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Procédé de préparation de produits d'anesthésie locale.
Cette invention est basée sur la découverte que des anilides contenant des substituants dans le noyau benzénique en positions 2 et 6, au moins, chaque constituant consistant en un radical d'hydrocarbure acyclique, et dont le groupe acyle aliphatique contient au moins un groupe aminé mono- ou bi-substitué, aussi bien que des sels de ces anilides, possèdent des propriétés d'anesthésie locale très utiles.
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Les composés envisagés ici ont la formule générale
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dans laquelle R1 et R5 au moins et de préférence un ou plusieurs des R2, R3 et R4 représentent un radical hydro- carboné acyclique et les autres de l'hydrogène, et où X représente un groupe aminé mono- ou di-substitué et où m et n sont des nombres entiers, m étant plus grand ou égal à n. Ces composés ayant des substituants du genre mentionné ci-dessus aux positions 2 et 6, ou bien aux positions 2,4 et 6, se sont montrés posséder des propriétés particulière- ment utiles.
Ces nouveaux composés possèdent une toxicité rela- tivement faible par rapport à leur efficacité. D'autre part, leur action est très rapide et ils peuvent servir sans addition de produits vaso-constricteurs. Les solutions aqueuses et leurs sels sont particulièrement stables et les composés formés avec l'adrénaline donnent des solutions très stables.
Le procédé de préparation de ces nouveaux anes- thésiques locaux, suivant l'invention, consiste en principe à faire réagir deux composés ayant les formules générales:
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dans lesquelles R1 et R5 représentent chacun un radical d'hydrocarbure acylique, R2, R3 et R4 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure acyclique, X représente un groupe aminé mono- ou bi-substitué, n est un nombre entier, et y et z représentent des atomes ou
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groupes d'atomes capables de former ensemble un radical d'amide d'acide alkyl carboxylique de formule générale -NH.CO.CmH2m+1-n -, dans laquelle m est un nombre entier plus grand ou égal à n, de manière à former un composé de formule générale (I) donnée plus haut. Le composéainsi obtenu est alors transformé en un sel si on le désire.
Le procédé peut être appliqué en faisant réagir l'un avec l'autre un composé de la formule (II) ci-dessus et un composé de formule zl-Xl, dans laquelle Xl représente un groupe acyle aliphatique contenant au moins un groupe aminé mono- ou bi-substitué, et y dans le composé (II) et z1 représentent des atomes ou groupe d'atomes capables de former ensemble un radical amidé, de manière à former un composé de formule générale (I) donnée plus haut.
Une façon d'appliquer le procédé consiste à faire réagir une phénylamine au moins deux fois substituée de formule (II) ou un sel d'une telle phénylamine, avec un acide aminocarboxylique aliphatique contenant le ou les groupes aminés désirés, ou avec un dérivé de cet acide.
Dans ce cas, y est un groupe aminé, par exemple le radical NH et le composé (II) est une aniline au moins deux fois substituée, ou bien un sel, par exemple un chlorhydrate de cette aniline, tandis que le composé z-X est un acide aminocarboxylique aliphatique, ou un ester d'alkyle ou une amide de cet acide, et z1 est alors un groupe OH, ou un groupe alkoxy ou NH2. Dans ce dernier cas, lorsque le composé zl-Xl est une amide d'acide amino carboxylique, le composé (II) doit de préférence"être le chlorhydrate de la phénylamine.
Une autre façon d'appliquer le procédé est de faire réagir un halogénure de phényle au moins deux fois substitué de la forme (II) avec une amide d'un acide amino- carboxylique aliphatique contenant le ou les groupes aminés
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désirés. Dans ce cas, y dans le composé (II) est un atome de halogène, et zl dans le composé z1-x1 consiste en un groupe amidé, par exemple NH .
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Au lieu de faire réagir le composé (II) directement avec un acide aminocarboxylique aliphatique ou un dérivé de cet acide, le procédé peut être appliqué en faisant réagir une phénylamine de formule (II) ou un hydrohalogénure de cette phénylamine, avec un acide halogène-carboxylique aliphatique ou bien avec un anhydride, un halogénure ou une amide de cet acide, puis en traitant l'anilide de l'acide halogène carboxylique ainsi formé par une amine primaire ou secondaire.
Si on emploie pour préparer l'anilide d'acide carboxylique halogéné une phénylamine (II) et un acide carboxylique halogéné, tel que par exemple l'acide chloro- acétique ou l'acide chloropropionique, cette réaction peut s'accomplir sans intervention d'agents de condensation, elle s'effectue cependant de préférence en présence d'un agent de condensation, par exemple le pentoxyde de phos- phore, le chlorure de thionyle ou un halogénure de phos- phore, tel que le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore. Au lieu de la phénylamine (II) on peut faire réagir un de ses sels, par exemple son hydrochlorure avec l'acide carboxylique halo- géné, de préférence en présence d'un agent de condensation du type précité.
La transformation de la phénylamine (II) ou de son sel avec l'acide carboxylique halogéné s'effectue de préférence par réaction directe entre les composés hors de la présence d'un solvant. Si l'on transforme la phényl- amine (II) avec un anhydride carboxylique halogéné, par exemple l'anhydride chloroacétique, la réaction s'accomplit en présence d'un solvant.
Si l'on emploie, pour préparer l'anilide d'acide carboxylique halogéné, une phénylamine (II)
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et un acylhalogénure halogéné, tel que le chlorure de chloro- acétyle, l' -bromure de bromopropionyle, le µ -chlorure de chloropropionyle, l', -chlorure de dibromopropionyle, l'-bromure d'acide bromophénylacétique, etc., cette réaction s'accomplit en présence d'un solvant, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le dioxane, l'éther, le chloroforme, le benzol, etc.
Si l'on emploie, pour former l'anilide d'a- cide carboxylique halogéné un sel, en particulier un hydro- chlorure de la phénylamine au moins di-substituée (II),avec une acylamide halogénée, par exemple la chloroacétamide, la réaction s'effectue de préférence en faisant fondre ensemble les éléments de la réaction.
Parmi les amines primaires ou secondaires à envisa- ger pour transformer l'anilide d'acide carboxylique halogéné dans le composé (I), on peut citer les amines aliphatiques, telles que la méthylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la butylamine, l'allylamine, et les amines alicycliques, telles que la cyclohexylamine, ainsi que les amines isocy- cliques, telles que la benzylamine, la 1, 2,3, 4-tétrahydro- 2-naphtylamine et en outre, les amines hétérocycliques, telles que la pipéridine, la 1, 2,3, 4-tetrahydroisoquino- léine. La réaction s'effectue, de préférence, dans un solvant organique exempt d'eau, par exemple le benzol ou le xylol.
Les composés préparés suivant l'invention sont employés de préférence sous forme de leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple l'acide tar- trique, l'acide citrique ou l'acide chlorhydrique. Les hydrochlorures sont particulièrement avantageux.
Le procédé de préparation des produits d'anesthé- sie locale suivant l'invention est décrit en se référant auxeemples suivants, auxquels cependant l'invention n'est pas limitée.
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Exemple 1,- Préparation de la 2, 4-diméthyl-6-éthyl- (N-allylaminoacétyl)-anilide.
On mélange un mol de 2,4-diméthyl-6 éthyl-aniline avec deux mol d'acide N-allylaminoacétique dans un ballon rond comportant des tubes d'admission et d'échappement. On fait passer dans le ballon, chauffé pendant 20 heures dans un bain d'huile à une température de 115 , un faible cou- rant d'azote. Après refroidissement, on extrait le produit de la réaction avec de l'acide acétique dilué, puis on le filtre et on sursature le filtrat avec de l'ammoniaque. On reprend dans l'éther le produit qui s'est séparé et qui est la 2, 4-diméthyl-6-éthyl-(N-allylaminoacétyl)-anilide. On sèche la solution d'éther avec de la potasse incandescente en chassant ainsi l'éther et on purifie la substance res- tante par distillation dans le vide.
Exemple 2,- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-(ss-(N- diéthylamino)-propionyl -anilide,
On mélange, dans un ballon rond, 1 mol de mésidine avec 1,5 à 2 mol de ss -(N-diéthylamino)-éthylester d'acide propionique. On chauffe le mélange dans un bain d'huile pen- dant 4 heures. La température se maintient au commencement de la réaction entre 80 à 90 , mais croît peu à peu et est maintenue au maximum à 120 . On extrait, pendant 15 minutes d'ébullition avec l'acide acétique dilué, on filtre et on sursature le filtrat avec de l'ammoniaque. On recueille le précipité dans l'éther.
On sèche la solution d'éther avec de la potasse, en chassant ainsi l'éther et le résidu cris- tallise dans l'éther de pétrole.
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exemple 3.- Préparation de la 2, 3, 4, 5, 6-pentaléthyl- (N-dibenzyl-aminoacétyl)-anilide.
On mélange dans un creuset 1 mol de chlorure de 2, 3, 4, 5, 6-penta-méthyl-aniline et 1 mol d'amide d'acide N-dibenzylaminoacétique et on chauffe le mélange lentement à 1200. Au bout d'une heure de chauffage à cette température, on laisser la masse refroidir puis on l'extrait par l'acide acétique dilué. On sursature la solution filtrée avec de l'ammmoniaque, puis on reprend le précipité dans l'éther.
On sèche la solution d'éther avec de la potasse, on chasse l'éther et on cristallise le résidu dans le benzol.
Exemple 4.- Préparation de la 2,3, 5, 6-tétramethyl-(N- (ss-phényléthyl)-aminoacéthyl)-anilide.
On chauffe dans le toluol 1 mol de N-phényl-éthyl- aminoacétamide avec 1 mol d'amide de sodium. Lorsque le dégagement d'ammoniaque a cessé, on ajoute 1 mol de 2, 3, 5, 6-tétraméthyl-1-bromobenzol et on chauffe le tout à l'autoclave pendant 2 heures à 200 . On extrait la base par l'acide acétique dilué et on la précipite dans la solution aqueuse avec de l'alcali. On reprend le produit séparé dans l'éther, on sèche la solution d'éther avec la potasse incandescente en chassant ainsi l'éther ; pro- duit brut obtenu est purifié par recristallisation, par exemple dans le benzol.
Exemple 5.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On dissout 1 mol de 2,6-xylidine dans 800 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mélange à 10 , puis on ajoute en une seule fois 1,1 mol de chlorure de chloro- acétyle. On agite vigourausement pendant quelques instants
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le mélange, puis on y ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturé ou d'une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare le préci- pité formé par filtrage, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rendement atteint jusqu'à 70 à 80 % du rendement théorique.
On dissout 1 mol de la xylidide d'acide chloro- acétique obtenue et 2,5-3 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre. On fait bouillir le mélange pendant
4 à 5 heures avec un condenseur à reflux. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de diéthylamine précipité. On agite la solution de benzol à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique à 3-n, la première fois avec 800 cm3 et la seconde avec 400 cm3. On ajoute aux extraits d'acide réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % environ, jusqu'à ce que le précipité n'augmente plus. On reprend dans l'éther le précipité, qui est temporairement une huile. On sèche la solution d'éther avec de la potasse, en chassant ainsi l'éther.
On purifie l'huile restante par distillation dans le vide.
La presque totalité, pour ainsi dire, de la substance passe à la distillation dans un intervalle de température de 1 à 2 . Le rendement est à peu près égal au rendement théorique.
Exemple 6.- Préparation de la N-diéthylaminopropionyl- xylidide-2,6.
On dissout 1 mol de 2-6-xylidine dans 5 fois son volume d'un solvant organique soluble dans l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, etc. On refroidit la solution à 10 et on ajoute 1,2 mol de chlorure de/-chloropropionyle.Puis on ajoute, comme dans l'exemple 5, une solution d'acétate de sodium ou une autre substance neutralisante ou alcaline et on continue le traitement de la même manière que dans
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l'exemple 5. On traite la xylidide d'acide/-chloropropio- nique obtenue à peu près de la même manière que dans l'ex- emple 5. On peut aussi remplacer le chlorure de ss-chloro- propionyle par le bromure d'[alpha]-bromopropionyle. Le rende- ment est égal à 70 à 80% du rendement théorique.
Exemple 7.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On ajoute avec précaution, en refroidissant, à 2 mol de 2-6-xylidine qui sont dissous dans 600 cm3 d'éther, chloro- forme, benzol ou autres solvants organiques anhydres, 1 mol de chlorure de chloroacéthyle dissous dans 2 fois son volume d'un solvant organique de même nature. On sépare par filtrage le précipité formé du sel de xylidine, puis on chasse le solvant. La xylidide d'acide chloroacétique obtenue est suf- fisamment pure pour la suite du traitement et est traitée ensuite suivant l'exemple 5. Le rendement est à peu près égal au rendement théorique.
Exemple 8.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On mélange 1 mol de 2-6xylidine avec 1,5 mol d'acide chloroacétique. Il se forme une bouillie cristalline jaune, accompagnée d'un fort dégagement de chaleur. On chauffe la masse dans un bain d'huile à 1300 pendant 3 heures. On fait évaporer par ébullition le produit de la réaction avec de l'eau à laquelle on ajoute un peu d'acide acétique et de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement dans la solution filtrée une substance cristallisant en fins flocons et qu'on peut faire recristalliser dans l'a- cide acétique, la ligroine, le xylol ou l'alcool. Le ren- dement atteint 50 à 60 %. La suite du traitement de la xylidide d'acide Choroacétique s'effectue comme dans l'ex- emple 5.
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exemple 9,- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On mélange 1 mol de 2,6-xylidine avec 1,5 mol d'aci- de chloroacétique, Il se forme une bouillie oristalline jaune, accompagnée d'un fort dégagement de chaleur. On mélange la masse avec 1/4 mol de pentoxyde de phosphore et on chauffe pendant 15 minutes au bain-marie. On évapore à ébullition avec de l'eau le produit de la réaction en ajoutant un peu d'acide acétique et de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement dans la solution filtrée une substance cristallisant en fins flocons et qu'on peut faire recristal- liser dans l'acide acétique, la ligroine, le xylol ou l'al- cool. Le rendement atteint 60 à 70 %. La suite du traitement de la xylidide d'acide chloroacétique s'effectue comme dans l'exemple 5.
Exemple 10.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide- 2,6.
On fait fondre dans un récipient comportant un agi- tateur et un condenseur à reflux à une température de 100 à 110 , 1,5 mol d'hydrochlorure d'2 ,6-xylidine et 2,1 mol d'acide chbroacétique, puis on ajoute peu à peu 0,74 mol de trichlorure de phosphore ou une quantité équivalente de pentachlorure de phosphore, d'oxychlorure de phosphore ou de chlorure de thionyle. La réaction s'accomplit avec un violent dégagement d'acide chlorhydrique gazeux et est ter- minée lorsque le dégagement de gaz cesse et que la masse commence à se solidifier. On chauffe alors pendant peu de temps à une température de 150 à 160 , on laisse refroidir et on fait arriver le produit de la réaction dans l'eau.
On sépare le produit par filtrage, on lave avec de l'eau et on sèche. La substance peut-être recristallisée dans
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l'acide acétique, le xylol, la ligroine ou l'alcool. Le rendement atteint 70 % du rendement théorique. La suite du traitement de la xylidide d'acide chb roacétique s'ef- fectue suivant l'exemple 5.
Exemple 11.- Préparation de la N-diéthylaminoacétylxylidide-
2,6.
On mélange 1 mol d'hydrochlorure de 2,6-xylidine avec 1 mol de chbracétamide et on chauffe lentement dans une main d'huile à une température de 120 à 130 . Le mé- lange commence par fondre, puis se solidifie par séparation du chlorure d'ammonium. On continue le chauffage pendant une heure. On lave la masse de la réaction avec de l'eau.
On fait cristalliser dans la solution filtrée par refroidis- sement une substance cristallisant en fins flocons; qu'on peut faire recristalliser dans l'acide acétique, la ligroine, le xylol ou l'alcool. Le rendement atteint 70 % du rendement théorique. La suite du traitement de la xylidide d'acide chbroacétique s'effectue comme dans l'exemple 5.
Exemple 12.- Préparation de l'[alpha]-pipéridinopropionyl-xylindide- 2,6.
On dissout dans 1.000 cm3 de benzol anhydre ou autre solvant organique exempt d'eau 1 mol d'[alpha] -bromopropionyl- xylidide-2,6, préparé d'une manière analogue à celle d'un des exemples qui précèdent et 2 à 2,5 mol de pipéridine.
On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pen- dant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de pipéridine précipité. Pour le reste, on opère suivant l'exemple 5. Cependant, on peut purifier le produit brut obtenu de préférence par recristallisation, par exemple dans l'éther de pétrole, au lieu de le faire par distilla- tion dans le vide, suivant l'exemple 5.
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Exemple 13.- Préparation de la N-cyclohexylaminoacétylxylidide- 2,6.
On dissout dans 100 cm3 de benzol anhydre ou autre solvant organique exempt d'eau, 1 mol de xylidide-2,6 d'acide chloroacétique. préparé suivant un des exemples 5, 7, 8, 9,10 ou 11 et 2,5 à 3 mol d'aminocyclohexane. On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure d'aminocyclohexane préci- pité. Pour le reste, le traitement s'effectue comme dans l'exemple 5. On peut purifier la substance par recristallisa- tion dans l'éther de pétrole.
Exemple 14.- Préparation de la 2,4, 6-triméthyl-(N-diéthyl- aminoacétyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine (2, 4, 6-triméthyl- aniline) dans 800 cm3 d'acide acétique. On refroidit le mé- lange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure de chloroacétyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quelques instants puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium solide saturée ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi heure. On sépare par filtrage le précipité de mésidide d'acide chloroacétique qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rende- ment est de 70 à 80 % du rendement théorique.
On dissout 1 mol de la mésidide d'acide chbroacé- tique obtenue et 2,5 à 3 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre. On fait bouillir le mélange avec condenseur à reflux pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydro- chlorure de diéthylamine qui s'est précipité. On secoue la
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la solution de benzol à deux reprises avec l'acide chlor- hydrique à 3-n, la première fois avec 800 cm3 et la seconde fois avec 400 cm3. On ajoute aux extraits de l'acide réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % environ jusqu'à ce que le précipité n'augmente plus. On reprend le précipité dans l'éther, on sèche la solution d'éther dans la potasse incandescente, en chassant ainsi l'éther. On purifie la substance restante par distillation dans l'huile.
La presque totalité de la substance passe à la distillation dans un intervalle de température de 1 à 2 . Le rendement est à peu près égal au rendement théorique. exemple 15.- Préparation de la 2,4, 6-triméthyl-ss-(N-diéthyl- amino) -propionyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 5 fois son vo- lume d'un solvant organique soluble dans l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, etc. On refroidit la solution à 10 et on y ajoute 1,1 mol de chlorure de/3 chloropropionyle.
Puis on ajoute, comme dans l'exemple 14, une solution d'acé- tate de sodium ou une autre substance neutralisante ou al- caline et onopère de la même manière que dans l'exemple 14.
On continue le traitement de la mésidine d'acide /3 -chloro- propionique obtenu sensiblement de la même manière que dans l'exemple 14.
On peut remplacer le chlorure de/3 -chloropropio- nyle par le bromure d'[alpha]-bromopropionyle et, dans ce cas, on obtient la 2, 4, 6-triméthyl-([alpha] -(N-diéthylqmino)- propionyl, -anilide. Dans les deux cas, le rendement est de 70 à 80 % du rendement théorique.
Exemple 16.- Préparation de la 2, 4 diméthyl-6-éthyl- (N-diéthyl-aminoacétyl)-anilide.
On ajoute à 2 mol de 2,4-diméthyl-6-éthylaniline dessous dans 1.000 cm3 d'éther, chloroforme, benzol ou
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autre solvant organique anhydre avvec précaution en re- froidissant 1 mol de chlorure de chloroacétyl dissous dans un volume double d'un solvant organique de même nature.
On sépare par filtrage le précipité obtenu du sel de 2,4- diméthyl-6-éthylaniline, puis on chasse le solvant. La 2,4-diméthyl-6-éthyl-(chloroacétyl)-anilide obtenue est suffisamment pure pour la suite du traitement. On la traite ensuite de la même manière que dans l'exemple 14. Le rende- ment est sensiblement égal au rendement théorique.
Exemple 17.- Préparation de 2,6-diéthyl-4-méthyl (N-diéthyl- aminoacétyl)-anilide.
On mélange 1 mol de 2,6-diéthyl-4-méthylaniline avec 1,5 mol d'acide chloroacétique. Il se forme une bouil- lie cristalline jaune avec un fort dégagement de chaleur.
On chauffe la masse dans un bain d'huile à 1300 pendant 3 heures. On évapore par ébullition le produit de la réaction avec du xylol, additionné d'un peu de charbon animal. On fait cristalliser par refroidissement, dans la solution chaude filtrée, une substance qu'on peut faire recristal- liser s'il y a lieu dans le xylol. La suite du traitement
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de la 2,6-diéthyl-4-méthyl-(cYoroacétyl)-anilide s'effectue d'une manière analogue à celle de l'exemple 14.
Exemple 18.- Préparation de la 2,3, 6-triméthyl (N-diéthyl- amino-acétyl)-anilide.
On mélange intimement 1 mol de chlorure de 2, 3, 6-triméthylaniline avec 1 mol de chloroacétamide et on chauffe le mélange lentement dans un bain d'huile à une température de 120 à 130 . Le mélange commence par fondre, puis se solidifie, en raison de la séparation du chlorure d'ammonium. On continue le chauffage pendant une heure.
On évapore par ébullition la masse de la réaction avec du xylol additionné d'un peu de charbon animal. On fait
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cristalliser dans la solution chaude filtrée par refroidis- sement une substance qui peut être recristallisée s'il y a lieu, dans le xylol. La suite du traitement de la 2, 3, 6- triméthyl-(chloroacétyl)-anilide s'effectue de la même manière que dans l'exemple 14.
Exemple 19.- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-(N-dimethyl- amino-acétyl)-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 200 cm3 de benzol anhydre. On ajoute à la solution en refroidissant 1 mol d'anhydride chloroacétique. On laisse reposer le melange de la réaction pendant la nuit et on sépare par filtrage la 2, 4, 6-triméthyl-(chloroacetyl)-anilide qui s'est formée et on la lave avec de la ligroine froide. On dissout 1 mol du composé ainsi obtenu dans 1.000 cm3 de benzol anhydre ou d'un autre solvant organique ne contenant pas d'eau et on ajoute 2,5 à 3 mol de diméthylamine. On chauffe le mélange dans un récipient fermé à 70 pendant 4 à 5 heures. On sé- pare par filtrage l'hydrochlorure de diméthylamine qui s'est précipité. Le reste du traitement s'effectue comme dans l'exemple 14.
Exemple 20.- Préparation de la 2, 4, 6-triméthyl-[[alpha]-(N- diéthyl-amino)/ -(N-diéthylamino)-propionyl]-anilide.
On dissout 1 mol de mésidine dans 800 cm3 d'acide acétique glacial. On refroidit le mélange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure d'[alpha] ,ss-dibromopro- pionyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quel- ques instants, puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturée, ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare par fil- trage le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on
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le sèche. Le produit est suffisamment purifié pour la suite du traitement.
On dissout 1 mol de la 2, 4, 6-triméthyl-([alpha], ss - dibromopropionyl)-anilide et 5 à 6 mol de diéthylamine dans 1.000 cm3 de benzol anhydre, puis on opère comme dans l'ex- emple 14.
Exemple 21.- Préparation de la # -butylamino-2,6-diéthyl-4- méthyl-acétanilide.
On dissout 1 mol de 2,6-diéthyl-4-méthylaniline dans 800 cm3 d'acide acétique glacial. On refroidit le mé- lange à 10 , puis on ajoute en une fois 1,1 mol de chlorure de chloroacétyle. On agite vigoureusement le mélange pendant quelques instants, puis on ajoute en une fois 1.000 cm3 d'une solution d'acétate de sodium semi-saturée ou une autre substance neutralisante ou alcaline. On secoue le mélange de la réaction pendant une demi-heure. On sépare par filtrage le précipité obtenu, on le lave aec de l'eau et on le sèche.
Le produit, qui est la Ci -chloro-2,6-diéthyl-4-methylacétani- lide, est suffisamment pur pour la suite du traitement. Le rendement est de 70 à 80% du rendement théorique.
On dissout 1 mol du composé ainsi obtenu dans 1.000 cm3 de xylol chaud. On ajoute la solution chaude en trois portions à intervalles d'une demi-heure à une solution bouil- lante de 3 mol de butylamine normale ou d'isobutylamine dans 200 cm3 de xylol, qui se trouvent dans un ballon comportant un condenseur à reflux. On fait bouillir le mélange de la réaction en tout pendant 4 à 5 heures. On sépare par filtrage l'hydrochlorure de butylamine qui s'est précipité, puis on agite le filtrat à plusieurs-reprises avec de l'acide acétique à 4-n. On ajoute aux extraits acides réunis l'un à l'autre une lessive de soude à 30 % jusqu'à ce que le précipité n'aug- mente plus et on opère comme dans l'exemple 14.
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Exemple 22.- Préparation de la # -benzylamino-2,6-diméthyl- acétanilide.
Le procédé de préparation est exactement le même que celui de la # -cyclohexylamino-2,6-diméthyl-acétanilide de l'exemple 13, à la différence près qu'on emploie, comme matière première, la benzylamine au lieu de la cyclohexyla- mine. De préférence, on recristallise le produit brut obtenu dans le benzol.
Exemple 23.- Préparation de la -diéthylamino-ss-diéthylamino- 2,6-diméthyl-propionylanilide.
On prépare ce composé par le procédé indiqué dans l'exemple 20 en employant la 2,6-xylidine et le bromure d'[alpha] -, ss -dibromopropionyle.
Exemple 24.- Préparation de la # -pipéridino-2-tertiaire-butyl- 6-méthyl-acétanilide.
On prépare par le procédé décrit dans l'exemple 10, avec 1,5 mol de chlorure de 2-butyl-tertiaire-6-méthylaniline et avec 2,1 mol d'acide chloroacétique le composé w -chloro- 2-butyl-tertiaire-6-méthylacétanilide que l'on peut recris- talliser, de préférence dans le xylol. On prépare avec 1 mol de ce composé et 2,5 à 3 mol de pipéridine conformément à la dernière partie de l'exemple 5, le composé # -pipéridino-2- butyl tertiaire-6-méthylacétanilide que l'on peut purifier de préférence, par recristallisation, par exemple dans l'alcool ou le benzol.
Exemple 25.- Préparation de la w -diméthylamino-2,6-diméthyl- acétanilide.
On prépare avec le chlorure de 2,6-xylidine et la chloroacétamide, par exemple par le procédé indiqué dans l'exemple 18, le composé( -chloro-2,6-diméthyl-acétanilide.
On dissout 1 mol de ce composé dans 1.000 cm3 de benzol
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anhydre et on y ajoute 2,5 à 3 mol de diméthylamine. On chauffe le mélange dans un récipient fermé à 70 pendant 4 à 5 heures. On sépare, par filtrage, l'hydrochlorure de diméthylamine qui s'est précipité ; suite du traitement s'effectue conformément à l'exemple 5 ou 14, mais dans ce cas, on purifie le produit final brut obtenu, de préférence par recristallisation dans le xylol au lieu de le distiller dans le vide.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de préparation d'anesthésiques locaux caractérisé en ce que l'on fait réagir l'un a.vec l'autre deux composés de formules générales ;
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où R1 et R5 représentent chacun un radical d'hydrocarbure acyclique, R2, R3 et R4 représentent chacun de I'Hydrogène ou un radical d'hydrocarbure acyclique, X représente un groupe aminé mono- ou di-substitué, n est un nombre entier, et y et z représentent des atomes ou groupes d'atomes ca- pables de former ensemble un radical amidé d'un acide alkyl carboxylique de formule générale -NH.CO.CmH2m+1-n- dans laquelle m est un nombre entier plus grand que ou égal à n, de manière à former un composé de formule générale :
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for preparing local anesthesia products.
This invention is based on the discovery that anilides containing substituents in the benzene ring at positions 2 and 6, at least, each component consisting of an acyclic hydrocarbon radical, and the aliphatic acyl group of which contains at least one mono amino group - or bi-substituted, as well as salts of these anilides, have very useful local anesthesia properties.
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The compounds contemplated herein have the general formula
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in which R1 and R5 at least and preferably one or more of R2, R3 and R4 represent an acyclic hydrocarbon radical and the others hydrogen, and where X represents a mono- or di-substituted amino group and where m and n are whole numbers, m being greater than or equal to n. These compounds having substituents of the kind mentioned above at positions 2 and 6, or alternatively at positions 2, 4 and 6, have been found to possess particularly useful properties.
These new compounds have relatively low toxicity relative to their efficacy. On the other hand, their action is very rapid and they can be used without the addition of vasoconstrictor products. Aqueous solutions and their salts are particularly stable and the compounds formed with adrenaline give very stable solutions.
The process for preparing these new local anesthetics according to the invention consists in principle in reacting two compounds having the general formulas:
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wherein R1 and R5 each represents an acyl hydrocarbon radical, R2, R3 and R4 each represent hydrogen or an acyclic hydrocarbon radical, X represents a mono- or bi-substituted amino group, n is an integer , and y and z represent atoms or
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groups of atoms capable of forming together an alkyl carboxylic acid amide radical of the general formula -NH.CO.CmH2m + 1-n -, in which m is an integer greater than or equal to n, so that to form a compound of general formula (I) given above. The compound thus obtained is then converted into a salt if desired.
The method can be applied by reacting with each other a compound of the above formula (II) and a compound of the formula zl-Xl, wherein Xl represents an aliphatic acyl group containing at least one mono amino group. - Or bi-substituted, and y in compound (II) and z1 represent atoms or group of atoms capable of together forming an amide radical, so as to form a compound of general formula (I) given above.
One way to apply the process is to react an at least twice substituted phenylamine of formula (II) or a salt of such a phenylamine, with an aliphatic aminocarboxylic acid containing the desired amino group (s), or with a derivative of this acid.
In this case, y is an amino group, for example the radical NH and the compound (II) is an aniline at least twice substituted, or else a salt, for example a hydrochloride of this aniline, while the compound zX is a aliphatic aminocarboxylic acid, or an alkyl ester or an amide of this acid, and z1 is then an OH group, or an alkoxy or NH2 group. In the latter case, when the compound zl-Xl is an amino carboxylic acid amide, the compound (II) should preferably "be the hydrochloride of phenylamine.
Another way to apply the method is to react an at least twice substituted phenyl halide of form (II) with an amide of an aliphatic amino carboxylic acid containing the amino group (s).
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desired. In this case, y in the compound (II) is a halogen atom, and zl in the compound z1-x1 consists of an amid group, for example NH.
2
Instead of reacting the compound (II) directly with an aliphatic aminocarboxylic acid or a derivative of this acid, the process can be applied by reacting a phenylamine of formula (II) or a hydrohalide of this phenylamine, with a halogen-acid. aliphatic carboxylic acid or else with an anhydride, a halide or an amide of this acid, then by treating the anilide of the halogen carboxylic acid thus formed with a primary or secondary amine.
If a phenylamine (II) and a halogenated carboxylic acid, such as, for example, chloroacetic acid or chloropropionic acid, are employed to prepare the halogenated carboxylic acid anilide, this reaction can proceed without the intervention of condensing agents, however it is preferably carried out in the presence of a condensing agent, for example phosphorus pentoxide, thionyl chloride or a phosphorus halide, such as phosphorus pentachloride, trichloride phosphorus or phosphorus oxychloride. Instead of phenylamine (II), one of its salts, for example its hydrochloride, can be reacted with the halogenated carboxylic acid, preferably in the presence of a condensing agent of the aforementioned type.
The transformation of the phenylamine (II) or of its salt with the halogenated carboxylic acid is preferably carried out by direct reaction between the compounds without the presence of a solvent. If the phenylamine (II) is converted with a halogenated carboxylic anhydride, for example chloroacetic anhydride, the reaction is carried out in the presence of a solvent.
If a phenylamine (II) is employed to prepare the halogenated carboxylic acid anilide
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and a halogenated acylhalide, such as chloroacetyl chloride, bromopropionylbromide, µ -chloropropionyl chloride, dibromopropionyl chloride, bromophenylacetic acid α-bromide, etc., this reaction is accomplished in the presence of a solvent, for example acetic acid, acetone, dioxane, ether, chloroform, benzol, etc.
If a salt, in particular a hydrochloride of at least di-substituted phenylamine (II), with a halogenated acylamide, for example chloroacetamide, is employed to form the halogenated carboxylic acid anilide, The reaction is preferably carried out by melting the reaction elements together.
Among the primary or secondary amines to be considered for converting the halogenated carboxylic acid anilide into compound (I), mention may be made of aliphatic amines, such as methylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, allylamine, and alicyclic amines, such as cyclohexylamine, as well as isocyclic amines, such as benzylamine, 1, 2,3, 4-tetrahydro-2-naphthylamine and in addition, heterocyclic amines, such as piperidine, 1, 2,3, 4-tetrahydroisoquino-leine. The reaction is preferably carried out in an organic solvent free from water, for example benzol or xylol.
The compounds prepared according to the invention are preferably employed in the form of their salts with organic or inorganic acids, for example tartaric acid, citric acid or hydrochloric acid. Hydrochlorides are particularly advantageous.
The process for preparing the local anesthesia products according to the invention is described with reference to the following examples, to which, however, the invention is not limited.
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Example 1, - Preparation of 2, 4-dimethyl-6-ethyl- (N-allylaminoacetyl) -anilide.
One mol of 2,4-dimethyl-6 ethyl-aniline is mixed with two mol of N-allylaminoacetic acid in a round flask having inlet and exhaust tubes. A weak stream of nitrogen is passed through the flask, heated for 20 hours in an oil bath at a temperature of 115,. After cooling, the reaction product is extracted with dilute acetic acid, then filtered and the filtrate supersaturated with ammonia. The product which separated and which is 2, 4-dimethyl-6-ethyl- (N-allylaminoacetyl) -anilide is taken up in ether. The ether solution is dried with glowing potassium hydroxide thereby removing the ether and the remaining substance is purified by vacuum distillation.
Example 2, - Preparation of 2, 4, 6-trimethyl- (ss- (N- diethylamino) -propionyl -anilide,
1 mol of mesidine is mixed in a round flask with 1.5 to 2 mol of ss - (N-diethylamino) -ethyl ester of propionic acid. The mixture is heated in an oil bath for 4 hours. The temperature is maintained at the start of the reaction between 80 to 90, but gradually increases and is maintained at the maximum at 120. Extracted for 15 minutes of boiling with dilute acetic acid, filtered and the filtrate is supersaturated with ammonia. The precipitate is collected in ether.
The ether solution was dried with potassium hydroxide, thereby removing the ether and the residue crystallized from petroleum ether.
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Example 3.- Preparation of 2, 3, 4, 5, 6-pentalethyl- (N-dibenzyl-aminoacetyl) -anilide.
1 mol of 2, 3, 4, 5, 6-penta-methyl-aniline chloride and 1 mol of N-dibenzylaminoacetic acid amide are mixed in a crucible and the mixture is slowly heated to 1200. After Heating for one hour at this temperature, the mass is allowed to cool and then it is extracted with dilute acetic acid. The filtered solution is supersaturated with ammonia, then the precipitate is taken up in ether.
The ether solution was dried with potassium hydroxide, the ether was removed and the residue crystallized from benzol.
Example 4.- Preparation of 2,3, 5, 6-tetramethyl- (N- (ss-phenylethyl) -aminoacethyl) -anilide.
1 mol of N-phenyl-ethylaminoacetamide is heated in toluol with 1 mol of sodium amide. When the evolution of ammonia has ceased, 1 mol of 2, 3, 5, 6-tetramethyl-1-bromobenzol is added and the whole is heated in the autoclave for 2 hours at 200. The base is extracted with dilute acetic acid and precipitated from the aqueous solution with alkali. The product separated is taken up in ether, the ether solution is dried with incandescent potassium hydroxide, thus driving off the ether; crude product obtained is purified by recrystallization, for example from benzol.
Example 5. Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-2,6.
1 mol of 2,6-xylidine is dissolved in 800 cm3 of acetic acid. The mixture is cooled to 10, then 1.1 mol of chloroacetyl chloride is added all at once. We shake vigorously for a few moments
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the mixture, then 1000 cm3 of a semi-saturated sodium acetate solution or other neutralizing or alkaline substance is added to it all at once. The reaction mixture is shaken for half an hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. The product is sufficiently pure for further processing. The yield reaches up to 70 to 80% of the theoretical yield.
1 mol of the chloroacetic acid xylidide obtained and 2.5-3 mol of diethylamine are dissolved in 1000 cm3 of anhydrous benzol. The mixture is boiled for
4 to 5 hours with a reflux condenser. The precipitated diethylamine hydrochloride is filtered off. The benzol solution was stirred twice with 3-n hydrochloric acid, the first time with 800 cm3 and the second with 400 cm3. Approximately 30% sodium hydroxide solution is added to the acid extracts combined with each other, until the precipitate no longer increases. The precipitate, which is temporarily an oil, is taken up in ether. The ether solution is dried with potassium hydroxide, thereby removing the ether.
The remaining oil is purified by vacuum distillation.
Almost all, so to speak, of the substance goes to distillation in a temperature range of 1 to 2. The yield is approximately equal to the theoretical yield.
Example 6. Preparation of N-diethylaminopropionyl-xylidide-2,6.
1 mol of 2-6-xylidine is dissolved in 5 times its volume of an organic solvent soluble in water, for example acetone, dioxane, etc. The solution is cooled to 10 and 1.2 mol of / -chloropropionyl chloride is added. Then, as in Example 5, a solution of sodium acetate or another neutralizing or alkaline substance is added and the treatment is continued. in the same way as in
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Example 5. The obtained / -chloropropionic acid xylidide is treated in much the same way as in Example 5. The ss-chloropropionyl chloride can also be replaced by d-bromide. '[alpha] -bromopropionyl. The yield is equal to 70 to 80% of the theoretical yield.
Example 7. Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-2,6.
Carefully added, while cooling, to 2 mol of 2-6-xylidine which are dissolved in 600 cm3 of ether, chloroform, benzol or other anhydrous organic solvents, 1 mol of chloroacethyl chloride dissolved in 2 times its volume of an organic solvent of the same nature. The precipitate formed from the xylidine salt is filtered off, then the solvent is removed. The chloroacetic acid xylidide obtained is sufficiently pure for the further processing and is then treated according to Example 5. The yield is approximately equal to the theoretical yield.
Example 8 - Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-2,6.
1 mol of 2-6xylidine is mixed with 1.5 mol of chloroacetic acid. A yellow crystalline slurry forms, accompanied by a strong release of heat. The mass is heated in an oil bath at 1300 for 3 hours. The reaction product is evaporated by boiling with water to which a little acetic acid and animal charcoal are added. A substance which crystallizes in fine flakes and which can be recrystallized from acetic acid, ligroin, xylol or alcohol is crystallized by cooling from the filtered solution. The efficiency reaches 50 to 60%. Further treatment of the choroacetic acid xylidide is carried out as in Example 5.
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Example 9, - Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-2,6.
1 mol of 2,6-xylidine is mixed with 1.5 mol of chloroacetic acid. A yellow oristalline slurry is formed, accompanied by a strong evolution of heat. The mass is mixed with 1/4 mol of phosphorus pentoxide and heated for 15 minutes in a water bath. The product of the reaction is evaporated to the boil with water, adding a little acetic acid and animal charcoal. A substance which crystallizes in fine flakes and which can be recrystallized from acetic acid, ligroin, xylol or alcohol is crystallized by cooling from the filtered solution. The yield reaches 60 to 70%. Further treatment of the chloroacetic acid xylidide is carried out as in Example 5.
Example 10. Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-2,6.
In a vessel comprising a stirrer and a reflux condenser at a temperature of 100 to 110, 1.5 moles of 2,6-xylidine hydrochloride and 2.1 moles of chbroacetic acid are melted. Gradually add 0.74 mol of phosphorus trichloride or an equivalent amount of phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride. The reaction proceeds with a violent evolution of hydrochloric acid gas and is terminated when the evolution of gas ceases and the mass begins to solidify. The mixture is then heated for a short time to a temperature of 150 to 160, the mixture is allowed to cool and the reaction product is brought to water.
The product is filtered off, washed with water and dried. The substance may be recrystallized in
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acetic acid, xylol, ligroin or alcohol. The yield reaches 70% of the theoretical yield. Further treatment of the chb roacetic acid xylidide is carried out according to Example 5.
Example 11.- Preparation of N-diethylaminoacetylxylidide-
2.6.
1 mol of 2,6-xylidine hydrochloride is mixed with 1 mol of chbracetamide and slowly heated in an oil hand to a temperature of 120 to 130. The mixture first melts and then solidifies by separation of the ammonium chloride. Heating is continued for one hour. The reaction mass is washed with water.
A substance crystallizing in fine flakes is crystallized from the filtered solution by cooling; which can be recrystallized from acetic acid, ligroin, xylol or alcohol. The yield reaches 70% of the theoretical yield. Further treatment of the chbroacetic acid xylidide is carried out as in Example 5.
Example 12. Preparation of [alpha] -piperidinopropionyl-xylindide-2,6.
Is dissolved in 1000 cm3 of anhydrous benzol or other organic solvent free of water 1 mol of [alpha] -bromopropionyl-xylidide-2,6, prepared in a manner analogous to that of one of the preceding examples and 2 to 2.5 mol of piperidine.
The mixture is boiled with a reflux condenser for 4 to 5 hours. The precipitated piperidine hydrochloride is filtered off. For the remainder, the procedure is carried out according to Example 5. However, the crude product obtained can be purified preferably by recrystallization, for example from petroleum ether, instead of doing so by vacuum distillation, according to 'example 5.
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Example 13. Preparation of N-cyclohexylaminoacetylxylidide-2,6.
Is dissolved in 100 cm3 of anhydrous benzol or other organic solvent free of water, 1 mol of xylidide-2,6 of chloroacetic acid. prepared according to one of Examples 5, 7, 8, 9,10 or 11 and 2.5 to 3 mol of aminocyclohexane. The mixture is boiled with a reflux condenser for 4 to 5 hours. The precipitated aminocyclohexane hydrochloride is filtered off. Otherwise, the work-up is carried out as in Example 5. The substance can be purified by recrystallization from petroleum ether.
Example 14.- Preparation of 2,4,6-trimethyl- (N-diethyl-aminoacetyl) -anilide.
1 mol of mesidine (2, 4, 6-trimethyl-aniline) is dissolved in 800 cm3 of acetic acid. The mixture is cooled to 10, then 1.1 moles of chloroacetyl chloride are added all at once. The mixture is stirred vigorously for a few moments and then 1,000 cm3 of a saturated solid sodium acetate solution or another neutralizing or alkaline substance are added all at once. The reaction mixture is shaken for half an hour. The precipitate of chloroacetic acid mesidide which formed was filtered off, washed with water and dried. The product is sufficiently pure for further processing. The yield is 70 to 80% of the theoretical yield.
1 mol of the chbroacetic acid mesidide obtained and 2.5 to 3 mol of diethylamine are dissolved in 1000 cm3 of anhydrous benzol. The mixture is boiled with a reflux condenser for 4 to 5 hours. The diethylamine hydrochloride which precipitated was filtered off. We shake it
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the benzol solution twice with 3-n hydrochloric acid, the first time with 800 cm3 and the second time with 400 cm3. Approximately 30% sodium hydroxide solution is added to the extracts of the acid combined with each other until the precipitate no longer increases. The precipitate is taken up in ether, the ether solution is dried in incandescent potassium hydroxide, thus driving off the ether. The remaining substance is purified by oil distillation.
Almost all of the substance goes to distillation in a temperature range of 1 to 2. The yield is approximately equal to the theoretical yield. Example 15.- Preparation of 2,4,6-trimethyl-ss- (N-diethyl-amino) -propionyl) -anilide.
1 mol of mesidine is dissolved in 5 times its volume of an organic solvent soluble in water, for example acetone, dioxane, etc. The solution is cooled to 10 and 1.1 mol of β-chloropropionyl chloride is added thereto.
Then, as in Example 14, a solution of sodium acetate or other neutralizing or alkaline substance is added and the procedure is carried out in the same way as in Example 14.
The treatment of the β-chloropropionic acid mesidine obtained is continued in substantially the same manner as in Example 14.
The β -chloropropionyl chloride can be replaced by [alpha] -bromopropionyl bromide and, in this case, we obtain 2, 4, 6-trimethyl - ([alpha] - (N-diethylqmino) - propionyl, -anilide In both cases, the yield is 70 to 80% of the theoretical yield.
Example 16. Preparation of 2,4-dimethyl-6-ethyl- (N-diethyl-aminoacetyl) -anilide.
Add to 2 mol of 2,4-dimethyl-6-ethylaniline below in 1,000 cm3 of ether, chloroform, benzol or
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another anhydrous organic solvent with caution by cooling 1 mol of chloroacetyl chloride dissolved in a double volume of an organic solvent of the same nature.
The precipitate obtained from the 2,4-dimethyl-6-ethylaniline salt is filtered off, then the solvent is removed. The 2,4-dimethyl-6-ethyl- (chloroacetyl) -anilide obtained is sufficiently pure for further processing. It is then processed in the same manner as in Example 14. The yield is substantially equal to the theoretical yield.
Example 17. Preparation of 2,6-diethyl-4-methyl (N-diethyl-aminoacetyl) -anilide.
1 mol of 2,6-diethyl-4-methylaniline is mixed with 1.5 mol of chloroacetic acid. A yellow crystalline slurry forms with a strong evolution of heat.
The mass is heated in an oil bath at 1300 for 3 hours. The reaction product is evaporated off by boiling with xylol, supplemented with a little animal charcoal. A substance which can be recrystallized from xylol if necessary is crystallized from the hot filtered solution by cooling. Further treatment
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2,6-diethyl-4-methyl- (cYoroacetyl) -anilide is carried out in a manner analogous to that of Example 14.
Example 18. Preparation of 2,3,6-trimethyl (N-diethyl-amino-acetyl) -anilide.
1 mol of 2, 3, 6-trimethylaniline chloride is intimately mixed with 1 mol of chloroacetamide and the mixture is slowly heated in an oil bath to a temperature of 120 to 130. The mixture first melts, then solidifies, due to the separation of ammonium chloride. Heating is continued for one hour.
The reaction mass is evaporated off by boiling with xylol added with a little animal charcoal. We do
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crystallize from the hot solution filtered by cooling a substance which can be recrystallized if necessary from xylol. Further treatment of 2, 3, 6-trimethyl- (chloroacetyl) -anilide is carried out in the same manner as in Example 14.
Example 19. Preparation of 2, 4, 6-trimethyl- (N-dimethyl-amino-acetyl) -anilide.
1 mol of mesidine is dissolved in 200 cm3 of anhydrous benzol. 1 mol of chloroacetic anhydride is added to the solution while cooling. The reaction mixture was allowed to stand overnight and the 2, 4, 6-trimethyl- (chloroacetyl) -anilide which formed was filtered off and washed with cold ligroin. 1 mol of the compound thus obtained is dissolved in 1000 cm3 of anhydrous benzol or another organic solvent not containing water and 2.5 to 3 mol of dimethylamine are added. The mixture is heated in a closed container at 70 for 4 to 5 hours. The precipitated dimethylamine hydrochloride is filtered off. The rest of the treatment is carried out as in Example 14.
Example 20. Preparation of 2, 4, 6-trimethyl - [[alpha] - (N-diethyl-amino) / - (N-diethylamino) -propionyl] -anilide.
1 mol of mesidine is dissolved in 800 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is cooled to 10, then 1.1 mol of [alpha], ss-dibromopropionyl chloride is added all at once. The mixture is stirred vigorously for a few moments, then 1000 cm3 of a semi-saturated sodium acetate solution, or other neutralizing or alkaline substance is added all at once. The reaction mixture is shaken for half an hour. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and
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dries it. The product is sufficiently purified for further processing.
1 mol of 2, 4, 6-trimethyl - ([alpha], ss - dibromopropionyl) -anilide and 5 to 6 mol of diethylamine are dissolved in 1,000 cm3 of anhydrous benzol, then the procedure is carried out as in Example 14 .
Example 21 Preparation of # -butylamino-2,6-diethyl-4-methyl-acetanilide.
1 mol of 2,6-diethyl-4-methylaniline is dissolved in 800 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is cooled to 10, then 1.1 moles of chloroacetyl chloride are added all at once. The mixture is stirred vigorously for a few moments, then 1000 cm3 of a semi-saturated sodium acetate solution or other neutralizing or alkaline substance is added all at once. The reaction mixture is shaken for half an hour. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried.
The product, which is C 1 -chloro-2,6-diethyl-4-methylacetanilide, is sufficiently pure for further processing. The yield is 70 to 80% of the theoretical yield.
1 mol of the compound thus obtained is dissolved in 1000 cm3 of hot xylol. The hot solution is added in three portions at half hour intervals to a boiling solution of 3 mol of normal butylamine or isobutylamine in 200 cm3 of xylol, which is in a flask fitted with a reflux condenser. The reaction mixture is boiled altogether for 4 to 5 hours. The butylamine hydrochloride which precipitated out was filtered off, then the filtrate was stirred several times with 4-n acetic acid. A 30% sodium hydroxide solution is added to the acid extracts combined together until the precipitate no longer increases and the procedure is carried out as in Example 14.
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Example 22 Preparation of # -benzylamino-2,6-dimethylacetanilide.
The preparation process is exactly the same as that of # -cyclohexylamino-2,6-dimethyl-acetanilide of Example 13, except that benzylamine is used as starting material instead of cyclohexyla- mine. Preferably, the crude product obtained is recrystallized from benzol.
Example 23 Preparation of -diethylamino-ss-diethylamino-2,6-dimethyl-propionylanilide.
This compound is prepared by the method given in Example 20 employing 2,6-xylidine and [alpha] -, ss -dibromopropionyl bromide.
Example 24 Preparation of # -piperidino-2-tertiary-butyl-6-methyl-acetanilide.
The compound w -chloro-2-butyl-tertiary compound is prepared by the process described in Example 10 with 1.5 mol of 2-butyl-tertiary-6-methylaniline chloride and with 2.1 mol of chloroacetic acid. -6-methylacetanilide which can be recrystallized, preferably from xylol. Is prepared with 1 mol of this compound and 2.5 to 3 mol of piperidine in accordance with the last part of Example 5, the compound # -piperidino-2-tertiary butyl-6-methylacetanilide which can preferably be purified. , by recrystallization, for example from alcohol or benzol.
Example 25 Preparation of w -dimethylamino-2,6-dimethylacetanilide.
Is prepared with 2,6-xylidine chloride and chloroacetamide, for example by the process indicated in Example 18, the compound (-chloro-2,6-dimethyl-acetanilide.
1 mol of this compound is dissolved in 1,000 cm3 of benzol
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anhydrous and 2.5 to 3 mol of dimethylamine are added thereto. The mixture is heated in a closed container at 70 for 4 to 5 hours. The precipitated dimethylamine hydrochloride is filtered off; Further processing is carried out in accordance with Example 5 or 14, but in this case, the crude final product obtained is purified, preferably by recrystallization from xylol instead of vacuum distillation.
CLAIMS ---------------------------
1.- Process for the preparation of local anesthetics characterized in that one reacts one a.vec the other two compounds of general formulas;
EMI18.1
where R1 and R5 each represent an acyclic hydrocarbon radical, R2, R3 and R4 each represent hydrogen or an acyclic hydrocarbon radical, X represents a mono- or di-substituted amino group, n is an integer, and y and z represent atoms or groups of atoms capable of forming together an amid radical of an alkyl carboxylic acid of the general formula -NH.CO.CmH2m + 1-n- in which m is a larger integer that or equal to n, so as to form a compound of general formula:
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** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.