BE570545A

BE570545A -

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Publication number: BE570545A
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Description

       

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   L'invention concerne la préparation d'amidesaromatiques d'acides trialcoxybenzoiques possédant une activité   thérapeutique.,par   exemple comme sédatifs non hypnotiques et calmants cliniques. En particulier, l'invention concerne la préparation d'ortho- et méta-dialkylamino anilides d'acide 3,4,5-trialcoxybenzoi- que. 



   On peut obtenir les composés préparés suivant la présente invention sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acide non toxiques de celle-ci. 



  La base libre peut être représentée par la formule générale 
 EMI1.1 
 où R est un alkyle inférieur et B représente un groupe alkylamino inférieur en po- sition ortho ou méta. 



   Les substituants alkyle inférieur peuvent représenter un groupe alkyle quelconque à chaîne droite ou ramifiée, à 1 à 6 atomes de carbone. Dans la forme préférée de l'invention, les groupes alkyle inférieur sont des groupes méthyle. 



   Des exemples de sels d'addition d'acide non toxiques des bases libres préparés à l'aide d'acides organiques ou inorganiques, comprennent le chlorhydra- te, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, maléate, acétate, citrate, oxala- te, succinate, benzoate, tartrate, fumarate,   mandélate,   malate, ascorbate et 8- ohlorothéophyllinate. 



   Les composés préparés suivant la présente invention sont intéressants comme produits pharmaceutiques et comme produits pharmaceutiques intermédiaires. 



  Plus particulièrement, les composés de la présente invention sont des sédatifs non hypnotiques, et des calmants cliniques utilisés dans des états d'anxiété, neuroses, troubles émotionnels, insomnies, hypertension, etc. Les composés de la présente invention ont également d'autres propriétés thérapeutiques intéressantes comme anesthésiques locaux, analgésiques, et comme activants de remèdes agissant sur le système nerveux central. 



   Ces composés produisent la rémission dans des cas de dépression psy- choneurotique aiguë et de dépression psychotique aiguëet activent l'action anal- gésique de la morphine et de la codéine en durée et en intensité quand on adminis- tre le composé par voie orale, à une dose journalière de 400 à   2400   mg. Des com- posés de la présente invention règlent la sécrétion d'acide gastrique chez l'homme et les animaux, et réduisent de façon notable la motilité gastrique.

   C'est ainsi qu'on peut les utiliser sous forme d'injections intra-péritonales d'une solution aqueuse d'une concentration d'environ   5%   en poids sur des rats "Shay" à une dose d'environ la moitié de la dose   LD 50-   
On prépare aisément les composés de la présente invention en faisant réagir un halogénure, ester ou azide d'acide   3,4,5-trialcoxybenzoique   avec 1' ortho- ou méta-dialkylamino inférieur- aniline. Les groupes alkyle inférieurs comprennent des radicaux contenant de un à six atomes de carbone inclus, par exem- ple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, n-amyle, n- hexyle, isohexyl, etc. 



   Les exemples donnés ci-après illustrent la préparation des composés conformes à la présente invention. 



  EXEMPLE 1.- 
On ajoute lentement à 11 g de   méta-diméthylphénylène-diamine,   dénommée 

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 également   méta-diméthylaminoaniline,   dissous dans 100 ml de chloroforme, une solution de 18,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 100 ml de chloro- forme. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ordinaire pendant 90 minutes, on le lave à l'eau et on le sèche sur du carbonate de potassium anhy- dre. On évapore le chloroforme,et obtient comme résidu solide le 3'-diméthylamino- 3,4,5-triméthoxybenzanilide, qu'on fait recristalliser à partir de 100 ml de métha nol, on le dissout dans 200 ml d'acétone et on le décolore par du carbone. Après séparation du carbone, on ajoute de l'acide chlorhydrique.

   Par refroidissement, on précipite et recueille 11 g de chlorhydrate de 3'-diméthylamino-3,4,5-trimétho-   xybenzanilide,   qui fond à 219-220 C. 



   L'analyse, calculée sur la formule C18H22N204.HC1, donne 59,3% C et   6,30     %   H. On trouve   59,2%   C et   6,47%   H. 



    EXEMPLE   2. - 
On soumet une solution de 25 g (0,15 mole) d'o-nitrodiméthylaniline dans 150 ml de méthanol. à l'hydrogénation sur 9 g de nickel Raney lavé au métha- nol. L'absorption totale d'hydrogène est de 17,6 kg (théoriquement : 18,3 kg). On sépare le catalyseur par filtration et on sature la solution pourpre par de l'acide chlorhydrique sec. On recueille le solide cristallin par aspiration pour précipi- ter 26 g de   dichlorhydrate   d'o-diméthylaminoaniline cristallisé, qu'on recueille par filtration. 



   A un mélange agité de 26 g (0,125 mole) de dichlorhydrate d'o-diméthyl aminoaniline et 35 g (0,15 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 200 ml de chloroforme à la température ordinaire, on ajoute 105 ml (76 g ou 0,75 mole) de   triéthylamine   en dix minutes. On remue le mélange.et on le chauffe sous reflux pendant quatre heures, on refroidit, on lave trois fois à l'eau et on sépa- re le solvant par distillation dans le vide au bain-marie, pour obtenir 52,3 g de   2'-diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzanilide   sous forme d'une huile foncée. 



  On la dissout dans 1' 'éther et on sature d'acide chlorhydrique sec pour précipiter 51,4 g de chlorhydrate de   2'-diméthylamino-3,4,5-triméthoxybenzanilide.   Après re- cristallisation à partir d'acétonitrile puis d'éthanol à 95   % ,  ce produit fond à 193,5-194,5 C. 



   L'analyse, calculée sur la formule C18H23ClN2O4, donne 58,9% C et   6,31%   H. On trouve   58,86%   C et   5,77%   H. 



   On transforme un échantillon de 0,7 g de chlorhydrate en base libre par neutralisation de l'hydroxyde de sodium à 10%, extraction dans de l'éther, et séparation de l'éther par distillation ; on obtient la base sous forme d'une gom- me qui cristallise quand on la triture avec de l'éther de pétrole (Skellysolve B), et qui fond à   96-97,5 C   après recristallisation à partir de benzène-n-pentane. 



   L'analyse , calculée sur la formule C18H22N204,donne   65,4%   C et   6,70%   H; on trouve :   65,25%   C et   6,68%   H. 



   REVENDICATIONS. 

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   The invention relates to the preparation of aromatic amides of trialkoxybenzoic acids having therapeutic activity, for example as non-hypnotic sedatives and clinical tranquilizers. In particular, the invention relates to the preparation of ortho- and meta-dialkylamino anilides of 3,4,5-trialkoxybenzic acid.



   The compounds prepared according to the present invention can be obtained as the free base or as non-toxic acid addition salts thereof.



  The free base can be represented by the general formula
 EMI1.1
 where R is lower alkyl and B represents lower alkylamino group in the ortho or meta position.



   The lower alkyl substituents can be any straight chain or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. In the preferred form of the invention, the lower alkyl groups are methyl groups.



   Examples of non-toxic acid addition salts of free bases prepared using organic or inorganic acids include hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, phosphate, maleate, acetate, citrate, oxalate. , succinate, benzoate, tartrate, fumarate, mandelate, malate, ascorbate and 8-ohlorotheophyllinate.



   The compounds prepared according to the present invention are useful as pharmaceuticals and as pharmaceutical intermediates.



  More particularly, the compounds of the present invention are non-hypnotic sedatives, and clinical tranquilizers used in states of anxiety, neurosis, emotional disorders, insomnia, hypertension, etc. The compounds of the present invention also have other valuable therapeutic properties as local anesthetics, analgesics, and as activators of remedies acting on the central nervous system.



   These compounds produce remission in cases of acute psychoneurotic depression and acute psychotic depression and activate the analgesic action of morphine and codeine in duration and intensity when the compound is administered orally, at a daily dose of 400 to 2400 mg. Compounds of the present invention regulate gastric acid secretion in humans and animals, and significantly reduce gastric motility.

   Thus, they can be used in the form of intraperitoneal injections of an aqueous solution of a concentration of about 5% by weight in "Shay" rats at a dose of about half the amount. LD 50- dose
The compounds of the present invention are readily prepared by reacting a 3,4,5-trialkoxybenzoic acid halide, ester or azide with ortho- or meta-dialkylamino-lower-aniline. Lower alkyl groups include radicals containing from one to six carbon atoms inclusive, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl, isohexyl, etc.



   The examples given below illustrate the preparation of the compounds in accordance with the present invention.



  EXAMPLE 1.-
Is slowly added to 11 g of meta-dimethylphenylene diamine, called

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 also meta-dimethylaminoaniline, dissolved in 100 ml of chloroform, a solution of 18.8 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in 100 ml of chloroform. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 90 minutes, washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. The chloroform is evaporated off and the solid residue obtained is 3'-dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide, which is recrystallized from 100 ml of methanol, dissolved in 200 ml of acetone and it is then crystallized. discolored by carbon. After separation of the carbon, hydrochloric acid is added.

   On cooling, 11 g of 3'-dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide hydrochloride is precipitated and collected, which melts at 219-220 C.



   The analysis, calculated on the formula C18H22N2O4.HC1, gives 59.3% C and 6.30% H. We find 59.2% C and 6.47% H.



    EXAMPLE 2. -
A solution of 25 g (0.15 mol) of o-nitrodimethylaniline in 150 ml of methanol is subjected. on hydrogenation on 9 g of Raney nickel washed with methanol. The total absorption of hydrogen is 17.6 kg (theoretically: 18.3 kg). The catalyst is filtered off and the purple solution is saturated with dry hydrochloric acid. The crystalline solid was collected by suction to precipitate 26 g of crystalline o-dimethylaminoaniline dihydrochloride, which was collected by filtration.



   To a stirred mixture of 26 g (0.125 mole) of o-dimethyl aminoaniline dihydrochloride and 35 g (0.15 mole) of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in 200 ml of chloroform at room temperature is added 105 ml (76 g or 0.75 mol) of triethylamine in ten minutes. The mixture was stirred and heated under reflux for four hours, cooled, washed three times with water and the solvent separated by vacuum distillation on a water bath, to give 52.3 g of. 2'-Dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide as a dark oil.



  It was dissolved in ether and saturated with dry hydrochloric acid to precipitate 51.4 g of 2'-dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide hydrochloride. After recrystallization from acetonitrile and then 95% ethanol, this product melts at 193.5-194.5 C.



   The analysis, calculated on the formula C18H23ClN2O4, gives 58.9% C and 6.31% H. We find 58.86% C and 5.77% H.



   A 0.7 g sample of hydrochloride is converted to the free base by neutralization of 10% sodium hydroxide, extraction with ether, and separation of the ether by distillation; the base is obtained in the form of a gum which crystallizes when triturated with petroleum ether (Skellysolve B), and which melts at 96-97.5 C after recrystallization from benzene-n-pentane .



   Analysis, calculated on the formula C18H22N2O4, gives 65.4% C and 6.70% H; we find: 65.25% C and 6.68% H.



   CLAIMS.

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Claims

1.- Process for the preparation of new therapeutic compounds in the form of a free base or of non-toxic acid addition salts thereof, the free base of which is represented by the general formula: <Desc / Clms Page number 3> EMI3.1 where R is a lower alkyl and B represents a di-lower alkyl-amino group, fixed in the ortho or meta position, characterized in that a halide ester or azide of 3,4,5-trialkoxybenzoic acid is reacted with ortho- or meta-di-lower alkylamino aniline, and the reaction product is separated as such or as an acid addition salt.

2. A process according to claim 1, characterized in that the halide, ester or azide of 3,4,5-trialkoxybenzoic acid is dissolved in chloroform, and it is added slowly to a solution of an ortho - Or meta-dialkyl aminoaniline in chloroform, the mixture is left to react for at least 1 1/2 hours, the solvent is separated and the product is purified by recrystallization.

30- A method according to one of claims 1 or 2, characterized in that reacting meta-dimethylamino-aniline with chloride 3,4,5- EMI3.2 trimethoxybenzoyl to form 3 -dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilinee 4. A process according to claim 1 or 2, characterized in that reacting ortho-dimethylamino-aniline dihydrochloride with chloride of EMI3.3 3,4,5-trimethoxybenzoyl to form 2 -dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide, 5. A process according to claims 1 to 4, characterized in that the base is reacted with hydrochloric acid, and the hydrochloride is separated by crystallization., 6.- As new industrial products, the therapeutically interesting compounds of the class having, in the form of free base,

the general formula EMI3.4 11 V 0 13 ¯¯ il PC ### "\ ## Il N ¯¯¯¯¯ / T \ #### RO where R is lower alkyl and B is ortho- or meta-di-lower alkyl -amino, and the acid addition salts of this free base.

7.- As new industrial products, the therapeutically interesting compounds of the class having the general formula: EMI3.5 where B represents an ortho- or meta-dimethylamino radical, and their acid addition salts. <Desc / Clms Page number 4>

8. - As new industrial products, the compound 3'-dimethyla- EMI4.1 mino-3, °, 5-trimethoxybenzanilide and its acid addition salts.

9. As new industrial products, the compound 2'-dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzanilide and its acid addition salts.