 55 '(c = 5% in ethyl acetate) in 66 cm3 of 13% dioxane at 13% dry hydrochloric diacid.
It is brought to dryness by cold vacuum distillation; the white crystallized residue is washed with 200 cm3 of water, drained and then recrystallized from 30 cm3 of methyl alcohol. It is filtered off, washed with 2 times 3 cm3 of methyl alcohol and dried.
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under vacuum. 4.5 g of L threo (4 'nitro phenyl) -1 diehloraaetylamino-2 dichloro-1,3 propane are thus obtained. M.p. (Maq.) = 152-152.5 G jo (D2 = + 9 20 '+ 20' (c = 6% in ethyl acetate).
EXAMPLE 3.-
By operating as in Example 2 but from 4 g of D threo
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2-dichlormethyl (ni tro-4 'phenyl) 4-hydroxymethyl-oxazolin-2 from P.F. (Maq.) = 143-144 C; Co (, J '=' - 176 50 '(c = 5% in ethyl acetate) and 40 cm3 of dioxane at 13% dry hydrochloric acid, one obtains after recrystallization from methyl alcohol 1 , 95 g of D threo (4'-nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2
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1,3-dichloropropane. M.p. (Maq.) = 151p5-152 C; [1] fl2 = - 9 18 ': t 16' (c = 6% in ethyl 1-acetate).
EXAMPLE 4.-
The operation is carried out as in Example 1, starting from 0.34 g of L allo-di-chlormethyl-2 (nitro-4 'phenyl) hydroxymethyl-4 oxazoline-2 of P.F. (cap.) =
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1h, 2.11.3 C; [c {] B5 = - 37 (c = 4% in acetone) and 0.6 cm of pure thionyl chloride: obtains 0.18 g of D threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloracetylamino-
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2-1,3-dichloropropane identical to the product of Example 3.
EXAMPLE 5.-
3 g of DL allo (nitro-4 'phenyl) -1 are heated to reflux in a water bath.
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2-dichloroacetylamino-3-chloro-propano = 1 M.P. (cap.) = 134 G with 12 cm3 of thionyl chloride. We pour over crushed ice. It forms after a certain time, while stirring, a granular preciité which is drained, washed with water and dried under vacuum in the presence of potassium hydroxide pellets. 2.3 g of a product are obtained which, after recrystallization from ethyl acetate and then from alcohol, melts at 135-136 G (cap.) And which is identical to that of Example 1.
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EXAMPLE 6.- -
The operation is carried out as in Example 1, starting with 0.5 g of L allo (nitro-4 'phenyl) -1 dichloracetylamino-2 chloro-3 propanol-1 of P.F. (capa) = 114-116 C;
25- 12 36 '(c = 4% in methanol) and 0.6 cm3 of thionyl chloride: 0.26 g of D threo (4' nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 dichloro-1 is obtained , 3 propane identical to the product of Example 3.
EXAMPLE 7.-
10 g of DL tbreo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 propanediol-1,3 are heated with 80 cm 3 of 13% hydrochloric acid dioxane for 3 hours in a boiling water bath. Leave to cool; it crystallizes a hydrochloride which is filtered off. The filtrate is added with 200 cm3 of water. It crystallizes a product which is filtered off, washed with water and dried. 5 g of DL threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 dichloro-1,3 propane are obtained which; after recrystallization from 80% aqueous methyl alcohol, is identical to the product obtained in Example 1.
EXAMPLE 8.-
15 g of L threo (4'-nitrophenyl) -1 dichloroacetylamino-2-propanediol-1,3 are treated with m.p. (cap.) = 151 C; [Ó] D20- -20 42 '(c = 2.5% in ethanol), as in Example 7, with 120 cm3 of dioxane containing 13% hydrochloric acid, 5.74 g of a product which, after recrystallization from 80% aqueous methanol, is identical to that of Example 2.
EXAMPLE 9.0 10 g of DL threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 chloro-3 propanol-1 of PF (cap.) = 137 C are heated with 50 cm3 of dioxane at 13% hydrochloric acid. for 5 hours in a boiling water bath. Allowed to cool, then diluted with water until cloudiness ceased. It crystallizes a product which is filtered off, washed with water and recrystallized from 100 cm 3 of 80% aqueous methanol. 5.3 g of a compound are thus obtained which melts at 136-137 C (cap.) And which is identical to that of Example 1.