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On vient de trouver que l'on peut aboutir à de nouvelles substances présentant un intérêt thérapeutique lorsque l'on prépare par des modes opératoires connus en soi des gamma- diméthylaminopropyloxybenzènes qui contiennent en position 2 du noyau benzénique un reste alcoxy ou aralcoxy et en outre en position 4, 5 ou 6 un reste alcoyle non saturé, éventuellement halogéné.
Comme exemples de restes alcoxy ou aralcoxy on citera le groupe méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, N-propyloxy et benzyl- oxy, comme exemples de restes alcoyles non saturés, éventuelle- ment halogénés, le groupe allyle, propényle, méthallyle, cro- tyle,bêta-bromoallyle et gamma-chloroallyle
On connait déjà en fait par les brevets allemands N 224.160, 433-.182, 446.606 et 563.259 une série de substances apparentées qui, au lieu du groupe gamma-diméthylaminopropyloxy possèdent un autre groupe dialcoylaminoalcoxy, de préférence le groupe diéthylaminoéthoxy Ils sont utilisables comme agents
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utérins.
Contrairement à ceci, les gamma-diméthylaminopropyl- oxybenzènes, préparés selon l'invention et non encore décrits à ce jour, présentent une activité sur le système nerveux cen- tral similaire à la 3-chloro-10-gamma-diméthylaminopropylphéno- thiazine, mais possèdent cependant comparativement à cette der- nière une compatibilité générale plus grande:
On effectue la préparation des gamma-diméthylaminopropyl- oxybenzènes en introduisant dans des l-hydroxy-2-alcoxy- ou aralcoxybenzènes, qui portent en outre en position 4, 5 ou 6 un reste alcoyle non saturé, éventuellement halogéné, le reste gamma-diméthylaminopropyle par des méthodes connues en soi.
A cet effet on peut faire réagir les hydroxybenzènes substitués en rapport avec des esters réactifs du gamma-diméthylaminopro- panol, par exemple les esters d'hydracides halogénés ou les esters d'acides alcoyl- ou arylsulfoniques, le cas échéant en présence d'agents fixateurs d'acide comme les'hydroxydes alca- lins ou les alcoolates alcalins.
On peut toutefois aussi introduire le reste diméthylamino- propyle par étapes. A cette fin on fait agir les hydroxybenzènes cités sur des esters réactifs de propanols qui portent en posi- tion gamma par rapport au groupe hydroxyle un substituant pou- vant être converti en le groupe diméthylamino tel qu'un groupe hydroxyle ou un groupe aminé éventuellement protégé, ou un atome d'halogène ou un groupe carboxamide;
on convertit ensuite le substituant en gamma en groupe diméthylamino La conversion s'effectue par exemple en faisant réagir tout d'abord les hydroxybenzènes correspondants avec des gamma-halopropanols, alpha, gamma-dihalopropanes, gamma-halopropylphtalimides ou gamma-halobutyramides et en échangeant le groupe gamma-hydroxyle ou respectivement l'atome d'halogène gamma contre le groupe diméthylamino, ou en saponifiant le reste gamma-phtalimide en groupe aminé libre et en diméthylant ensuite celui-ci, au en
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EMI3.1
dégradant le groupe carboxamide en gamma par le pr044é d'I3of- mann en groupe aminé et en diméthylant l'arsine obtenue sur l'azote.
On peut cependant aussi opérer en faisant réagir les hydro- xybenzènes cités avec des esters réactifs de dérivés bêta- hydroxypropioniques, cornue la bêta-chloropropionamide ou -dimé- thylamide ou le bêta-chloropropionitrile, avantageusement en présence de substances fixatrices d'acide, et en convertissant le groupe carboxamide ou nitrile en position bêta par rapport au groupe éther par des méthodes connues en soi en un groupe diméthylaminométhylène. Finalement on peut au lieu du dérivé bêta-halopropionique faire réagir des dérivés acryliques corres-' pondants avec les hydroxybenzènes correspondants en présence de catalyseurs convenables, pour obtenir des composés intermédiai- res similaires.
On peut d'abord aussi obtenir à partir des hydroxybenzènes
EMI3.2
cités les esters gamma-diméthylaminopropylcarboniques correspon- dants et en séparer par chauffage de l'anhydride carbonique, éventuellement en présence de catalyseurs.
Les composés obtenus sont, sous la forme des bases libres, des substances pouvant être distillées sous pression réduite, liquides à la température ambiante ou fondant à température 'relativement basse, et qui forment avec de nombreux acides organiques et minéraux des sels aisément solubles dans l'eau et en majeure partie bien cristallisés.
Les dialcoylaminoalcoyloxybenzènes préparables selon le présent procédé, qui contiennent un reste alcoyle non saturé, sont supérieurs aux composés connus comparables en leur activi- té pharmacologique. Ceci ressort des essais comparatifs suivants pour lesquels on a fait appel aux composés suivants :
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(I) produit du procédé, de formule suivante :
EMI4.1
Les résultats que l'on a obtenu sont les suivants : a) toxicité : Dans le tableau 1) on donne tout d'abord un aperçu de la toxi- cité des composés cités, c'est-à-dire la LD50 (dose létale, à laquelle 50% des animaux meurent en 4 jours).
Tableau 1)
LD50 en mg/kg
EMI4.2
<tb> souris <SEP> sous-cut <SEP> souris <SEP> intravein <SEP> rat <SEP> p.o.
<tb>
<tb>
<tb>
(I) <SEP> 400 <SEP> 85 <SEP> 600
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (II) <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 150
<tb>
<tb>
<tb> (III)' <SEP> 125 <SEP> 35 <SEP> 400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (IV) <SEP> 85 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb>
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b) action sur le système nerveux central. Test du " lan incliné" Dans l'épreuve de l'action des quatre substances sur le système nerveux central on fait appel au test du "plan incliné lequel a été mis au point par la demanderesse pour l'examen des subs tances agissant sur le système nerveux central: Chacune de 10 souris sont placées au bas d'une planche inclinée de 75 , tendue d'une toile. Les animaux non traités courent d'ordinaire dans les deux minutes à l'arête supérieure de la planche.
Lorsque les animaux sont prétraités avec des substances à activité sédative, il ne parvient au sommet qu'un nombre ré- duit des animaux suivant la dose et la puissance du sédatif.
Dans l'épreuve des quatre substances actuelles, en vue de maintenir des conditions expérimentales comparables on a appli- que comme dose chaque fois des mêmes fractions de la LD50 à avoir 1/4 de la LD50 sur la souris par voie sous-cutanée ou res- pectivement 4/10 de la LD50 sur la souris par voie sous-cutanée.
Dans le tableau 2) qui suit on indique ces doses
Tableau 2)
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<tb> 1/4 <SEP> de <SEP> la <SEP> LD50 <SEP> 4/10 <SEP> de <SEP> la <SEP> LD50
<tb>
<tb> souris <SEP> s. <SEP> c. <SEP> souris <SEP> s.c.
<tb> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb> ( <SEP> I <SEP> ) <SEP> 100 <SEP> 160
<tb>
<tb>
<tb> (II) <SEP> 32 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb> (III) <SEP> 32 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb> (IV) <SEP> 22 <SEP> 34
<tb>
On reproduit le résultat des essais pour les quatre substances dans quatre diagrammes (figures 1 à 4 en annexe).
De ces dia- grammes ressort également la dispersion de cette expérience, chose qui apparaît nettement dans le cas des animaux de contrôle
Dans les dessins en annexe on porte chaque fois sur l'axe des y le nombre de,s souris qui sont grimpées au dessus du plan incline, tandis que sur l'axe des x on porte le temps en heures.
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Dans les courbes, la ligne ininterrompue désigne chaque fois les animaux de contrôle. La ligne composée de traits et de points désigne dans la figure 1 un essai avec 100 mg/kg de substance 1 s.c., dans la figure 2 un essai avec 50 mg/kg de Gravitol s.c., dans la figure 3 un essai avec 50 mg/kg de substance 3 s.c., et dans la figure 4 un essai avec 22 mg/kg de substance 4 s.c. La courbe en traits discontinus désigne dans la figure 1 un essai avec 100 mg/kg de substance 1 s.c., dans la figure 2 un essai avec 32 mg/kg de "Gravitol" s.c., dans la figure 3 un essai,avec 32 mg/kg de substance 3 s.c., et dans la figure 4 un essai avec 34 mg/kg de substance 4 s.c.
Dans la figure 5 on indique sur l'axe des y le nombre des contacts, tandis que sur l'axe des x on indique le temps après l'injection. résultat .
Le produit du procédé (I) possède une action nettement inhibi- trice = sédative, tandis que les trois produits de comparaison (II), (III) et (IV) ou bien sont dépourvus totalement de cette activité, ou bien ne la possèdent que d'une manière très peu marquée. c) action sur le système nerveux central (test de motilité)
On reproduit ci-après le résultat d'un test de motilité sur des souris.blanches. Il s'agit ici d'un développement, réa- lisé dans le laboratoire de la demanderesse, du test de motilité selon A,W Forst (Arch. exp. Path.u.Pharm. 192, 257, 1939), dans lequel tous les mouvements des animaux sont recueillis et enre- gistrés par un agencement électronique.
On s'est limité dans cet essai aux composés (I), (III) et (IV), et on ne fait pas intervenir le "Gravitol" étant donné que ce composé à cause de son activité utérine spécifique est en tout cas en dehors d'une application sur le, système nerveux central (voir l'action uté- rine dans la section e). Le résultat des essais, dans lesquels
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on utilise un quart de la LD50 est reproduit dans la figure 5 en annexe. Dans cette figure A désigne l'essai de contrôle avec une solution de chlorure de sodium physiologique, B l'essai avec 31,5 mg/kg de substance (III), C l'essai avec 21 mg/kg de substance (IV) et D l'essai avec 100 mg/kg de substance (I).
Les doses sont administrées aux souris par voie sous-cuta- née. La valeur finale, 90 minutes après l'injection, est utili- sée pour la comparaison.
Les indications suivantes'sont des valeurs moyennes portant chaque fois sur dix animaux; la dispersion dans cet essai s'élè- ve à à 10 %
Dans l'essai de contrôle, avec injection d'un volume cor- respondant de solution de chlorure de sodium physiologique, on enregistre en 90 minutes environ 3200 mouvements.
Avec le pro- duit du procédé (I) on constate encore 630 mouvements, soit une inhibition d'environ 80% Les produits (III) et (IV) donnent respectivement 2200 et 2300 mouvements, ce qui correspond à une inhibition d'environ 32% et 29% résultat : Dans le test de motilité s'affirme également de façon nette la supériorité du produit du procédé (I) en ce qui concerne l'acti- vité sédative.
EMI7.1
d) action clinique dans l'électroencéehalogramme
L'effet sédatif du composé (I) revendiqué, établi tout d'abord dans des expériences sur animaux, a été entretemps con- staté cliniquement, et celà par la méthode électroencéphalogra- phique.
D'après ces expériences, dans lesquelles après injection intraveineuse du composé .(I) à des patients atteints de psycho- ses on prélève les courants cervicaux, on constate une activité qui qualitativement correspond au neurosédatif connu Megaphen, substance de la série de la phénothiazine. L'essai EEG est con- sidéré à l'heure actuelle comme particulièrement convaincant
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pour l'épreuve des activités sédatives. Des essais comparatifs sur des patients avec les produits¯ (il), (III) et (IV) n'ont pas de raison d'être; ils ne seront jamais effectués à l'avenir étant donné que ces substances sont trop toxiques pour cette application. e) action utérine.
Le produit "Gravitol" auquel on a recours pour les essais com- paratifs a, comme on le sait, une action utérine qui a conduit à son introduction dans la thérapie de l'atonie de l'utérus, de l'hémorragie de la-délivrance, etc. On a vérifié jusqu'à quel point le produit du procédé (I) possède également une acti- vité sur. l'utérus. A cet effet on a effectué des essais sur l'utérus de lapin isolé suivant la méthode d'essai de MAGNUS
Ci-après on joint une courbe typique provenant de ces expériences, de laquelle il ressort que le Gravitol possède déjà à la dilution de 1 : 1. 000.000 une action contractive utérine nette et augmente le péristaltisme, tandis que le pro- duit du procédé (I) à la dilution de 1 : 100. 000, c'est-à-dire à une concentration dix fois plus grande, demeure pratiquement sans action.
Les produits (III) et (IV) sont de même sans ac- tion-à cette concentration élevée. Des évaluations quantitatives sur l'utérus indiquent que le produit du procédé (I) ne produit des actions sur l'utérus analogues au "Gravitol" qu'à une con- centration 100 fois plus forte. Le "Gravitol" occupe donc dans l'action sur l'utérus une position privilégiée.
La fige 6 se rapporte à des expériences sur l'utérus de lapin isolé.
La partie supérieure de la figure représente les mouvements utérins.
A la partie inférieure se trouvent les inscriptions du temps (1 trait de subdivision = 1 minute)
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en 1) (II) 1 : 1.000.000
2) (I) 1 100.000
3) (III) 1 : 100.000
4) (IV) 1 : 100.000
5) (II) i : 1.000.000
6) (II) 1 : 200.000
7 (II) 1 100.000
8) (1) 1 : 100.000 Exemple 1.
A une solution de 19,5 g de sodium dans 500 cm3 d'alcool on ajoute 150 g de 5-propénylguaéthol (=5-propénylpyrocatéchine- ' 2-monoéthyléther) et 108 g de chlorure de diméthylaminopropyle, et l'on fait bouillir le mélange pendant 20 heures avec emploi d'un réfrigérant à reflux. Ensuite on distille le solvant et l'on entraine les parties aisément volatiles à la vapeur d'eau, puis l'on extrait le résidu du ballon à deux reprises chaque fois avec 200 cm3 d'éther. La solution étherée est lavée avec 100 cm34 de soude caustique à 5% et 50 cm3 d'eau, puis avec un mélange de 90 cm3 d'acide chlorhydrique pur et de 200 cm3 d'eau, en refroidissant.
A partir de la solution chlorhydrique on pré- cipite la base par addition d'une solution à 50% de carbonate de, potassium, on reprend le précipité dans du benzène et on sèche la solution benzénique avec du carbonate de potassium. Après élimination du benzène on distille le résidu sous vide et l'on
EMI9.1
obtient 139 g de l"(gamma-diméthylaminopropyloxy)-2-éthoxy-5- propénylbenzène sous la forme d'une huile incolore P.E.6 = 176 - 180 C; le chlorhydrate fond à' 166 c
De la même manière on obtient :
EMI9.2
à partir d'ellgénol le l--(gamma-diméthylaminopropyloxy)-2-méthoxy" 4-allylbenzène, B.5, = 157 - 160 C, chlorhydrate P.P. ¯ 98,5'C;
à partir de 2-méthoxy-5-propénylphénol le 1-(;arnma-diméthyl-- . aminopropyloxy)-2-méthoxy-5-propénylbenzène, P.E.5 = 163 - 165 C
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chlorhydrate P.F. = 166,5 ; à partir de 2-méthoxy-6-allylphénol le 1-(gamma-diméthylamino- propyloxy)-2-méthoxy-6-allylbenzène, P.E.7 = 149 - 152 C, chlorhydrate, P.F = 156 C; à partir de 2-méthoxy-6-propénylphénol le 1-(gamma-diméthyl aminopropyloxy)-2-méthoxy-6-propénylbenzène, P.E.5,5 = 149-150 chlorhydrate, P.F = 173 C; à partir d'isoeugénol le 1-(gamma-diméthylaminopropyloxy)-2- méthoxy-4-propénylbenzène, P.F2 = 153-155 c chlorhydrate P.F. = 127-128 C.
Exemple 2.
A une solution de 2,9 g de sodium dans 150 cm3 d'alcool on ajoute 20 g de 5-propénylgualacol (1-hydroxy-2-méthoxy-5-propé- nylbenzène) et 34 g de gamma-bromopropylphtalimide. On fait bouillir le mélange pendant 12 heures à reflux, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther et on lave la solution avec de la soude caustique à 10% et ensuite avec de l'eau. Après élimination de l'éther on recristallise le, résidu à partir d'alcool, obtenant le gamma-phtalimidopropyl- éther de 4-propénylguaiacol en aiguilles incolores fondant à 122-123 C avec un rendement de 12 g.
On fait bouillir 6 g du phtalimdiopropyléther avec 5,4 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'alcool pendant 2 heures sous reflux, on acidifie la solution avec de l'acide acétique dilué jusqu'à une valeur de PH de 6 et on concentre par évapora- tion jusqu'à moitié du volume. Après repos d'une nuit on sépare par filtration sous vide la phtalylhydrazide séparée et on con- centre le filtrat à siccité. On chauffe le résidu avec 6 g d'a cide formique et 5 cm3 d'une solution à 30% de formaldéhyde pen- dant 8 heures au bain-marie. Ensuite on acidifie au rouge congo lemélahge au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on distille l'excès d4acide formique et la formaldéhyde sous vide.
On re-
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prend le résidu dans de l'eau, on précipite la base libre de la solution avec de la soude caustique et on la reprend dans de l'éther. Après séchage de la solution étherée avec du carbonate de potassium on précipite le chlorhydrate avec de l'acide chlor- hydrique étheré. On obtient 3,1 g du chlorhydrate de 1-(gamma
EMI11.1
diméthylaminopropyloxy)-2-méthoxy-5-propénylbenzène décrit dans l'exemple 1, lequel après recristallisation à partir d'un mélan- ge alcool-éther fond à 166,5 C.
Exemple 3.
A une solution de 2,8 g de sodium dans 200 cm3 d'alcool on ajoute 20 g de 5-propénylguaiacol On ajoute goutte à goutte cette solution avec agitation dans un mélange porté à 60 c de 100 g de 1,3-dibromopropane et de 150 cm3 d'alcool, puis on fait bouillir pendant 12 heures avec emploi d'un réfrigérant à reflux. On chasse ensuite par distillation sous vide l'alcool et l'excès de 1,3-dibromopropane et on reprend le résidu dans de l'éther. Après séparation du bromure de sodium on lave la solu- tion étherée avec de la soude caustique à 10% et avec de l'eau.
Après avoir chassé l'éther on distille le résidu sous vide, et
EMI11.2
il passe ainsi 22 g de 1-(gamma-bromopropyloxy)-2-méthoxy--5- propénylbenzène, P.H = 178-184 Ce On fait bouillir cette quantité avec un excès de solution alcoolique de diméthylamine pen- dant 2 heures sous reflux, on chasse l'alcool et on additionne le résidu de soude caustique diluée. On reprend la base séparée dans de l'éther, on sèche la solution étherée avec du carbonate de potassium et on distille le résidu sous vide après avoir
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chassé l'éther; il passe ainsi 15,4 1 g du 1-(gariria-dim6thylamino- propyloxy)-2-métl'oxy-5-propénylbanzbne décrit dans l'exemple S-, F..3 159-162 C, chlorhydrate P.',: .ô6 G. exemple 4.
A une solution de 15 g de phosgone dans 150 cm3 de benzène on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant à la glace,
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simultanément 15 g de diméthylaniline et une solution de 20 g de 5-propénylguaiacol dans 100 cm3 de benzène. On agite le mélange ensuite pendant 3 heures à la température ordinaire et on sépare alors la couche benzénique. Après lavage du benzène avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau on le sèche avec du chlorure de calcium puis on l'élimine.
La distillation sous vide subséquente du résidu fournit 24 g de chlorure de 2- méthoxy-5-propényl-1-phénolcarbonyle, P.F3 = 130-134 0. On fait bouillir sous reflux cette quantité avec 12 g de gamma-diméthyl- aminopropanol dans 100 cm3 de toluène pendant 2 heures. Après refroidissement on lave le mélange avec de la soude caustique diluée et de l'eau et on chasse le toluène sous vide; il reste ainsi 26,5 g de gamma-diméthylaminopropylester d'acide 2-méthoxy -5-propényl-l-phénolcarbonique sous une forme cristallisée. Le chlorhydrate de cette base fond à 147 0 avec décomposition.
On fait bouillir sous reflux 19,3 g de gamma-diméthylamino- propylester d'acide 2-méthoxy-5-propényl-phénolcarbonique pen- dant 30 minutes, puis on distille sous vide, obtenant ainsi
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15 g du 1-(ganma-diméthylaminopropyloxy)-2-méthoxy-5-propényl- benzène décrit dans l'exemple 1; P.E.3 = 160-165 c chlorhydrate P.F. = 165-166 c REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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It has just been found that it is possible to arrive at new substances of therapeutic interest when gamma-dimethylaminopropyloxybenzenes are prepared by procedures known per se which contain in position 2 of the benzene ring an alkoxy or aralkoxy residue and in addition in position 4, 5 or 6 an unsaturated alkyl residue, optionally halogenated.
As examples of alkoxy or aralkoxy residues, mention will be made of the methoxy, ethoxy, isopropyloxy, N-propyloxy and benzyloxy group, as examples of unsaturated alkyl residues, optionally halogenated, the allyl, propenyl, methallyl, cro- tyl group, beta-bromoallyl and gamma-chloroallyl
In fact, German Patents Nos. 224,160, 433-182, 446,606 and 563,259 already know a series of related substances which, instead of the gamma-dimethylaminopropyloxy group have another dialkylaminoalkoxy group, preferably the diethylaminoethoxy group.
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uterine.
In contrast to this, the gamma-dimethylaminopropyloxybenzenes, prepared according to the invention and not yet described to date, exhibit an activity on the central nervous system similar to 3-chloro-10-gamma-dimethylaminopropylphenothiazine, but however, have a greater general compatibility compared to the latter:
The preparation of gamma-dimethylaminopropyl-oxybenzenes is carried out by introducing into 1-hydroxy-2-alkoxy- or aralkoxybenzenes, which additionally carry in position 4, 5 or 6 an unsaturated alkyl residue, optionally halogenated, the gamma-dimethylaminopropyl residue. by methods known per se.
For this purpose, the substituted hydroxybenzenes can be reacted in connection with reactive esters of gamma-dimethylaminopropanol, for example esters of halogenated hydracids or esters of alkyl- or arylsulphonic acids, if appropriate in the presence of agents. acid scavengers such as alkali hydroxides or alkali alcoholates.
However, it is also possible to introduce the dimethylaminopropyl residue in stages. To this end, the hydroxybenzenes mentioned are made to act on reactive esters of propanols which bear in the gamma position relative to the hydroxyl group a substituent which can be converted into the dimethylamino group such as a hydroxyl group or an optionally protected amino group. , or a halogen atom or a carboxamide group;
the substituent in gamma is then converted to a dimethylamino group The conversion is carried out for example by first reacting the corresponding hydroxybenzenes with gamma-halopropanols, alpha, gamma-dihalopropanes, gamma-halopropylphthalimides or gamma-halobutyramides and by exchanging the gamma-hydroxyl group or respectively the halogen atom gamma against the dimethylamino group, or by saponifying the gamma-phthalimide residue into a free amino group and then dimethylating the latter, in
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degrading the carboxamide group to gamma by the I3of-mann product to an amino group and by dimethylating the arsine obtained on nitrogen.
However, it is also possible to operate by reacting the hydro-xybenzenes mentioned with reactive esters of beta-hydroxypropionic derivatives, retorting beta-chloropropionamide or -dimethylamide or beta-chloropropionitrile, advantageously in the presence of acid-fixing substances, and by converting the carboxamide or nitrile group in beta position with respect to the ether group by methods known per se into a dimethylaminomethylene group. Finally, instead of the beta-halopropionic derivative, corresponding acrylic derivatives can be reacted with the corresponding hydroxybenzenes in the presence of suitable catalysts, to obtain similar intermediates.
We can first also obtain from hydroxybenzenes
EMI3.2
cited the corresponding gamma-dimethylaminopropylcarbonic esters and separated therefrom by heating carbon dioxide, optionally in the presence of catalysts.
The compounds obtained are, in the form of the free bases, substances which can be distilled off under reduced pressure, which are liquid at room temperature or which melt at relatively low temperature, and which, with many organic and inorganic acids, form salts which are easily soluble in water. water and for the most part well crystallized.
The dialkylaminoalkyloxybenzenes which can be prepared according to the present process, which contain an unsaturated alkyl residue, are superior to comparable known compounds in their pharmacological activity. This emerges from the following comparative tests for which the following compounds were used:
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(I) product of the process, of the following formula:
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The results which were obtained are as follows: a) toxicity: Table 1) first gives an overview of the toxicity of the compounds mentioned, that is to say the LD50 (lethal dose , at which 50% of animals die within 4 days).
Table 1)
LD50 in mg / kg
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<tb> mouse <SEP> subcut <SEP> mouse <SEP> intravenous <SEP> rat <SEP> p.o.
<tb>
<tb>
<tb>
(I) <SEP> 400 <SEP> 85 <SEP> 600
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (II) <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 150
<tb>
<tb>
<tb> (III) '<SEP> 125 <SEP> 35 <SEP> 400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (IV) <SEP> 85 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb>
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b) action on the central nervous system. "Inclined plane" test In the test of the action of the four substances on the central nervous system, the "inclined plane" test is used which has been developed by the applicant for the examination of substances acting on the central nervous system. central nervous system: Each of 10 mice are placed at the bottom of a 75-inch slanted board stretched with a canvas Untreated animals usually run within two minutes to the top edge of the board.
When the animals are pretreated with substances having sedative activity, only a small number of animals reach the top depending on the dose and the strength of the sedative.
In the test of the current four substances, in order to maintain comparable experimental conditions, the same fractions of the LD50 to have 1/4 of the LD50 in the mouse were applied as a dose each time by the subcutaneous route or by res - pectively 4/10 of the LD50 in mice by the subcutaneous route.
In table 2) below, these doses are indicated
Table 2)
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<tb> 1/4 <SEP> of <SEP> the <SEP> LD50 <SEP> 4/10 <SEP> of <SEP> the <SEP> LD50
<tb>
<tb> mouse <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mouse <SEP> s.c.
<tb> in <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb> (<SEP> I <SEP>) <SEP> 100 <SEP> 160
<tb>
<tb>
<tb> (II) <SEP> 32 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb> (III) <SEP> 32 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb> (IV) <SEP> 22 <SEP> 34
<tb>
The results of the tests for the four substances are reproduced in four diagrams (Figures 1 to 4 in the appendix).
From these diagrams also emerges the dispersion of this experiment, something which appears clearly in the case of the control animals.
In the attached drawings each time the number of mice which have climbed above the inclined plane is plotted on the y-axis, while on the x-axis the time is plotted in hours.
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In the curves, the unbroken line designates the control animals each time. The line composed of dashes and dots denotes in figure 1 a test with 100 mg / kg of substance 1 sc, in figure 2 a test with 50 mg / kg of Gravitol sc, in figure 3 a test with 50 mg / kg of substance 3 sc, and in figure 4 a test with 22 mg / kg of substance 4 sc The dashed line designates in figure 1 a test with 100 mg / kg of substance 1 sc, in figure 2 a test with 32 mg / kg of "Gravitol" sc, in figure 3 a test, with 32 mg / kg of substance 3 sc, and in figure 4 a test with 34 mg / kg of substance 4 sc
In figure 5 the number of contacts is indicated on the y-axis, while on the x-axis the time after injection is indicated. result.
The product of process (I) has a markedly inhibitory action = sedative, while the three comparison products (II), (III) and (IV) either are completely devoid of this activity, or else only possess it. in a very little marked way. c) action on the central nervous system (motility test)
The result of a motility test on white mice is reproduced below. This is a development, carried out in the applicant's laboratory, of the motility test according to A, W Forst (Arch. Exp. Path.u.Pharm. 192, 257, 1939), in which all the movements of the animals are collected and recorded by an electronic arrangement.
We limited ourselves in this test to compounds (I), (III) and (IV), and we do not involve "Gravitol" since this compound because of its specific uterine activity is in any case outside of application to the central nervous system (see uterine action in section e). The result of the tests, in which
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a quarter of the LD50 is used is reproduced in FIG. 5 in the appendix. In this figure A designates the control test with physiological sodium chloride solution, B the test with 31.5 mg / kg of substance (III), C the test with 21 mg / kg of substance (IV) and D the test with 100 mg / kg of substance (I).
The doses are administered to mice subcutaneously. The final value, 90 minutes after injection, is used for the comparison.
The following indications are average values relating each time to ten animals; the dispersion in this test is 10%
In the control test, with injection of a corresponding volume of physiological sodium chloride solution, approximately 3,200 movements are recorded in 90 minutes.
With the product of process (I), 630 movements are still observed, ie an inhibition of approximately 80%. Products (III) and (IV) give respectively 2200 and 2300 movements, which corresponds to an inhibition of approximately 32 % and 29% result: In the motility test, the superiority of the product of method (I) is also clearly confirmed with regard to the sedative activity.
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d) clinical action in the electroencehalogram
The sedative effect of the claimed compound (I), first established in animal experiments, has meanwhile been observed clinically, by the electroencephalographic method.
According to these experiments, in which after intravenous injection of the compound. (I) cervical currents are taken from patients suffering from psychosis, an activity which qualitatively corresponds to the known neurosedative Megaphen, a substance from the phenothiazine series, is observed. . The EEG test is currently considered particularly convincing.
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for the test of sedative activities. Comparative trials on patients with the products ¯ (il), (III) and (IV) are not justified; they will never be carried out in the future since these substances are too toxic for this application. e) uterine action.
The product "Gravitol" which is used for the comparative tests has, as is known, a uterine action which led to its introduction in the therapy of the atony of the uterus, of the hemorrhage of the uterus. issuance, etc. It has been verified to what extent the product of process (I) also possesses an activity on. uterus. For this purpose, tests were carried out on the uterus of isolated rabbits according to the MAGNUS test method.
Below is attached a typical curve from these experiments, from which it appears that Gravitol already has at a dilution of 1: 1,000,000 a clear uterine contractive action and increases peristalsis, while the product of the process ( I) at a dilution of 1: 100,000, that is to say at a concentration ten times greater, remains practically without action.
The products (III) and (IV) are likewise without action at this high concentration. Quantitative uterine evaluations indicate that the product of method (I) only produces "Gravitol"-like actions on the uterus at a concentration 100 times greater. "Gravitol" therefore occupies a privileged position in the action on the uterus.
Fig. 6 relates to experiments on the isolated rabbit uterus.
The upper part of the figure represents uterine movements.
At the bottom are the time inscriptions (1 subdivision line = 1 minute)
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in 1) (II) 1: 1,000,000
2) (I) 1,100,000
3) (III) 1: 100,000
4) (IV) 1: 100,000
5) (II) i: 1,000,000
6) (II) 1: 200,000
7 (II) 1,100,000
8) (1) 1: 100,000 Example 1.
To a solution of 19.5 g of sodium in 500 cm3 of alcohol are added 150 g of 5-propenylguaethol (= 5-propenylpyrocatechin- '2-monoethyl ether) and 108 g of dimethylaminopropyl chloride, and the mixture is boiled. mixing for 20 hours using a reflux condenser. Then the solvent is distilled off and the easily volatile parts are entrained with water vapor, then the residue is extracted from the flask twice each time with 200 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with 100 cm3 of 5% caustic soda and 50 cm3 of water, then with a mixture of 90 cm3 of pure hydrochloric acid and 200 cm3 of water, while cooling.
From the hydrochloric acid solution, the base is precipitated by adding a 50% solution of potassium carbonate, the precipitate is taken up in benzene and the benzene solution is dried with potassium carbonate. After removing the benzene, the residue is distilled off under vacuum and
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obtains 139 g of 1 "(gamma-dimethylaminopropyloxy) -2-ethoxy-5-propenylbenzene in the form of a colorless oil m.p. 6 = 176 - 180 C; the hydrochloride melts at '166 c
In the same way we obtain:
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from ellgenol 1- (gamma-dimethylaminopropyloxy) -2-methoxy-4-allylbenzene, B.5, = 157 - 160 C, hydrochloride P.P. ¯ 98.5 ° C;
from 2-methoxy-5-propenylphenol 1 - (; arnma-dimethyl--. aminopropyloxy) -2-methoxy-5-propenylbenzene, M.p. 5 = 163 - 165 C
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hydrochloride mp = 166.5; from 2-methoxy-6-allylphenol 1- (gamma-dimethylaminopropyloxy) -2-methoxy-6-allylbenzene, m.p. 7 = 149 - 152 C, hydrochloride, m.p = 156 C; from 2-methoxy-6-propenylphenol 1- (gamma-dimethyl aminopropyloxy) -2-methoxy-6-propenylbenzene, m.p. 5.5 = 149-150 hydrochloride, m.p = 173 C; from isoeugenol 1- (gamma-dimethylaminopropyloxy) -2-methoxy-4-propenylbenzene, P.F2 = 153-155 c hydrochloride P.F. = 127-128 C.
Example 2.
To a solution of 2.9 g of sodium in 150 cm3 of alcohol are added 20 g of 5-propenylgualacol (1-hydroxy-2-methoxy-5-propenylbenzene) and 34 g of gamma-bromopropylphthalimide. The mixture is boiled for 12 hours at reflux, the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ether and the solution is washed with 10% caustic soda and then with water. After elimination of the ether, the residue is recrystallized from alcohol, obtaining 4-propenylguaiacol gamma-phthalimidopropyl-ether in colorless needles, melting at 122-123 C with a yield of 12 g.
6 g of phthalimdiopropyl ether are boiled with 5.4 g of hydrazine hydrate in 40 cm3 of alcohol for 2 hours under reflux, the solution is acidified with dilute acetic acid to a pH value of 6 and concentrated by evaporation to half the volume. After standing overnight the separated phthalylhydrazide is filtered off under vacuum and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is heated with 6 g of formic acid and 5 cc of a 30% formaldehyde solution for 8 hours in a water bath. The mixture is then acidified with congo red using dilute hydrochloric acid and the excess formic acid and formaldehyde are distilled off in vacuo.
We re
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takes the residue in water, the free base is precipitated from the solution with caustic soda and taken up in ether. After drying the ethereal solution with potassium carbonate, the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. 3.1 g of 1- (gamma
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dimethylaminopropyloxy) -2-methoxy-5-propenylbenzene described in Example 1, which after recrystallization from an alcohol-ether mixture melts at 166.5 C.
Example 3.
20 g of 5-propenylguaiacol are added to a solution of 2.8 g of sodium in 200 cm3 of alcohol. This solution is added dropwise with stirring in a mixture brought to 60 c of 100 g of 1,3-dibromopropane and of 150 cm3 of alcohol, then boiled for 12 hours with the use of a reflux condenser. The alcohol and the excess of 1,3-dibromopropane are then removed by vacuum distillation and the residue is taken up in ether. After separation of the sodium bromide, the ethereal solution is washed with 10% caustic soda and with water.
After removing the ether, the residue is distilled under vacuum, and
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22 g of 1- (gamma-bromopropyloxy) -2-methoxy - 5-propenylbenzene are thus passed through, PH = 178-184 Ce This quantity is boiled with an excess of alcoholic solution of dimethylamine for 2 hours under reflux, the alcohol is removed and the residue of dilute caustic soda is added. The separated base is taken up in ether, the ethereal solution is dried with potassium carbonate and the residue is distilled in vacuo after having
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chased away the ether; 15.4 1 g of 1- (gariria-dim6thylamino-propyloxy) -2-metl'oxy-5-propenylbanzbne described in Example S-, F..3 159-162 C, hydrochloride P. ', thus passes. : .ô6 G. example 4.
To a solution of 15 g of phosgone in 150 cm3 of benzene is added dropwise, while cooling with ice,
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simultaneously 15 g of dimethylaniline and a solution of 20 g of 5-propenylguaiacol in 100 cm3 of benzene. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and the benzene layer is then separated. After washing the benzene with dilute hydrochloric acid and water, it is dried with calcium chloride and then removed.
The subsequent vacuum distillation of the residue gives 24 g of 2-methoxy-5-propenyl-1-phenolcarbonyl chloride, m.p. 3 = 130-134 0. This amount is boiled under reflux with 12 g of gamma-dimethyl-aminopropanol. in 100 cm3 of toluene for 2 hours. After cooling, the mixture is washed with dilute caustic soda and water and the toluene is removed in vacuo; 26.5 g of 2-methoxy -5-propenyl-1-phenolcarbonic acid gamma-dimethylaminopropyl ester thus remain in crystalline form. The hydrochloride of this base melts at 147 0 with decomposition.
19.3 g of 2-methoxy-5-propenyl-phenolcarbonic acid gamma-dimethylaminopropyl ester are boiled under reflux for 30 minutes, then distilled in vacuo, thereby obtaining
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15 g of the 1- (ganma-dimethylaminopropyloxy) -2-methoxy-5-propenyl-benzene described in Example 1; P.E. 3 = 160-165 c hydrochloride P.F. = 165-166 c CLAIMS.
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