<Desc/Clms Page number 1>
On vient de découvrir que les esters ###-trichloracéto- acétiques, ou leurs produits de substitution d'Ó-alcoylidène ou Ó-aralcoylidè, réagissent avec des composés qui portent de l'hydrogène réactif sur un hétéroatome, avec addition de ces derniers sur le groupe oxo des dérivés esters acétoacétiques.
Dans de nombreux cas on peut isoler les esters ###-tri- chloro-ss-hydroxy-butyriques /9-substitués ou leurs produits de substitution d'Ó -alcoylidène ou Ó-aralcoylidène. Ces substan- ces constituent des produits intermédiaires de valeurs pour les synthèses organiques.
Dans d'autres cas la réaction se poursuit avec scission de chloroforme et formation de dérivés maloniques ou de leurs pro- duits de substitution d'Ó-alcoylidène ou -aralcoylidène.
<Desc/Clms Page number 2>
Ces dérivés maloniques peuvent aussi servir de produits inter- médiaires pour des synthèses organiques, par exemple pour la formation de matières colorantes et de produits pharmaceutiques.
Pour le procédé selon l'invention conviennent en principe
EMI2.1
tous les esters '.;j'-trichloracétoacétiques de même que leurs produits de substitution d'a-alooylidéne ou W -araleoylidène.
En exemple on citera : l'ester méthylique, éthylique, propylique, butylique, isobutylique et phénylique de l'acide , a-trichlor- acétoacétiq1ile ou de l'acide a' -méthylène-, :x-éthylidène-, x -gropylic'éne- ou c/-benzylidène- cctriehloraeétoaeétique.
On peut obtenir ces esters par des procédés connus, par exemple à partir de chlorure de trichloracétyle et de cétène
EMI2.2
(F.Srm, J.Beranek, J. Sort et J.Sicher, Chem.Listy 49, 73-77 (1955 .
Les composés avec hydrogène réactif dans l'esprit de la . présente invention sont par exemple ceux avec de l'hydrogène réactif uni à de l'azote, comme l'ammoniac, les amines primaires et secondaires aliphatiques et aromatiques, et en fait les mono-, di- et polyamines, en outre l'hydrazine et ses dérivés de même
EMI2.3
que l'hyàroylamme et les aminoalcools. On citera par exemple en particulier : l'éthylamine, la n-propylamine, l'isopropylami-
EMI2.4
ne, la n-buty lamine, l'isobutylamine, la diméthylamine, l'éthy- lène diamine,. la propylène diamine, la cyclohexylamine, la pipé- ridin,e l'aniline) la phénylhydrazine, l'éthanolamine et la
EMI2.5
diét.hanolaiiï1ne.
Un autre groupe de composés appropriés sont les composés aliphatiques et aromatiques mono-, di- et polyhydroxylés, de même,que les composés sulfurés organiques analogues, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol,
EMI2.6
l'is9butanq, les glycols, les phénols, le méthylmercaptan, l'éthylm.eraptan et les thiophénols.
Lorsqu'on emploie comme composant de réaction des esters
<Desc/Clms Page number 3>
trichloracétoacétiques l'ammoniac, une amine ou l'hydrazine, la réaction s'amorce spontanément. Un apport de chaleur et l'addition de catalyseurs ne sont généralement pas nécessaires.
Lorsqu'on fait intervenir un équivalent d'un tel composé azoté par équivalent de l'acide trichloracétoacétique on obtient des
EMI3.1
esters (/<:(.'1 -trichloro-9 -hydroxy-butyriques 9 -substitués.
Lorsqu'on chauffe ces substances, elles subissent aussi une scission de chloroforme avec formation des esteramides ou -hydrazides maloniques correspondantes. S'il existe en l'occur- rence un excès de composé azoté, on peut aussi aboutir à une amidation du groupe ester, obtenant ainsi les malodiamides ou -dihydrazides correspondantes.
A la différence de ce qui précède, la réaction des composés hydroxylés ou des composés sulfurés correspondants avec les esters trichloracétoacétiques ne se produit en général qu'avec un apport de chaleur et en présence de catalyseurs. Comme cata- lyseurs à cet effet sont à retenir par exemple les amines ter- tiaires comme la triméthylamine, la pyridine et la N-méthyl- pipéridine.
Dans ce cas on n'arrive pas la plupart du temps à arrêter
EMI3.2
la réaction au stade de l'ester y.-trichloro-/9-hydroxy- butyrique /3-substitué. Il se produit plutôt,en règle générale immédiatement, la scission de chloroforme de la manière déjà indiquée. On obtient ainsi directement les diesters ou-thiol- esters maloniques.
Il convient généralement d'effectuer la réaction en pré- sence de solvants organiques.'Dans de nombreux cas, par exemple lorsqu'on utilise de l'ammoniac ou des amines aliphatiques infé-
EMI3.3
-rteiïres, il est également toutefois d'opérer en phase aqueuse.
Exemple 1.
EMI3.4
A 148 g d'ester a%'y-trich7.oracétoacétique on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant avec un
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
mélange glace-sel, 37 g d'une solution aqueuse d'ammoniac à environ 30%. Les cristaux qui précipitent sont aussitôt séparés par filtration sous vide, pressés soigneusement et lavés à l'éther de pétrole. Après séchage sur de l'acide sulfurique concentré ou sur plaque d'argile on obtient 148 g d'une substan- ce cristalline. Celle-ci constitue l'ester éthylique d'acide
EMI4.2
f,±-1'-tr1çhloro-,3-hyàroxy-.,3-aminobçtyrique.
On chauffe alors ce composé dans 250 cm3 de xylène, lente- ment à une température de bain de 100 C. Il distille ainsi entre 60 et 90 0 97 g d'un composé volatil à partir duquel on obtient par fractionnement 50 g de chloroforme pur. Ceci correspond à 71% de la théorie.
Par distillation sous vide on élimine le xylène et on re- prend le résidu dans 300 cm3 de méthanol. On traite à plusieurs reprises la solution avec du charbon actif, on la concentre à 100 cm3 et on l'additionne de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Le précipité ainsi obtenu est séparé par filtration sous vide et il est recristallisé plusieurs fois à partir d'un mélange métha-
EMI4.3
nol-aoéta'8 d'éthyle (1:3). On obtient l'esteramide éthylique d'acide malonique, point de fusion 48-49 0.
Exemple 2.
EMI4.4
A 46 g d'ester 'Il t, 0' -trichloracétoacétique convenablement refroidi on ajoute lentement 18 g de cyclohexylamine. Après achèvement de la réaction on ajoute 100 om3 d'éther de pétrole et la substance, qui était visqueuse jusqu'à alors, se solidifie en cristaux.
On sépare par filtration sous vide, on sèche en exsiocateur sur de l'acide sulfurique concentré et on obtient 30 g d'ester
EMI4.5
/y-triohloro-/3-hydroxy-J - rV-cyclohexylamino-butyrique.
Point de fusion :90-93 C (avec décomposition).
EMI4.6
Analyse : 12B200,013 (poids moléculaire 332,5) Calculé :0 = 14,5 % C1 = 32,0 % trouvé :0 = 15,52% C1 = 31,5 %
<Desc/Clms Page number 5>
Exemple 3.
Comme décrit dans l'exemple 2, on fait réagir 46 g d'ester
EMI5.1
j")"1'-trichloro-aoétoacétique avec 18 g de pipéridine. Rendement : 57 g d'ester ' ,3 y-trichloro- -hydroxy-/. -pipéridylJ butyrique.
Point de fusion : 130 - 132 0 (avec décomposition).
EMI5.2
Analyse : liHlS03N013 (poids moléculaire 318,5)
EMI5.3
calculé : C = 41,4 '- H = 5,65 % 0 = 15,1 % trouvé s C = 41,89% H = 5,84 % 0 = 15,16 % calculé : N =4,4 % 01=33,4% trouvé : N = 4,33 % Cl = 33>2 % Exemple 4. .. ¯
EMI5.4
On dissout 46 g,d'ester (0'6 -trich1oracétoacétiue dans 50 cm3 de méthanol. On refroidit la solution à O C. Tout en agi- tant on ajoute lentement 19 g de phénylhydrazine dans 50 cm3 de méthanol. Ensuite on sépare aussitôt par filtration sous vide la bouillie cristalline obtenue et on lave à l'éther de pétrole.
EMI5.5
Rendement : 45 g d'ester j%-triehloro--hydroxy-3-N2-ph- nylhydrazinobutyrique.
Point de fusion : 60-64 C (avec décomposition).
EMI5.6
Analyse : C12H1503N2C13,(poids moléculaire 341,5) calculé : 0 = 13,9 cl = 31,2 / trouvé : 0 = 14,12% C1 = 28,9 % Exemple 5.
A 100 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniac à 30% environ on ajoute lentement goutte à goutte tout en agitant 90 g d'ester
EMI5.7
t:JIJ-trichloracétoacétique. Tandis que le mélange de réaction s'échauffe, il se forme après peu de temps un précipité cristal- lin avec séparation de chloroforme. On élimine le chloroforme par distillation au bain-marié,, puis on sépare le précipité par,, filtration sous vide.
Rendement : 38 g de diamide malonique, soit 96% de la théorie.
Point de fusion : 168-169 C.
<Desc/Clms Page number 6>
Exemple 6.
On dissout 85 g de n-butylamine dans 200 cme de ligroïne.
Tout en agitant on ajoute lentement 90 g d'ester ###-trichlor- acétoacétique. Ensuite on chasse par distillation la n-butyl- amine en excès et le solvant sous le vide d'une trompe à eau.
Il reste 78 g de dibutylamide malunique à l'état de résidu cris- tallisé, soit 93,5% de la théorie.
Point de fusion: 129-132 C.
Analyse : C11H22O2N2 (poids moléculaire 214)
EMI6.1
<tb> calculé <SEP> : <SEP> C- <SEP> 61,6% <SEP> H <SEP> = <SEP> 10,3 <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 4,95 <SEP> H <SEP> -13,1%
<tb>
<tb> trouvé <SEP> : <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 61,45% <SEP> H <SEP> = <SEP> 10,35 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> =15,20% <SEP> M <SEP> = <SEP> 12,97%
<tb>
Exemple 7.
On chauffe lentement à 130 0 au bain d'huile un mélange de 100 g d' ester ###-trichloracétique et 90 g d'aniline; on le maintient pendant 3 heures à cette température. La masse colorée en brun foncé est reprise avec 500 om3 de méthanol et on traite la solution plusieurs fois avec du charbon actif. Ensuite on chasse par distillation 200 cm3 deméthanol et on ajoute 500 cm3 de benzène. On distille alors jusqu'à ce que le thermo- mètre indique 80 C. On laisse refroidir, on sépare par filtra- tion sous vide les cristaux ainsi obtenus et on continue à con- centrer le filtrat. Il se sépare de nouveaux cristaux. Ceux-ci sont réunis à ceux tout d'abord obtenus.
Par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle on obtient la dianilide malonique faiblement colorée, fondant à 223-224 C.
Exemple 8.
A 60 g de phénylhydrazine, en solution dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute tout en agitant et avec un bon refroidisse- ment.extérieur 90 g d'ester ###-trichloracétoacétique. Les fractions volatiles sont ensuite éliminées par distillation sous vide et on verse le résidu sur un mélange de 500 g de glace, et de 50 g d'acide sulfurique concentré. Lorsque la glace a"
<Desc/Clms Page number 7>
fondu, on sépare le précipité par filtration sous vide et on le
EMI7.1
lave à l'eau jusqu'à neutralité. On obtient 73 g de ph6nylhydra- zide de malonate d'éthyle.
Point de fusion:88-90 C.
Analyse:C11H14O3N2 (poids moléculaire 222)
EMI7.2
calculé 8 C = 5995 '% H= 6,; , N = 12,6 Y trouvé s C = 59 a .9 H = 6 s 29 N = 12p63 % Exemple 9.
EMI7.3
On chauffe un mélange de 70 g d ester r>trichloracéto acétique, 90 g d'éthanol et 1 cm3 de triéthylamine pendant 2 heu-' res à l'ébullition avec réfrigérant à reflux. On sépare ensuite par distillation le chloroforme qui s'est séparé et l'alcool en excès sous la pression normale. On fractionne le résidu sous vide. A une température de 85-88 C et sous 10 mm on obtient 44G du malonate diéthylique nD20= 1942059 soit 91,5% de la théorie.
Exemple 10
EMI7.4
On dissout 56 g doester X -benzylidène- f"i'j'-trioh1oraaétÀ. acétique dans 150 om3 de méthanol et tout en agitant on ajoute goutte à goutte 60 g d'une solution d'ammoniaque à environ 30%.
On chasse le méthanol par distillation, on reprend le résidu avec de 1 éther de pétrole et on filtre sous vide. Après récris' tallisation à partir de méthanol on obtient 26 g de diamide benzal-malonique.
Point de fusion s 186-187 C.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation de produits de réaction au
EMI7.5
¯départ d'esters fµ1-triohlonaoétoaaétiques ou de leurs produits de substitution de d-alcoylidène ouF6 -aralooyliàéne, caractérisé en ce que l'on fait réagir ces esters avec des com- posés qui portent de l'hydrogène réactif sur un hétéroatome.
<Desc / Clms Page number 1>
It has just been discovered that ### - trichloroacetoacetic esters, or their Ó-alkylidene or Ó-aralkylide substitution products, react with compounds which carry reactive hydrogen on a heteroatom, with the addition of the latter on the oxo group of acetoacetic ester derivatives.
In many cases, the ### - trichloro-ss-hydroxy-butyric / 9-substituted esters or their substitution products of Ó -alkylidene or Ó-aralkylidene can be isolated. These substances constitute valuable intermediate products for organic syntheses.
In other cases the reaction proceeds with cleavage of chloroform and formation of malonic derivatives or their substitutes of -alkylidene or -aralkylidene.
<Desc / Clms Page number 2>
These malonic derivatives can also serve as intermediates for organic syntheses, for example for the formation of dyestuffs and pharmaceuticals.
For the process according to the invention are suitable in principle
EMI2.1
all esters'.; i-trichloroacetoacetics as well as their α-alooylidene or W -araleoylidene substitutes.
Examples include: the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl and phenyl ester of α-trichloracetoacetic acid or α '-methylene- acid,: x-ethylidene-, x -gropylic' ene- or c / -benzylidene- cctriehloraeétoaeétique.
These esters can be obtained by known methods, for example from trichloroacetyl chloride and ketene.
EMI2.2
(F.Srm, J. Beranek, J. Sort and J. Sicher, Chem.Listy 49, 73-77 (1955.
Compounds with reactive hydrogen in the mind of the. present invention are for example those with reactive hydrogen united with nitrogen, such as ammonia, primary and secondary aliphatic and aromatic amines, and in fact mono-, di- and polyamines, in addition hydrazine and its derivatives of the same
EMI2.3
as hyàroylamme and aminoalcohols. For example, there may be mentioned in particular: ethylamine, n-propylamine, isopropylamine
EMI2.4
ne, n-butylamine, isobutylamine, dimethylamine, ethylene diamine ,. propylene diamine, cyclohexylamine, piperidin, aniline) phenylhydrazine, ethanolamine and
EMI2.5
alcoholic diet.
Another group of suitable compounds are the aliphatic and aromatic mono-, di- and polyhydroxy compounds as well as analogous organic sulfur compounds, for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol,
EMI2.6
is9butanq, glycols, phenols, methylmercaptan, ethylm.eraptan and thiophenols.
When using esters as a reaction component
<Desc / Clms Page number 3>
ammonia, an amine or hydrazine, the reaction begins spontaneously. Heat input and addition of catalysts are generally not necessary.
When one equivalent of such a nitrogen compound per equivalent of trichloracetoacetic acid is used, we obtain
EMI3.1
esters (/<:(.'1 -trichloro-9 -hydroxy-butyric 9 -substituted.
When these substances are heated, they also undergo chloroform cleavage with the formation of the corresponding malonic esteramides or -hydrazides. If there is in this case an excess of nitrogenous compound, it is also possible to lead to amidation of the ester group, thus obtaining the corresponding malodiamides or -dihydrazides.
Unlike the above, the reaction of the hydroxyl compounds or the corresponding sulfur compounds with the trichloroacetoacetic esters generally only takes place with the addition of heat and in the presence of catalysts. Suitable catalysts for this purpose are, for example, tertiary amines such as trimethylamine, pyridine and N-methyl-piperidine.
In this case, most of the time we can't stop
EMI3.2
reaction in the γ-trichloro- / 9-hydroxy-butyric / 3-substituted ester stage. Rather, the cleavage of chloroform usually occurs immediately in the manner already indicated. The malonic diesters or-thiol-esters are thus obtained directly.
The reaction should generally be carried out in the presence of organic solvents. In many cases, for example when ammonia or lower aliphatic amines are used.
EMI3.3
-rteiïres, it is also however to operate in the aqueous phase.
Example 1.
EMI3.4
To 148 g of α% γ-trich7.oracetoacetic ester is added dropwise, while stirring and cooling with a
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
ice-salt mixture, 37 g of about 30% aqueous ammonia solution. The crystals which precipitate are immediately separated by filtration under vacuum, carefully pressed and washed with petroleum ether. After drying over concentrated sulfuric acid or on a clay plate, 148 g of a crystalline substance are obtained. This constitutes the ethyl ester of acid
EMI4.2
f, ± -1'-trichloro-, 3-hydroxy -., 3-aminobçtyric.
This compound is then heated in 250 cm3 of xylene, slowly to a bath temperature of 100 C. It thus distils between 60 and 90 0 97 g of a volatile compound from which 50 g of pure chloroform are obtained by fractionation. . This corresponds to 71% of theory.
The xylene is removed by vacuum distillation and the residue is taken up in 300 cm3 of methanol. The solution is treated several times with activated charcoal, concentrated to 100 cm 3 and added with 200 cm 3 of ethyl acetate. The precipitate thus obtained is separated by filtration under vacuum and it is recrystallized several times from a methane mixture.
EMI4.3
Ethyl nol-aoeta'8 (1: 3). Ethyl esteramide of malonic acid, melting point 48-49 0, is obtained.
Example 2.
EMI4.4
18 g of cyclohexylamine are slowly added to 46 g of suitably cooled 'Il t, O' -trichloroacetoacetic ester. After completion of the reaction 100 µm3 of petroleum ether is added and the substance, which was viscous until then, solidifies into crystals.
It is separated by filtration under vacuum, dried in an exsiocator over concentrated sulfuric acid and 30 g of ester are obtained.
EMI4.5
/ y-triohloro- / 3-hydroxy-J - rV-cyclohexylamino-butyric.
Melting point: 90-93 C (with decomposition).
EMI4.6
Analysis: 12B200.013 (molecular weight 332.5) Calculated: 0 = 14.5% C1 = 32.0% Found: 0 = 15.52% C1 = 31.5%
<Desc / Clms Page number 5>
Example 3.
As described in Example 2, 46 g of ester are reacted
EMI5.1
j ")" 1'-trichloro-aoetoacetic with 18 g of piperidine. Yield: 57 g of β-ester, 3-y-trichloro- -hydroxy- /. -butyric piperidylJ.
Melting point: 130 - 132 0 (with decomposition).
EMI5.2
Analysis: liHlS03N013 (molecular weight 318.5)
EMI5.3
calculated: C = 41.4 '- H = 5.65% 0 = 15.1% found s C = 41.89% H = 5.84% 0 = 15.16% calculated: N = 4.4% 01 = 33.4% found: N = 4.33% Cl = 33> 2% Example 4. .. ¯
EMI5.4
46 g of ester (O'6 -trichloracetoacetium) are dissolved in 50 cm3 of methanol. The solution is cooled to 0 ° C. While stirring, 19 g of phenylhydrazine in 50 cm3 of methanol are slowly added. Then the mixture is immediately separated. by vacuum filtration the crystalline slurry obtained and washed with petroleum ether.
EMI5.5
Yield: 45 g of -triehloro-hydroxy-3-N2-ph-nylhydrazinobutyric ester.
Melting point: 60-64 C (with decomposition).
EMI5.6
Analysis: C12H1503N2C13, (molecular weight 341.5) calculated: 0 = 13.9 cl = 31.2 / found: 0 = 14.12% C1 = 28.9% Example 5.
To 100 cm3 of an aqueous ammonia solution at about 30% is slowly added dropwise while stirring 90 g of ester
EMI5.7
t: JIJ-trichloroacetoacetic. As the reaction mixture heats up, after a short time a crystalline precipitate forms with separation of chloroform. The chloroform is removed by distillation in a water bath, then the precipitate is separated by vacuum filtration.
Yield: 38 g of malonic diamide, ie 96% of theory.
Melting point: 168-169 C.
<Desc / Clms Page number 6>
Example 6.
85 g of n-butylamine are dissolved in 200 cms of ligroin.
While stirring, 90 g of ### - trichloracetoacetic ester are slowly added. The excess n-butylamine and the solvent are then distilled off under a water pump vacuum.
78 g of malunic dibutylamide remain in the crystallized residue state, ie 93.5% of theory.
Melting point: 129-132 C.
Analysis: C11H22O2N2 (molecular weight 214)
EMI6.1
<tb> calculated <SEP>: <SEP> C- <SEP> 61.6% <SEP> H <SEP> = <SEP> 10.3 <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 4.95 <SEP > H <SEP> -13.1%
<tb>
<tb> found <SEP>: <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 61.45% <SEP> H <SEP> = <SEP> 10.35 <SEP>% <SEP> 0 <SEP> = 15 , 20% <SEP> M <SEP> = <SEP> 12.97%
<tb>
Example 7.
A mixture of 100 g of ### - trichloroacetic ester and 90 g of aniline is slowly heated to 130 0 in an oil bath; it is maintained for 3 hours at this temperature. The mass colored in dark brown is taken up with 500 om3 of methanol and the solution is treated several times with activated carbon. Then 200 cm3 of methanol are distilled off and 500 cm3 of benzene are added. The mixture is then distilled until the thermometer indicates 80 ° C. The mixture is allowed to cool, the crystals thus obtained are filtered off under vacuum and the filtrate is continued to be concentrated. It separates with new crystals. These are combined with those first obtained.
By recrystallization from ethyl acetate, the weakly colored malonic dianilide is obtained, melting at 223-224 C.
Example 8.
To 60 g of phenylhydrazine, dissolved in 200 cm3 of methanol, are added while stirring and with good cooling. Outside 90 g of ### - trichloroacetoacetic ester. The volatile fractions are then removed by vacuum distillation and the residue is poured onto a mixture of 500 g of ice and 50 g of concentrated sulfuric acid. When the ice has "
<Desc / Clms Page number 7>
molten, the precipitate is separated by vacuum filtration and
EMI7.1
wash with water until neutral. 73 g of ethyl malonate ph6nylhydrazide are obtained.
Melting point: 88-90 C.
Analysis: C11H14O3N2 (molecular weight 222)
EMI7.2
calculated 8 C = 5995% H = 6 ;; , N = 12.6 Y found s C = 59 a .9 H = 6 s 29 N = 12p63% Example 9.
EMI7.3
A mixture of 70 g of trichloroacetoacetic ester, 90 g of ethanol and 1 cm3 of triethylamine is heated for 2 hours at the boil with reflux condenser. The chloroform which separated out and the excess alcohol are then distilled off under normal pressure. The residue is fractionated in vacuo. At a temperature of 85-88 C and under 10 mm, 44G of diethyl malonate nD20 = 1942059 is obtained, ie 91.5% of theory.
Example 10
EMI7.4
56 g of X -benzylidene-α-triohloraetA acetic ester are dissolved in 150 µm3 of methanol and with stirring 60 g of about 30% ammonia solution are added dropwise.
The methanol is distilled off, the residue is taken up in 1 petroleum ether and filtered under vacuum. After recrystallization from methanol, 26 g of benzal-malonic diamide are obtained.
Melting point 186-187 C.
CLAIMS
1.- Process for preparing reaction products with
EMI7.5
¯Start of fµ1-triohlonaoétoaaetic esters or their d-alkylidene or F6 -aralooylene substitution products, characterized in that these esters are reacted with compounds which carry reactive hydrogen on a heteroatom.