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PROCEDE DE PRODUCTION DE PHENYLESTER D'ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE.
Il est bien connu que le ph énylester d'acide p-aminosalicyli- que est capable de limiter la croissance des bactéries de la,tuberculose, et ce à des concentrations beaucoup plus faibles que l'acide p-aminosalicy- lique lui-même ou les esters de celui-ci avec des alcools aliphatiques infé- rieurs. Ledit phénylester, cependant,ne peut pas être produit directement par estérification d'acide p-aminosalicylique avec du phénol.
D'après la spécification du brevet U.S.A. 2.604.488, on con- naît une méthode de préparation de phénylester d'acide p-aminosalicylique, qui consiste substantiellement en ce que de l'acide 2-hydroxy-4-nitrobenzoï- que est chauffé avec du phénol en présence d'oxychlorure de phosphore, après quoi le nitroester formé est réduit avec de l'hydrogène sous pression en uti- lisant du nickel Raney comme catalyseur. Cependant, la production dudit aci- de nitrobenzoTque est incommode et coûteuse, et, en conséquence, il est dé- sirable de produire le phénylester d'acide p-aminosalicylique, en utilisant ce dernier acide comme matière brute, car cet acide peut être produit d'une manière simple et bien connue en partant de m-aminophénol.
On a maintenant trouvé que le composé N,O-diacétyl de l'acide p-aminosalicylique peut être estérifié avec du phénol, grâce à quoi, suivant les conditions de réaction, le composé N-acétyl ou le composé N,O-diacétyl du phénylester d'acide p-aminosalicylique est obtenu. Ensuite, ces deux com- posés peuvent facilement, et sans séparation des groupes d'esters, être transformés en phénylester d'acide p-aminosalicylique.
En conséquence, le procédé suivant la présente invention con- siste substantiellement en ce que de l'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque est mis en réaction avec un chlorure d'acide inorganique, après quoi le pro-
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¯ c û-¯c- ainsi formé, aoit au ';':)1.;.r", tif:. la 0e3.t=e opération soit au C:':.';,!'S 1?,c-ne opération suivante, est estérifié avec du phénol en un phényl- 0ster, d'où les groupes acétyl présents ssnt réparés par alcoolyse ou hydro
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lyse partielle.,
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Comme chlorure ? ac i. inorganique, on peut utiliser, par exemple, de l'oxychlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle.
Si on utilise de l'oxychlorure de phcspnor2, la fannation du chlorure d'acide orga- nique et l'estérification peuveDG être effectuées en une seule opération en chauffant de l'acide N.O-Diacétyl-p-îcinoBa1icylique avec du phénol et de l'oxychlorure de phosphore. De cette ffianièrey le groupe 0-acétyl se sépare sel-z,7,iltané.nent, après quoi on ab tir : ; ? e phrnylester d'acide N-acétyl-p-amino-
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salicylique.
Les plus hautes productions de 1-'ester désiré sont obtenues
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en effectuant la séparation du ou des groupes acétyl, tti portant du produit Ó. 3Gtèrif'icatic.:1 dans ii. mi li eu acide, par cette méthode, des productions plus élevées sont atteintes en utilisant df=- 1-'acide chlorhydrique qu'en uti- lisant, par exemple, de l'acide sulfurique. de 1]9cide chlorosulfonique, ou de l'aci. e p-toluéneslilfcnique.
La séparation im conposé acétyl put 3 préférence, être réalisée dans une solution alcoo12qu6, par sxemple, = utilisant de l'éthanol COII!L6 solvant. L-alci7,ol uHlisé peut éventuellement conteur une petite quantité d'eau. Suivant la cO::1p,:,..;it:i.ol1 '::.1..1 S'JV:HJ.t9 la réaction qui s'effec- tuv peut être caractérisée respectivement comme étant une hydrolyse ou une alcoolyse. Il est particulièrement préférable a'utiliser de l'éthanol con- tenant de l'acide chlorhydrique (HG1 dans une 601ution d'éthanol) car l'aci- de chlorhydrique du phénylester ,:.,3 acide p-ami .::,.lïcyiiq=ae est si modérément soluble dans léthanol, qu'il se sépare du =ria#i¯e de réaction, même pendant que ce dernier est encore chaud, gràcx 1 ,g--1;;i zen évite que les groupes d'es- tr s soient séparés par 1 ac ti; n de 1 aei.e.
L'acide #-a-étaz#nc-2-acét.;;xybc;;zJl7q.aJ¯ utilisé comme matière de départ, peut, par exemple, tr'; pH.Âu . suivant 1:: procédé expliqué ci-
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après.
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30,6 gr, diacide 1-.#i.tncsiii>y'd-i;e sont mis en suspension dans 60 ml d'anhydride d;'a::aa6 &,':;É-tq",-6, aprè", Quoi le mélange est maintenu z. une température de 10C C pendant vm# heure à,pr4s refroidissement, l'aci- de L,.-acétarw..no2-acêtoxybno:que fc-rmé est enisvé par filtration et lavé avec de l'acide acétique glacial et r<e-=rl-Jtallfsé 1 prrtir du même solvant.
La production s'élève a environ k0 de la production théoriquement possible, et le point de fusion du produit obtenu est de- 139 -190 G.
Les détails d? la ic: ':'[1 :;8UV1'<:- ai procédé, suivant la pré- sente invention, apparaîtront des exemples ; s ü :rwnj ¯ 3XE"ÏPLE 9,±8 gr, diacide 1-aaéléumin,z-2-,;,=ét.;>.yben;o3lque sont mis en suspension dans 15 ml de chlorure de tnicnyle, après quoi le mélange est laissé au repos z. la température ambiante, Bi sntot toute la matière est dissoute, et un peu plus ta=d du chlcru4 de ..e<<x:nc3-2.-acFtcxybenzoyle ccmsience è, se séparer. Après uii repos de dsux heures, le surplus de chloru- re de thionyle est enlevé par distillation .:;,',1.::0. vj:is &. la température am- biante, après quoi on ameute 35 :'11 ne benzène r,ns.â=r qui , d'une manière si- milaire, est enlevé par distillation 1 1.5 température ambiante.
Au nhlorure diacide 1''J." ninai obtenu, on ajoute 30 ml de toluène anhydre er L,0 gr. de phénol, .près quoi le mélange est bouilli pen- dan environ 75 minutes avec reflux. Après C2,,':.2 période cïs.-t..ts, la libé- ration d'acide chlorhydrique aura pratiquement arssf. Après refroidissement, le phénylester d-'acide ±-ac4ta-1##1,a-2-acétaxyberza?que qui s'est cristallisé, est enlevé par filtrage, lavé ensuite avec 10 ml d'=' méthanol, et recristalli- sé à partir de 25 ml de méthanol-, La production est de 65., calculée sur la
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quantité de composé diacétyl utilisé, et le point de fusion du produit est de 147 -149 C.
8,0 gr, du phénylester d'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque ainsi obtenu sont mis en suspension dans 60 ml de solution d'acide chlorhydri- que alcoolique 1-normale, et le mélange est bouilli avec reflux pendant une demi-heure. Après ébullition pendant un moment, toute la substance solide s'est dissoute, et par après le chlorhydrate du phenylester d'acide 4-amino- salicylique commence à se séparer par cristallisation. Après refroidissement, l'ester est enlevé par filtrage, lavé av@c de l'éther, et dissous dans 70 ml d'un mélange de 60 parties en poids d'acétone et 40 parties en poids d'eau, après quoi on ajoute 70 ml d'eau lentement et avec agitation. Le phénylester d'acide 4-aminosalicylique qui s'est séparé de cette manière est enlevé par filtrage, lavé à l'eau, et séché.
La production est de 4,8 gr., et le point de fusion du produit est de 148 -150 C.
EXEMPLE 2.
Un mélange de 9,48 gr. d'acide 4-acétamino-2-acétoxybeenzoïque et de 7,52 gr. de phénol est chauffé jusqu'à environ 100 C. On ajoute 2,4 ml d'oxychlorure de phosphore, après quoi la température est élevée jusqu'à 120 -130 C. Lorsque la libération de gaz a cessé, le mélange est refroidi, et, durant le refroidissement, on ajoute 20 ml de méthanol. Après que le mélange s'est refroidi jusqu'à la température ambiante, la matière précipitée est enlevée par filtrage, lavée deux'fois, chaque fois avec 10 ml de métha- nol. Après recristallisation à partir de méthanol, on obtient 8,6 gr. de phénylester d'acide N-acétyl-p-aminosalicylique, ayant un point de fusion de 181 -182,5 C.
27,1 gr. de phénylester d'acide N-acétyl-p-aminosalicylique, obtenu comme décrit ci-avant, sont bouillis avec reflux pendant une demi-heu- re avec 300 ml d'une solution 2-normale de HCl dans 95% d'éthanol. Après ébullition pendant un moment, tout est allé en solution, et un peu après le chlorhydrate du phénylester d'acide p-aminosalicylique commence à se séparer.
Après refroidissement du mélange, le chlorhydrate est enlevé par filtrage, et dissous dans un mélange de 50 parties d'éthanol et de 50 parties d'eau.
De cette manière, le sel est décomposé, et le phénylester d'acide p-aminosa- licylique libre est précipité par addition d'un litre d'eau à 50 C. La pro- duction est de 20,8 gr. et le point de fusion du produit est de 148 -151 C.
REVENDICATIONS.
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1. Un procédé de production de phénylester d'acide p-amino- salicylique, comprenant les phases suivantes: mise en réaction d'acide 4- acétamino-2-acétoxybenzoïque avec un chlorure d'acide inorganique; estérifi- cation du produit de réaction ainsi formé avec du phénol en un phénylester, les deux phases ci-avant pouvant être réalisées en une seule opération; et séparation des groupes acétyl encore présents, grâce à une alcoolyse ou une hydrolyse partielle.
2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel les deux premières phases sont réalisées en une seule et même opération, caractérisé en ce que de l'acide 4-acétamino-2-acétoxybenzoïque est chauffé avec du phé- nol et de l'oxychlorure de phosphore (PO CI)).
3. Un procédé suivant la revendication 2, dans lequel le mélan- ge de réaction est chauffé jusqu'à une température supérieure à 120 C, pen- dant une période de temps supérieure à une demi-heure.
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PROCESS FOR THE PRODUCTION OF P-AMINOSALICYLIC ACID PHENYLESTER.
It is well known that the phenyl ester of p-aminosalicylic acid is able to limit the growth of tuberculosis bacteria at much lower concentrations than p-aminosalicylic acid itself or esters thereof with lower aliphatic alcohols. Said phenyl ester, however, cannot be produced directly by esterification of p-aminosalicylic acid with phenol.
From the specification of US Pat. No. 2,604,488, a method of preparing p-aminosalicylic acid phenyl ester is known which consists substantially in that 2-hydroxy-4-nitrobenzoic acid is heated. with phenol in the presence of phosphorus oxychloride, after which the nitroester formed is reduced with hydrogen under pressure using Raney nickel as a catalyst. However, the production of said nitrobenzoic acid is inconvenient and expensive, and, therefore, it is desirable to produce the p-aminosalicylic acid phenyl ester, using the latter acid as a raw material, since this acid can be produced. in a simple and well-known manner starting from m-aminophenol.
It has now been found that the N, O-diacetyl compound of p-aminosalicylic acid can be esterified with phenol, whereby, depending on the reaction conditions, the N-acetyl compound or the N, O-diacetyl compound of p-aminosalicylic acid phenyl ester is obtained. Subsequently, these two compounds can easily and without separation of the ester groups be converted into the phenyl ester of p-aminosalicylic acid.
Accordingly, the process according to the present invention consists substantially in that 4-acetamino-2-acetoxybenzoic acid is reacted with an inorganic acid chloride, after which the pro
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¯ c û-¯c- thus formed, aoit au ';' :) 1.;. R ", tif :. the 0e3.t = th operation is at C: ':.';,! 'S 1 ?, c-ne following operation, is esterified with phenol to a phenyl-0ster, from where the acetyl groups present are repaired by alcoholysis or hydro
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partial lysis.,
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Like chloride? ac i. Inorganic, for example, phosphorus oxychloride or thionyl chloride can be used.
If phcspnor2 oxychloride is used, organic acid chloride fanning and esterification can be carried out in one operation by heating NO-Diacetyl-p-icinoBalicylic acid with phenol and l. phosphorus oxychloride. From this ffianièrey the 0-acetyl group separates sel-z, 7, iltané.nent, after which one ab tir:; ? N-acetyl-p-amino- acid phrnyl ester
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salicylic.
Highest yields of the desired 1-ester are obtained
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by effecting the separation of the acetyl group (s), tti carrying the product Ó. 3Gterrif'icatic .: 1 in ii. Mi li eu acid, by this method, higher yields are achieved using df = -1-hydrochloric acid than using, for example, sulfuric acid. of 1] 9chlorosulfonic acid, or aci. p-tolueneslilfcnic.
The separation by acetyl alcohol can preferably be carried out in an alcoholic solution, for example, using ethanol COII! L6 solvent. L-alki7, ol used can optionally contain a small amount of water. Depending on the cO :: 1p,:, ..; it: i.ol1 '::. 1..1 S'JV: HJ.t9 the reaction which takes place can be characterized respectively as hydrolysis or a alcoholysis. It is particularly preferable to use ethanol containing hydrochloric acid (HG1 in a 601 solution of ethanol) because the hydrochloric acid of the phenyl ester,:., 3 p-friend acid. ::, .lïcyiiq = ae is so sparingly soluble in ethanol, that it separates from the reaction = ria # īe, even while the latter is still hot, thanks to 1, g - 1 ;; i zen prevents the groups of ests are separated by 1 ac ti; n of 1 aei.e.
The # -a-etaz # nc-2-acet. ;; xybc ;; zJl7q.aJ¯ acid used as a starting material can, for example, tr '; pH. next 1 :: process explained below
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after.
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30.6 gr, diacid 1 -. # I.tncsiii> y'd-i; e are suspended in 60 ml of anhydride of 'a :: aa6 &,' :; É-tq ", - 6 , after ", What the mixture is kept z. a temperature of 10C C for vm # hour at, pr4s cooling, the acid of L, .- acetarw..no2-acetoxybno: that fc-rmé is removed by filtration and washed with glacial acetic acid and r < e- = rl-Jtallfsé 1 prrtir of the same solvent.
The production amounts to about k0 of the theoretically possible production, and the melting point of the product obtained is -139 -190 G.
The details of? the ic: ':' [1:; 8UV1 '<: - I proceeded according to the present invention, examples will appear; s ü: rwnj ¯ 3XE "ÏPLE 9, ± 8 gr, diacid 1-aaelumin, z-2 -,;, = et.;>. yben; o3lque are suspended in 15 ml of tnicnyl chloride, after which the The mixture is left to stand at room temperature, after all the material is dissolved, and a little more ta = d of the chlcru4 of ..e << x: nc3-2.-acFtcxybenzoyl ccmsience è, separate. standing for two hours, the excess thionyl chloride is removed by distillation.:;, ', 1.::0. at room temperature, after which the benzene is stirred up. r, ns.â = r which, in a similar manner, is distilled off at 1 1.5 room temperature.
30 ml of anhydrous toluene and 1.0 g of phenol are added to the dibasic acid chloride obtained, after which the mixture is boiled for about 75 minutes with reflux. .2 period cis-t..ts, the release of hydrochloric acid will have practically arssf. After cooling, the acid phenyl ester ± -ac4ta-1 ## 1, a-2-acetaxyberza? Which s is crystallized, is filtered off, then washed with 10 ml of methanol, and recrystallized from 25 ml of methanol. The yield is 65., calculated on the basis of
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amount of diacetyl compound used, and the melting point of the product is 147-149 C.
8.0 g of the 4-acetamino-2-acetoxybenzoic acid phenyl ester thus obtained are suspended in 60 ml of 1-normal alcoholic hydrochloric acid solution, and the mixture is boiled under reflux for half a year. hour. After boiling for a while, all of the solid has dissolved, and subsequently the hydrochloride of 4-amino-salicylic acid phenyl ester begins to crystallize out. After cooling, the ester is filtered off, washed with ether, and dissolved in 70 ml of a mixture of 60 parts by weight of acetone and 40 parts by weight of water, after which is added. 70 ml of water slowly and with stirring. The 4-aminosalicylic acid phenyl ester which separated in this way is filtered off, washed with water, and dried.
The yield is 4.8 gr., And the melting point of the product is 148 -150 C.
EXAMPLE 2.
A mixture of 9.48 gr. of 4-acetamino-2-acetoxybeenzoic acid and 7.52 gr. of phenol is heated to about 100 C. 2.4 ml of phosphorus oxychloride are added, after which the temperature is raised to 120 -130 C. When the release of gas has ceased, the mixture is cooled, and, during cooling, 20 ml of methanol are added. After the mixture has cooled to room temperature, the precipitated material is filtered off, washed twice, each time with 10 ml of methanol. After recrystallization from methanol, 8.6 g are obtained. of N-acetyl-p-aminosalicylic acid phenyl ester, having a melting point of 181 -182.5 C.
27.1 gr. of N-acetyl-p-aminosalicylic acid phenyl ester, obtained as described above, are boiled under reflux for half an hour with 300 ml of a 2-normal solution of HCl in 95% ethanol. After boiling for a while everything went into solution, and a little later the hydrochloride of the p-aminosalicylic acid phenyl ester began to separate.
After cooling the mixture, the hydrochloride is removed by filtering, and dissolved in a mixture of 50 parts of ethanol and 50 parts of water.
In this way, the salt is decomposed, and the free p-aminosylicylic acid phenyl ester is precipitated by adding one liter of water at 50 ° C. The yield is 20.8 g. and the melting point of the product is 148 -151 C.
CLAIMS.
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A process for the production of p-amino-salicylic acid phenyl ester, comprising the following steps: reacting 4-acetamino-2-acetoxybenzoic acid with an inorganic acid chloride; esterification of the reaction product thus formed with phenol to a phenyl ester, the above two phases possibly being carried out in a single operation; and separation of the acetyl groups still present, by means of an alcoholysis or a partial hydrolysis.
2. A process according to claim 1, wherein the first two phases are carried out in one and the same operation, characterized in that 4-acetamino-2-acetoxybenzoic acid is heated with phenol and phosphorus oxychloride (PO CI)).
3. A process according to claim 2, wherein the reaction mixture is heated to a temperature above 120 ° C for a period of time greater than half an hour.