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La présente invention a pour objet des amides de l'acide butyrique portant des substituants basiques et répondant à la for- mule générale
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(dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylique comportant au plus 4 atomes de carbone et R2 un radical phénylique qui porte, le cas échéant, des substituants ou encore
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N (IL) R représente un reste nucléaire hétérocyclique) ..:.i qu'un procédé de préparation de ces composés. Elle se rapporte plus par- ticulièrement aux composés pour lesquels R2 représente un radical phénylique portant un substituant en position para, de préférence un radical alcoxylique à bas poids moléculaire.
La demanderesse a trouvé que les amides définies ci-avant, se distinguaient par de bonnes propriétés analgésiques et sédatives et par une toxicité relativement faible et qu'on pouvait les prépa-
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rer avec de bons rendements '3)" faisant réagir des amides de lu acide 0( -amino- /3 -hydroxy-butyrique répondant à la .formule
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(dans laquelle RI et K,2 ont les significations déjà indiquées) avec de la formaldéhyde en présence d'acide formique ou en les hydrogé-
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nant par voie catalytique en présence de ff)!'fll8.ldéhyde" Gomme amides de l'acide ç{ -arnino- /3 -hydroxy-butyrique on mentionnera, par exemple l'anilide, la phénétidide, la para- anisidide, la -i-méthyl-para-ph6nétidide, la J-éthyl-para-phénétidi- de, la m-anisidide, la 4..-isopropyl-anilide, la i-1-n-bLityl-para-ani- sidide, la u-isobutyl-an9.lide,
l'o-anisidide, la para-toluidide, la xylidide, la N-propyl-para-phénétidide, la (para-carbéthoxy)-anili- de, la 1.2..4-tétra-hydro-quinoléide et la l..j.l.-tétrahydro-6- méthoxy-quinoléide de cet acide.
On peut obtenir ces matières premières, par exemple, en traitant avec de l'acide nitreux des amides de l'acide acétyl-acé- tique qui portent les substituants appropriés et en réduisant,dans les produits de nitrosation, non seulement le groupe iso-nitrosé mais aussi le groupe cétonique, de la manière usuelle. On peut uti- liser, par exemple, comme matières premières, les composés obtenus
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selon le procédé décrit dans le brevet belge n 5.5.53 demandé le 7 juin 1956 au nom de la Demanderesse pour ex nouvelles amides d'aci- des 0( -amino- /3-hydroxy-carboxyliques et leur préparation ", sous leur forme "erythro" ou "thréo". Il y a avantage à utiliser la
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formaldéhyde en solution aqueuse.
On peut,cependant, opérer aussi en présence de solvants inertes :' par exemple le benzène, le toluène ou le xylène. De plus, les alcools aliphatiques et le cyclohexane sont des solvants appro- priés. On peut également utiliser la para-formaldéhyde en présence de solvants inertes.
Si l'on utilise l'acide formique il peut être avantageux de conduire la réaction avec chauffage à des températures peu éle- vées, de préférence à la température d'ébullition du solvant utili- sé, et de chauffer le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant quelques temps.
Selon le procédé objet de l'invention on obtient des composés cristallins qui, suivant leurs substituants, sont plus ou moins solubles dans l'eau. Ils constituent des remèdes précieux et montrent notamment.une efficacité analgésique et sédative et une toxicité remarquablement faible. Grâce à leur indice thérapeutique élevé, ils sont supérieurs aux composés connus. C'est, ainsi que, par exemple, l'action analgésique de la para-phénétidide de l'aci- de o(-diméthylamino- ss-hydroxy-butyrique à partir de laquelle on peut préparer une solution aqueuse à 1 %, correspond à celle de la N-acétyl-p-phénétidine connue qui est pratiquement insoluble dans l'eau.
De plus, la para-phénétidide de l'acide [alpha]-diméthylamino-ss- hydroxy-butyrique possède une composante sédative et montre, en outre, une action antiphlogistique qui correspond à celle du compo- sé connu mentionné ci-avant.
La toxicité notablement plus faible de la para-phénétidi- de de l'acide [alpha]-diméthylamino- /j-hydroxy-butyrique, comparée à celle du composé connu mentionné ci-avant est d'une importance dé- cisive dans l'utilisation comme remède. C'est ainsi que, dans le cas de l'administration par la voie buccale à la souris, la dose léthale minimum, est de 3 g/kg tandis que celle du composé connu est de 1,5 g/kg. Les valeurs correspondantes pour le rat sont de
9 g/kg et de 5 g/kg.
Au cours de recherches sur la toxicité chroni-
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que chez les chats il s'sst. révélé que 3 sur 4 animaux toléraient sans difficulté 27 administrations de 0,25 g/kg de para-phénétidide de l'acide [alpha]-diméthylamino- ss-hydroxy-butyrique; un seul animal succomba après 14 administrations. L'application de la même dose du composé connu amené à la mort au bout) de 3 à 4 administrations chez presque tous les animaux.
Si l'on ajoute que la para-phénétidide de l'acide [alpha]- diméthylamino- ss -hydroxy-butyrique se résorbe mieux et se dissout mieux que le composé connu, on apprécie davantage l'intérêt des nouveaux composés du point de vue de la toxicité.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1. a) On chauffe 23,8 g de para-phénétidide de l'acide [alpha] - amino- ss-hydroxy-butyrique, 1@,5 g d'acide formique et 16 g de so- lution de formaldéhyde à 40 % au bain-marie bouillant pendant une heure. Au cours de cette réaction il se produit un dégagement inten- se d'anhydride carbonique. On extrait à l'éther la solution à la- quelle on a ajouté de la solution de soude caustique en excès. Après élimination de l'éther, par distillation,on obtient la para-phéné- tidide de l'acide 0( -diméthylamino-ss-hydroxy-butyrique sous la forme d'huile que l'on fait recristalliser après plusieurs ébulli- tions avec de l'eau.
Le point de fusion du produit recristallisé dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole est de 99 . b) On chauffe 720 g de para-phénétidide de l'acide amino-ss -hydroxy-butyrique, 340 g d'acide formique à 100 %, 540cm3 de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 j et trois litres d'eau au bain-marie bouillant pendant 5 heures. Un dégagement intense d'anhydride carbonique se produit au cours de cette réaction. On rend le mélange de réaction juste acide au papier de congo par addition d'acide chlorhydrique étendu.
Après filtration et clarification avec du charbon anima...
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on rend juste alcalin le produit filtré, avec de la solution de soude caustique. On obtient immédiatement 648 g de para-phénétidide
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de l'acide 0± -diméthylamino- /3-hydroxy-butyrique (80 du rendement théorique) fondant à 98 . c) On chauffe à reflux pendant environ 3 heures sur un bain-marie bouillant 147 g de para-phénétidide de l'acide [alpha]-amino-
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/0-hydroxy-butyrique, t g d'acide formique à 100 108 g de solu- tion aqueuse de formaldéhyde à 40 % et 300 cm3 de benzène. Après refroidissement, on ajoute un mélange de 50 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et 400 cm3 d'eau.
On sépare la couche aqueuse-à par- tir du mélange qui s'est stratifié au moyen d'une solution aqueuse de soude caustique. Au cours de cette opération la para-phénétidide
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de l'acide - -diméthYlamino-l3-hYdrOxY-butyriqUe précipite avec un bon rendement.
Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le produit fond à 98 . d) Un peut aussi obtenir le même composé à partir de la
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para-phénétidide de l'acide C-amino- /5-hydroxy-butyrique, par hydrogénation catalytique en présence de formaldéhyde.
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i;Ei 1PT, 2.
On chauffe 26,6 g de para-carbéthoxy-ani'Hde de l'acide 0-amino- -hydroxy-butyrique avec 13,5 g d'acide formique et 16 g de solution de formaldéhyde à 40 %, sur un bain-marie bouil- lant pendant une heure. Après refroidissement et addition de solu- tion de soude caustique en excs, la para-carbéthoxy-anilide de
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li cide QG-diméthylamino- -hydroxy-butyrique précipite sous for- me: huileuse. On la reprend dans de l'éther et, après séchage et élimination du solvant par distillation, le produit cristallise.
Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'é- ther de pétrole, le point de fusion est de 85 .
On obtient de la manière suivante, la para-carbéthoxy-
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anilide de l'acide -amino- /9-hydroxy-butyrique utilisée comme matière première, par réaction de dicétène avec du para-amino-benzo-
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ate d'éthyle, on obtient la para-carbéthoxy-anilide de l'acide acétylacétique que l'on transforme par hydrogénation, en passant par l'intermédiaire de la carbéthoxy-anilids de l'acide [alpha] -isonitro so acétylacétique, en para-carbéthoxy-anilide de l'acide [alpha]-amino- -hydroxy-butyrique.
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EXEl-iPLE 3 .
On fait réagir 26,4 g de b-méthûxy -1.2.3 4-tétrahydro- quinôléide de l'acide C( -amino- 3-hydroxy-butyrique, 13,5 g d'acide formique et 16 g de solution de formaldéhyde à 40 % comme il est indiqué dans l'exemple 1. On obtient 20,5 g de 6-méthoxy-
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1.2.34-tétrahydro-quinoléide de l'acide C.-diméthylamino-A - hydroxy-butyrique fondant à 97,5 après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
On prépare de la manière suivante la 6-méthoxy-l.2.3.4-
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tétrahydro-quinoléide de l'acide qu -amino-/3 -hydroxy-butyrique utilisée comme matière première, par réaction de 6-méthoxy-1.2.3.1- tétrahydro-quinoléine avec du dicétène on obtient la 1.2.3.4-tétra- hydro-6-méthoxy-quinoléide de l'acide acétyl-acétique. Par nitrosa- tion et réduction, on transforme ce produit en composé isonitrosé
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que l'on hydrogène pour avoir la 6-méthoxy-l. 2.3. 4-tétrahydro-quino- léide de l'acide 0(. -amino-/3 -hydroxy-butyrique.
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rl'LL ..
On ajoute 2o,5 g de iï--méthyl-p-phénétidide de l'acide q -amino- 3 -hydroxy-butyrique à 26,5 cm3 de solution de formal- déhyde à 40 %. On chauffe la solution limpide avec 13 cm3 d'acide formique à 85 % sur un bain-marie bouillant pendant 45 minutes.
Après refroidissement et addition d'une solution de carbonate de potassium en excè.s, la If-méthyl-para-phénétidide de l'acide [alpha] -
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diméthylamino-/13 -hydroxy-butyrique précipite sous forme d'huile.
On la reprend dans de l'éther. Après séchage et évaporation du solvant le produit cristallise après peu de temps de repos. On en recueille 18 g ; point de fusion s'élève à 82 .
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On prépare la N-méthyl-para-phénétidide de l'acide [alpha] -
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amino- /?¯hydroxy-butyrique de la manière suivante : on transforme la N-méthyl-para-phénétidide avec du dicétène en N-méthyl-para-phé- nétidide de l'acide acétylacétique; on soumet celle-ci à une nitro- nation de la manière usuelle et on hydrogène le composé isonitrosé
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de la N-méthyl-para-phénË:.idide de l'acide acétylacétique pour ob- -tenir la H-éthYl-para-Phénétidide de l'acide ot.. -amino- /3-hydroxy- butyrique.
EXEMPLE 5.
On chauffe en secouant pendant peu de temps 21,5 g de N-n-butyl-para-anisidide de l'acide d-amino-B-hydroxy-butyrique
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avec 21,5 com de solution de formaldéhyde à 40 ïo et 21,5 com d'eau, Une huile se forme qui se resolidifie au' bout de quelques minutes.
Après addition de 11 cm d'acide formique à 85 % on chauffe le mélange pendant 30 minutes au bain-marie bouillant. Après addition d'eau et filtration on rend la solution alcaline avec de la solu- tion de carbonate de potassium.
L'huile précipitée (22,5 g) se solidifie immédiatement.
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Après recristallisation dans du cyclohexane on obtient la N-n-butyl'-' p-anisidide de l'acide C(. -diméthyl-amino- J3 -hydroxy-butyrique, - fondant à 101 .
On prépare la N-n-butyl-para-anisidide de l'acide [alpha]-
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amino- / 5-hydroxy-butyrique de la manière suivante : on soumet à une nitrosation la para-anisidide de l'acide N-n-butylacétylacéti- que, obtenue à partir de N-n-butyl-para-anisidine et de dicétène
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et on hydrogène la N-n-butyl-para-anisidide de l'acide isonitroso-" acétylacétique pour obtenir la N-n-butyl-anisidide de l'acide ti± - amino- /3--hydroxy-butyrique.
EXEMPLE 6.
On fait bouillir avec reflux pendant une heure 35 g de para-chloranilide de l'acide [alpha] -amino- /3-hydroxy-butyrique, 21 g d'acide formique, 35 cm3 d'eau et 25,4 g de solution aqueuse de
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formaldéhyde à 40 %. La solution, qui est trouble au commencement, se clarifie après refroidissement et on la rend alcaline avec une solution diluée de soude caustique. L'huile précipitée se solidifie bientôt et on l'essore à la trompe. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, de pétrole on obtient la para-chloranilide de l'acide [alpha] -diméthylamino- ss-hydroxy-butyri- que fondant à 90-91 .
On prépare la matière première 'de la manière suivante : on soumet à une nitrosation, la para-chloranilide de l'acide acé- tylacétique, obtenue à partir de para-chloraniline et de dicétène; on hydrogène la para-chloranilide de l'acide [alpha]-isonitroso-acétyl- acétique (point de fusion 177 - 17 ) pour obtenir la para-chlora- nilide de l'acide Q-amino- ss-hydroxy-butyrique (point de fusion 126 - 127 )..
EXEMPLE. 7 .
On chauffe 109 g de 3-chloro-4-méthyl-anilide de l'acide -amino- ss-hydroxy-butyrique avec 450 cm3 d'eau, 51,5 g d'acide formique à 100 et $2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 40% pendant 4 à 5 heures au bain-marié bouillant. Après refroidissement on ajoute 37 cm3 d'scide chlorhydrique concentré au mélange de .réaction. Une dissolution presque complète a lieu. Après dilution avec 1,5 litre d'eau on filtre, on rend la solution alcaline avec de la solution de soude caustique et l'on obtient, après repos dan- de la glace, 88 g de 3-chloro-4-méthyl-anilide de l'acide et -dimé-' thylamino- ss-hydroxy-butyrique. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le produit fond à 101 - 102 .
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The present invention relates to amides of butyric acid bearing basic substituents and corresponding to the general formula
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(in which Rl represents a hydrogen atom or an alkyl radical comprising at most 4 carbon atoms and R2 a phenyl radical which bears, where appropriate, substituents or else
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N (IL) R represents a heterocyclic nuclear residue) ...:. I than a process for the preparation of these compounds. It relates more particularly to the compounds for which R2 represents a phenyl radical bearing a substituent in the para position, preferably a low molecular weight alkoxylic radical.
The Applicant has found that the amides defined above were distinguished by good analgesic and sedative properties and by relatively low toxicity and that they could be prepared.
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rer in good yields' 3) "reacting amides of O (-amino- / 3 -hydroxy-butyric acid corresponding to the formula.
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(in which RI and K, 2 have the meanings already indicated) with formaldehyde in the presence of formic acid or by hydrogenating them.
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catalytically in the presence of f)! 'fll8.dehyde "Gum amides of ç {-arnino- / 3 -hydroxy-butyric acid, for example anilide, phenetidide, para-anisidide, -i-methyl-para-phenetidide, J-ethyl-para-phenetidide, m-anisidide, 4 ..- isopropyl-anilide, i-1-n-bLityl-para-anisidide, u-isobutyl-an9.lide,
o-anisidide, para-toluidide, xylidide, N-propyl-para-phenetidide, (para-carbethoxy) -anili- de, 1.2..4-tetra-hydro-quinolide and l .. jl-Tetrahydro-6-methoxy-quinoline of this acid.
These raw materials can be obtained, for example, by treating with nitrous acid amides of acetylacetic acid which have the appropriate substituents and by reducing, in the nitrosation products, not only the iso- group. nitrose but also the ketone group, in the usual manner. It is possible to use, for example, as raw materials, the compounds obtained
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according to the process described in Belgian Patent No. 5.5.53, applied for on June 7, 1956 in the name of the Applicant, for ex new amides of 0 (-amino- / 3-hydroxy-carboxylic acids and their preparation ", in their form "erythro" or "threo" There is an advantage in using the
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formaldehyde in aqueous solution.
However, it is also possible to operate in the presence of inert solvents: for example benzene, toluene or xylene. In addition, aliphatic alcohols and cyclohexane are suitable solvents. Para-formaldehyde can also be used in the presence of inert solvents.
If formic acid is used it may be advantageous to carry out the reaction with heating to low temperatures, preferably to the boiling point of the solvent used, and to heat the reaction mixture over a medium temperature. steam bath for a while.
According to the process which is the subject of the invention, crystalline compounds are obtained which, depending on their substituents, are more or less soluble in water. They constitute valuable remedies and show in particular an analgesic and sedative efficacy and a remarkably low toxicity. Thanks to their high therapeutic index, they are superior to known compounds. Thus, for example, the analgesic action of the para-phenetidide of o (-dimethylamino- ss-hydroxy-butyric acid from which a 1% aqueous solution can be prepared, corresponds to that of known N-acetyl-p-phenetidine which is practically insoluble in water.
In addition, the [alpha] -dimethylamino-ss-hydroxy-butyric acid para-phenetidide possesses a sedative component and furthermore shows an antiphlogistic action which corresponds to that of the known compound mentioned above.
Of critical importance is the markedly lower toxicity of the [alpha] -dimethylamino- / j-hydroxy-butyric acid para-phenetidium compared with that of the known compound mentioned above. use as a remedy. Thus, in the case of administration by the oral route to mice, the minimum lethal dose is 3 g / kg while that of the known compound is 1.5 g / kg. The corresponding values for the rat are
9 g / kg and 5 g / kg.
During research on chronic toxicity
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that in cats it is. revealed that 3 out of 4 animals easily tolerated 27 administrations of 0.25 g / kg of [alpha] -dimethylamino-ss-hydroxy-butyric acid para-phenetidide; only one animal succumbed after 14 administrations. Application of the same dose of the known compound resulted in death after 3 to 4 administrations in almost all animals.
If we add that the para-phenetidide of [alpha] - dimethylamino- ss -hydroxy-butyric acid is better absorbed and dissolves better than the known compound, the interest of the new compounds is appreciated more from the point of view of of toxicity.
The examples which follow illustrate the present invention without however limiting it.
EXAMPLE 1 a) 23.8 g of [alpha] - amino-ss-hydroxy-butyric acid para-phenetidide, 1.5 g of formic acid and 16 g of formaldehyde solution are heated to 40% in a boiling water bath for one hour. During this reaction an intense evolution of carbon dioxide takes place. The solution is extracted with ether, to which excess caustic soda solution has been added. After removal of the ether by distillation, the O (-dimethylamino-ss-hydroxy-butyric acid para-phenetidide) is obtained in the form of an oil which is recrystallized after several boiling with some water.
The melting point of the product recrystallized from a mixture of toluene and petroleum ether is 99. b) 720 g of para-phenetidide of amino-ss -hydroxy-butyric acid, 340 g of 100% formic acid, 540 cm3 of aqueous formaldehyde solution are heated to 40 days and three liters of water in a bath. marie boiling for 5 hours. Intense evolution of carbon dioxide occurs during this reaction. The reaction mixture was made just acidic to the congo paper by the addition of extended hydrochloric acid.
After filtration and clarification with anima ...
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the filtered product is just made alkaline with caustic soda solution. 648 g of para-phenetidide are immediately obtained
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0 ± -dimethylamino- / 3-hydroxy-butyric acid (80 of the theoretical yield), melting at 98. c) 147 g of para-phenetidide of [alpha] -amino- acid are refluxed for about 3 hours on a boiling water bath.
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/ O-hydroxy-butyric, t g of formic acid to 100 108 g of 40% aqueous formaldehyde solution and 300 cc of benzene. After cooling, a mixture of 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 400 cm3 of water is added.
The aqueous layer is separated from the mixture which has stratified by means of an aqueous solution of caustic soda. During this operation the para-phenetidide
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- -dimethYlamino-13-hYdrOxY-butyriqUe acid precipitates in good yield.
After recrystallization from ethyl acetate, the product melts at 98. d) One can also obtain the same compound from the
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C-amino- / 5-hydroxy-butyric acid para-phenetidide, by catalytic hydrogenation in the presence of formaldehyde.
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i; Ei 1PT, 2.
26.6 g of para-carbethoxy-ani'Hde of 0-amino- -hydroxy-butyric acid are heated with 13.5 g of formic acid and 16 g of 40% formaldehyde solution, on a bath. marie boiling for an hour. After cooling and adding excess caustic soda solution, the para-carbethoxyanilide of
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QG-dimethylamino-hydroxy-butyric acid precipitates in the form of: oily. It is taken up in ether and, after drying and removing the solvent by distillation, the product crystallizes.
After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the melting point is 85.
The para-carbethoxy-
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-amino- / 9-hydroxy-butyric acid anilide used as raw material, by reaction of diketene with para-amino-benzo-
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ate of ethyl, we obtain the para-carbethoxy-anilide of acetylacetic acid which is converted by hydrogenation, passing through the carbethoxy-anilids of [alpha] -isonitro so acetylacetic acid, in [alpha] -amino- -hydroxy-butyric acid para-carbethoxyanilide.
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EXEl-iPLE 3.
26.4 g of b-methoxy -1.2.3 4-tetrahydroquinoleide of C (-amino-3-hydroxy-butyric acid, 13.5 g of formic acid and 16 g of formaldehyde solution are reacted. at 40% as indicated in Example 1. 20.5 g of 6-methoxy-
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1.2.34-C.-dimethylamino-A-hydroxy-butyric acid tetrahydro-quinoline, melting at 97.5 after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether.
6-methoxy-1.2.3.4- is prepared as follows.
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qu -amino- / 3-hydroxy-butyric acid tetrahydro-quinoline, used as a raw material, by reaction of 6-methoxy-1.2.3.1-tetrahydro-quinoline with diketene, 1.2.3.4-tetrahydro- Acetyl-acetic acid 6-methoxy-quinoline. By nitrosis and reduction, this product is converted into an isonitrose compound.
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that one hydrogenates to have 6-methoxy-l. 2.3. 0 (. -Amino- / 3 -hydroxy-butyric acid 4-tetrahydro-quinoline)
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rl'LL ..
20.5 g of α-amino-3-hydroxy-butyric acid i-methyl-p-phenetidide is added to 26.5 cm3 of 40% formaldehyde solution. The clear solution is heated with 13 cm3 of 85% formic acid on a boiling water bath for 45 minutes.
After cooling and adding a solution of potassium carbonate in excess, the If-methyl-para-phenetidide of the acid [alpha] -
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dimethylamino- / 13 -hydroxy-butyric acid precipitates in the form of an oil.
It is taken up in ether. After drying and evaporating off the solvent, the product crystallizes after a short standing time. 18 g are collected; melting point is 82.
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[Alpha] - Acid N-methyl-para-phenetidide is prepared
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amino- /? ¯hydroxy-butyric as follows: converting N-methyl-para-phenetidide with diketene to N-methyl-para-phenetidide of acetylacetic acid; this is subjected to nitro- nation in the usual manner and the isonitrose compound is hydrogenated
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N-methyl-para-phenË: acetylacetic acididide to obtain α .. -amino- / 3-hydroxy-butyric acid H-ethYl-para-phenetidide.
EXAMPLE 5.
21.5 g of N-n-butyl-para-anisidide of d-amino-B-hydroxy-butyric acid are heated by shaking for a short time.
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With 21.5 com of 40% formaldehyde solution and 21.5 com of water, an oil is formed which re-solidifies after a few minutes.
After the addition of 11 cm of 85% formic acid, the mixture is heated for 30 minutes in a boiling water bath. After addition of water and filtration, the solution is made alkaline with potassium carbonate solution.
The precipitated oil (22.5 g) solidifies immediately.
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After recrystallization from cyclohexane, the N-n-butyl'- 'p-anisidide of C (. -Dimethyl-amino-J3 -hydroxy-butyric acid, - melting point 101) is obtained.
[Alpha] - Acid N-n-butyl-para-anisidide is prepared
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amino- / 5-hydroxy-butyric in the following manner: the para-anisidide of N-n-butylacetylacetic acid, obtained from N-n-butyl-para-anisidine and diketene, is subjected to nitrosation
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and isonitroso-acetylacetic acid N-n-butyl-para-anisidide is hydrogenated to obtain ti ± -amino- / 3-hydroxy-butyric acid N-n-butyl-anisidide.
EXAMPLE 6.
35 g of [alpha] -amino- / 3-hydroxy-butyric acid para-chloranilide, 21 g of formic acid, 35 cm3 of water and 25.4 g of solution are boiled under reflux for one hour. watery
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40% formaldehyde. The solution, which is initially cloudy, clarifies after cooling and is made alkaline with dilute caustic soda solution. The precipitated oil soon solidifies and is filtered off with a pump. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the para-chloranilide of [alpha] -dimethylamino-ss-hydroxy-butyric acid, melting point 90-91, is obtained.
The starting material is prepared as follows: the para-chloranilide of acetylacetic acid, obtained from para-chloraniline and diketene, is subjected to nitrosation; the para-chloranilide of [alpha] -isonitroso-acetyl-acetic acid (melting point 177-17) is hydrogenated to obtain the para-chloranilide of Q-amino-ss-hydroxy-butyric acid (point 126 - 127).
EXAMPLE. 7.
109 g of 3-chloro-4-methyl-anilide -amino-ss-hydroxy-butyric acid are heated with 450 cm3 of water, 51.5 g of 100 formic acid and $ 2 g of aqueous solution of 40% formaldehyde for 4 to 5 hours in a boiling water bath. After cooling, 37 cm3 of concentrated hydrochloric acid is added to the reaction mixture. Almost complete dissolution takes place. After dilution with 1.5 liters of water, it is filtered, the solution is made alkaline with caustic soda solution and, after standing in ice, 88 g of 3-chloro-4-methyl- and -dimethylaminoss-hydroxy-butyric acid anilide. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the product melts at 101-102.