Procédé de préparation de trichlorométhyl-oxazolid-4-ones La présente invention a pour objet un procédé de préparation de trichlorométhyl-oxazolid-4-ones de formules
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Rl et Rz qui sont identiques ou différents représen tant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles de 1 à 5 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amide de formule
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avec un composé de formule
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ou une amide de formule
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avec un composé de formule CCIs <B>-</B>CH = O en présence d'un catalyseur acide.
On effectue la réaction entre l'amide et la cétone ou l'aldéhyde généralement à chaud, de préférence à la température d'ébullition à reflux du mélange réactionnel. Les températures comprises entre 55 et 1500 C conviennent en général. Aux températures plus élevées apparaît une tendance à la décomposi tion qui abaisse le rendement en produit désiré. La réaction est ordinairement achevée dans l'espace de 6 heures et des durées de réaction supérieures ne paraissent pas favoriser la réaction de manière appré ciable.
Les proportions des réactifs ne sont pas cri tiques et peuvent être très variées. Il est cependant préférable, pour des raisons d'économie, d'employer un excès de la cétone ou aldéhyde, qui s'obtient plus facilement. De grands excès sont acceptables car ils tiennent lieu dans la plupart des cas de sol vant approprié à la réaction.
On peut utiliser pour la réaction la cétone et l'aldéhyde comme telles ou on peut les former in situ à partir de composés formeurs de cétone ou d'aldéhyde tels que des acétals, des cétals, des éthers et autres composés analogues. On peut par exemple utiliser de l'éther méthyl-chloro- méthylique en milieu acide, comme agent formateur de formaldéhyde. Lorsqu'on désire opérer avec des aldéhydes, l'agent formateur préféré est l'acétal cor respondant.
On peut, si désiré, employer dans la réaction un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le cyclohexane. Comme mentionné, on utilise un catalyseur acide, qui est en général un acide fort ; parmi ceux-ci on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p- toluène sulfonique, certaines résines contenant des groupes d'acide sulfonique et autres matières acides analogues. La concentration du catalyseur n'est pas critique.
On a constaté qu'une concentration aussi basse que 0,5 % en poids de catalyseur rapporté à l'amide est suffisante pour catalyser la réaction. On opère de préférence en milieu sensiblement anhydre ; il est préférable de chasser l'eau formée au cours de la réaction au fur et à mesure de sa formation, par distillation azéotropique.
On peut obtenir des trichlorométhyl-oxazolid-4- ones contenant un groupe N-alcoyle, c'est-à-dire un groupe 3-alcoyle, par condensation d'une trichloro- méthyl-oxazolid-4-one obtenue selon l'invention, avec un agent alcoylant de 1 à 5 atomes de carbone en milieu basique, conformément aux procédés connus d'alcoylation.
Dans le cas des 2-trichlorométhyl-oxa- zolid-4-ones, on procède avantageusement par chauf fage à 50,1 C ou au-dessus de l'oxazolidone avec le sulfate ou halogénure d'alcoyle approprié, en milieu alcalin et en présence d'un solvant approprié. Dans le cas des 5-trichlorométhyl-oxazolid-4-ones, on ef fectue l'alcoylation à basse température, soit à tem pérature ordinaire ou au-dessous et de préférence à 00 C ou au-dessous, en présence d'une quantité équivalente d'une base.
Les nouveaux composés obtenus par la mise en ceuvre du procédé de l'invention possèdent des pro priétés avantageuses en tant qu'agents anticonvulsifs du genre convenant au traitement de l'épilepsie du type petit mal . En outre, lesdits composés dans lesquels le groupe trichlorométhyle est en position 5 sont doués de propriétés hypnotiques marquées.
On peut voir qu'un composé dans lequel les substituants Rl et R, mentionnés ci-dessus sont différents peut exister sous deux formes isomères que l'on désigne isomères (a) et ((3). Dans ce cas, l'un des isomères peut posséder une activité considérable soit comme anticonvulsif, soit comme hypnotique alors que l'au tre isomère peut être moins actif sous ce rapport, selon les cas.
<I>Exemple 1</I> On fait bouillir à reflux pendant 3 heures<B>30g</B> de trichlorolactamide et 150 ml d'acétone contenant environ 0,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On éva pore le mélange sous pression réduite jusqu'à un petit volume et le produit se sépare sous forme de cristaux fins. On l'isole par filtration. Ce produit, qui est la 2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4- one, fond à 177-1780 C après recristallisation dans l'acétone.
On peut obtenir un groupe 3-alcoyle ou produit obtenu de la manière suivante On ajoute 13 g de diméthylsulfate, en agitant rapidement, à une solution préparée à 00 C de 25 g de 2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one dans 103 ml d'hydroxyde de sodium normal, la suspension étant maintenue à cette température pendant 2 heu res. On isole par filtration le produit brut qui se sépare, on le lave soigneusement à l'eau et on le cristallise une fois dans de l'éthanol aqueux.
On obtient ainsi la 5-trichlorométhyl-2,2,3-triméthyl- oxazolid-4-one à l'état de prismes incolores. P. F. 101-102 C.
<I>Exemple 2</I> On ajoute 100g d'acétal fraichement distillé et 0,5 g d'acide toluène sulfonique à une solution séchée azéotropiquement de 90 g de trichlorolactamide dans 400 ml de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux et on chasse l'azéotrope benzène-alcool au fur et à mesure de sa formation. Lorsque la réaction est achevée, c'est-à-dire lorsque l'azéotrope ne se forme plus, on refroidit le mélange et on le lave à l'eau.
On fractionne le résidu sous vide, on isole la fraction bouillant à 100-130 C sous 0,01 mm et on la redis- tille, ce qui donne un mélange des isomères a et (3 de la 2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, sous forme d'une huile visqueuse de couleur ambrée. P.E. 116 C sous 0,01 mm.
<I>Exemple 3</I> On ajoute 50 ml d'éthylal et 0,5 g d'acide p-to- luène sulfonique à une solution de 60 g de trichloro- lactamide anhydre, 150 ml de toluène et 160 ml de cyclohexane. On chauffe le mélange à reflux tout en chassant continuellement l'azéotrope cyclohexane- alcool. Après l'achèvement de la réaction, on refroi dit le mélange et on isole par filtration le produit, qui est la 5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,
puis on le recristallise dans de l'alcool méthylique. P. F. 229 231 u C (déc.).
On peut également préparer ce composé en pro cédant comme suit On fait bouillir à reflux pendant 2 heures en milieu anhydre une solution de 10 g de trichlorolac- tamide anhydre dans 70 g d'éther méthyl-chloromé- thylique. De l'acide chlorhydrique gazeux se dégage peu à peu et une faible quantité de matières solides se sépare du mélange. Après avoir chassé sous pres sion réduite l'excès d'éther méthyl-chlorométhylique, on dissout le résidu visqueux dans de l'alcool méthy lique et on maintient la solution pendant environ 4 jours à une température de 0 à 5o C.
On sépare le produit cristallin qui est la 5-trichlorométhyl-oxa- zolid-4-one et on le recristallise dans l'alcool méthy lique. P. F. 225-228 C (déc.). <I>Exemple 4</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 18 g de méthyléthyle cé tone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène, en chassant l'eau dans une trappe à eau par distillation azéotropique.
On chasse ensuite le toluène et l'excès de méthyléthyle cétone par distilla tion sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'eau et on isole le produit cristallin par filtration. On sépare le produit, consistant en un mélange des formes a et (3 de la 2-éthyl-2-méthyl-5-trichloromé- thyl-oxazolid-4-one en ses deux isomères par cristal lisation fractionnée systématique dans de l'alcool mé thylique. L'isomère a résultant fond à 141-143o C et l'isomère r) à 122-123 C.
<I>Exemple 5</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de diéthyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène, en faisant passer dans une trappe à eau, l'eau formée au cours de la réaction. On chasse ensuite le toluène et la cétone en excès par distillation sous vide et on lave le résidu à l'eau. Le produit est la 2,2- diéthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 119 121,1 C après recristallisation dans de l'alcool méthy lique.
On peut également préparer ce composé en pro cédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant environ 10 g d'une résine contenant des groupes d'acide sulfurique [par exemple, la résine < . Amber- lite IR-120 (H) 5>], en lieu et place des 3 g d'acide p-toluène sulfonique. <I>Exemple 6</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de méthylpropyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène.
On sépare ensuite le toluène et la méthylpropyle cétone en excès par distillation sous vide, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'alcool méthylique. On sépare par cristalli sation fractionnée le produit résultant, qui est la 2- méthyl-2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, en ses deux formes isomères : l'isomère a qui fond à 148-149 Cet l'isomère (3 qui fond à 136-137 C.
<I>Exemple 7</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de méthylisopro- pyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène. On sépare ensuite le toluène et la méthylpropyle cétone en excès par distillation sous vide, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'alcool méthylique.
On sépare le produit résultant, qui est la 2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloro- méthyl-oxazolid-4-one, par cristallisation fractionnée en ses deux formes isomères: l'isomère a qui fond à 169-171o C et l'isomère [3 qui fond à 138-141o C. <I>Exemple 8</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 25 g de butylméthyle cé tone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène.
On sépare le toluène et la cétone en excès par distillation sous vide et on secoue le résidu avec de l'eau avant de le recristalliser dans de l'al cool méthylique. Le produit résultant est la 2-n-butyl- 2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 92- 97,, C. On peut procéder à une recristallisation fractionnée du produit dans de l'alcool méthylique pour obtenir l'isomère a, P. F. 133-134 Cet l'iso mère (3, P. F. 101-102 C.
<I>Exemple 9</I> On fait bouillir à reflux pendant 6 heures et en agitant une suspension de 30 g de glycollamide, 3 g d'acide p-toluène sulfonique et 60 g de chloral anhy dre dans 500 ml de toluène. On recueille dans une trappe à eau, l'eau qui se dégage. On décante le mélange réactionnel chaud de ses sédiments insolu bles éventuels et on le laisse refroidir. On isole par filtration le produit, la 2-trichlorométhyl-oxazolid-4- one qui cristallise dans le mélange.
Après rinçage avec 100 ml de toluène et recristallisation dans de l'alcool éthylique, le produit fond à 184-185o C.
On peut convertir ce produit en dérivé 3-méthylé comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 3 heu res un mélange de 16 g d'iodure de méthyle, 20 g de 2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one et 14 g de carbo nate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone. On chasse l'acétone après filtration, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'éther de pétrole (P. E. 60-80o C). Le produit résultant est la 3-méthyl- 2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 1000 C.
On peut préparer le dérivé 3-éthylé comme suit on fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 12 g de bromure d'éthyle, 20g de 2-trichloromé- thyl-oxazolid-4-one et 6,8 g d'éthylate de sodium dans 500 ml d'alcool absolu. On chasse la majeure partie du solvant par distillation et on lave le résidu à l'eau. On recristallise ce résidu dans de l'éther de pétrole (P. E. 60-80 C) et on obtient la 3-éthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 59-600 C.
<I>Exemple 10</I> On fait bouillir à reflux pendant 6 heures et en agitant une suspension de 30 g de lactamide, 60 g de chloral anhydre et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 500 ml de toluène. Pendant ce temps on re cueille l'eau dans une trappe à eau. On décante ensuite le mélange réactionnel pour le séparer d'un résidu insoluble éventuel et on chasse le toluène par distillation sous vide.
On secoue le résidu avec 200 ml d'eau et on le laisse reposer pendant environ 20 heures après quoi on dilue légèrement la masse résultante avec de l'alcool méthylique et on. filtre. On procède à une recristallisation fractionnée du pro duit cristallin dans de l'alcool méthylique et on ob tient l'a-5-méthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, P. F. 182-183 Cet la (3-5-méthyl-2-trichlorométhyl- oxazolid-4-one. P. F. 140-148o C.
Les composés ci-dessus peuvent être préparés en procédant de la même façon mais en remplaçant les 500 ml de toluène par 500 ml de benzène. L'iso mère a a dans ce cas un point de fusion de 182- 183,) C, alors que l'isomère p a un point de fusion de 156-1570 C. Le point de fusion du mélange de cet isomère à bas point de fusion avec celui décrit dans le paragraphe ci-dessus indique que ces deux composés sont identiques.
On peut préparer les dérivés 3-méthylés et 3- éthylés correspondants comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 3 heures en agitant une suspension de 16 g d'iodure de méthyle, 21 g de 5-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazohd-4-one, 15 g de carbonate de potassium anhydre et 500 ml d'acétone. On sépare la majeure partie de l'acétone par distillation. On lave à l'eau une solution du résidu dans de l'éther, on sèche et on distille sous vide. Le produit est la 3,5-diméthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. E. 800 C sous 0,5 mm.
On fait bouillir à reflux pendant 5 heures un mélange de 12 g de bromure d'éthyle, 21 g de 5-mé- thyl-2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one, 7 g d'éthylate de sodium et 500 ml d'alcool absolu. On chasse le solvant par distillation sous vide, on dissout le résidu dans de l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on dis- tille sous vide. Le produit est la 3-éthyl-5-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. E. 969 C sous 0,5 mm.
<I>Exemple 11</I> On ajoute 62 g d'acétal diéthylique du propional- déhyde et 0,5 g d'acide p-toluène sulfonique à une solution séchée azéotropiquement de 90 g de trichlo- rolactamide dans 400 ml de benzène. On fait bouillir la suspension à reflux sous une colonne de spirales de Fenski de 30,5 cm. On sépare continuellement l'azéotrope benzène-alcool formé jusqu'à l'achève ment de la réaction.
On lave ensuite deux fois le mélange refroidi avec 100 ml d'eau avant de le frac tionner sous vide. La fraction de point d'ébullition de 100-101 C sous 0,005 mm est la 2-éthyl-5-tri- chlorométhyl-oxazolid-4-one. <I>Exemple 12</I> On ajoute 68 g d'acétal diéthylique du butyral- déhyde fraîchement distillé et 0,
5 g d'acide p-toluène sulfonique à une solution séchée de 90 g de trichloro- lactamide et 400 ml de benzène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux sous une colonne de spirales de Fenski de 30,5 cm, on sépare continuelle ment jusqu'à l'achèvement de la réaction l'azéotrope alcool-benzène qui se forme. On lave ensuite le mé lange refroidi deux fois avec 100 ml d'eau puis on le fractionne sous vide.
L'huile visqueuse jaune de point d'ébullition de 111-1120 C sous 0,01 mm est la 2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazohd-4-one.
Les composés obtenables par mise en #uvre du procédé de l'invention que l'on préfère comme agents hypnotiques sont les 5-trichlorométhyl-oxazolid-4- ones contenant deux groupes alcoyles inférieurs en position 2, notamment les 2,2-diméthyl, 2-méthyl-2- éthyl-, 2,2-diéthyl-2-méthyl-2-n-butyl-, et 2-méthyl- 2-n-propyl-, et 2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloromé- thyl-oxazolid-4-ones. Comme agent convulsif,
la 2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one et la 3-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one sont douées d'une activité particulièrement remarquable et sont exemp tes d'effets secondaires indésirables.
Process for preparing trichloromethyl-oxazolid-4-ones The present invention relates to a process for preparing trichloromethyl-oxazolid-4-ones of formulas
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Rl and Rz which are the same or different representing hydrogen atoms or alkyl radicals of 1 to 5 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that an amide of formula
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with a compound of formula
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or an amide of formula
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with a compound of formula CCIs <B> - </B> CH = O in the presence of an acid catalyst.
The reaction between the amide and the ketone or aldehyde is generally carried out hot, preferably at the reflux boiling point of the reaction mixture. Temperatures between 55 and 1500 C are generally suitable. At higher temperatures there appears a tendency for decomposition which lowers the yield of the desired product. The reaction is usually completed within 6 hours and longer reaction times do not appear to favor the reaction appreciably.
The proportions of the reagents are not critical and can be very varied. It is however preferable, for reasons of economy, to use an excess of the ketone or aldehyde, which is more easily obtained. Large excesses are acceptable because in most cases they will provide a suitable solvent for the reaction.
The ketone and the aldehyde can be used for the reaction as such or they can be formed in situ from ketone or aldehyde-forming compounds such as acetals, ketals, ethers and the like. For example, methyl-chloromethyl ether can be used in an acidic medium as a formaldehyde-forming agent. When it is desired to operate with aldehydes, the preferred forming agent is the corresponding acetal.
If desired, an inert organic solvent, for example, benzene, toluene or cyclohexane, can be employed in the reaction. As mentioned, an acid catalyst is used, which is generally a strong acid; among these there may be mentioned hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulphonic acid, certain resins containing sulphonic acid groups and other similar acidic materials. The concentration of the catalyst is not critical.
It has been found that a concentration as low as 0.5% by weight of catalyst based on the amide is sufficient to catalyze the reaction. The operation is preferably carried out in a substantially anhydrous medium; it is preferable to drive off the water formed during the reaction as it is formed, by azeotropic distillation.
Trichloromethyl-oxazolid-4-ones containing an N-alkyl group, that is to say a 3-alkyl group, can be obtained by condensation of a trichloromethyl-oxazolid-4-one obtained according to the invention. , with an alkylating agent of 1 to 5 carbon atoms in a basic medium, in accordance with known alkylation processes.
In the case of 2-trichloromethyl-oxa-zolid-4-ones, the procedure is advantageously carried out by heating to 50.1 C or above the oxazolidone with the appropriate sulphate or alkyl halide, in an alkaline medium and in presence of an appropriate solvent. In the case of 5-trichloromethyl-oxazolid-4-ones, the alkylation is carried out at low temperature, either at room temperature or below and preferably at 00 ° C. or below, in the presence of a quantity equivalent of a base.
The new compounds obtained by carrying out the process of the invention possess advantageous properties as anticonvulsant agents of the kind suitable for the treatment of epilepsy of the petit mal type. Furthermore, said compounds in which the trichloromethyl group is in the 5-position are endowed with marked hypnotic properties.
It can be seen that a compound in which the substituents R1 and R, mentioned above are different, can exist in two isomeric forms which are designated isomers (a) and ((3). In this case, one of the isomers may have considerable activity either as an anticonvulsant or as a hypnotic, while the other isomer may be less active in this respect, depending on the case.
<I> Example 1 </I> <B> 30g </B> of trichlorolactamide and 150 ml of acetone containing approximately 0.5 g of gaseous hydrochloric acid are boiled under reflux for 3 hours. The mixture is evaporated under reduced pressure to a small volume and the product separated as fine crystals. It is isolated by filtration. This product, which is 2,2-dimethyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one, melts at 177-1780 C after recrystallization from acetone.
A 3-alkyl group can be obtained or a product obtained in the following manner 13 g of dimethyl sulphate are added, with rapid stirring, to a solution prepared at 00 C of 25 g of 2,2-dimethyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4 -one in 103 ml of normal sodium hydroxide, the suspension being maintained at this temperature for 2 hours. The crude product which separates is isolated by filtration, washed thoroughly with water and crystallized once from aqueous ethanol.
In this way, 5-trichloromethyl-2,2,3-trimethyl-oxazolid-4-one is obtained in the form of colorless prisms. P. F. 101-102 C.
<I> Example 2 </I> 100 g of freshly distilled acetal and 0.5 g of toluenesulphonic acid are added to an azeotropically dried solution of 90 g of trichlorolactamide in 400 ml of benzene. The mixture is boiled under reflux and the benzene-alcohol azeotrope is driven off as it is formed. When the reaction is complete, that is to say when the azeotrope no longer forms, the mixture is cooled and washed with water.
The residue is fractionated in vacuo, the fraction boiling at 100-130 C under 0.01 mm is isolated and redistilled to give a mixture of the α and (3 isomers of 2-methyl-5-trichloromethyl- oxazolid-4-one, in the form of a viscous oil of amber color, PE 116 C at 0.01 mm.
<I> Example 3 </I> 50 ml of ethylal and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 60 g of anhydrous trichlorolactamide, 150 ml of toluene and 160 ml of cyclohexane. The mixture is heated to reflux while continuously removing the cyclohexane-alcohol azeotrope. After the completion of the reaction, the mixture is cooled and the product, which is 5-trichloromethyl-oxazolid-4-one, is isolated by filtration.
then recrystallized from methyl alcohol. P. F. 229 231 u C (dec.).
This compound can also be prepared by proceeding as follows. A solution of 10 g of anhydrous trichlorolactamide in 70 g of methyl chloromethyl ether is boiled under reflux for 2 hours in anhydrous medium. Gaseous hydrochloric acid gradually evolved and a small amount of solids separated from the mixture. After removing the excess methyl chloromethyl ether under reduced pressure, the viscous residue is dissolved in methyl alcohol and the solution is maintained for about 4 days at a temperature of 0 to 5 ° C.
The crystalline product which is 5-trichloromethyl-oxa-zolid-4-one is separated and recrystallized from methyl alcohol. P. F. 225-228 C (dec.). <I> Example 4 </I> 30 g of trichlorolactamide, 18 g of methyl ethyl ketone and 3 g of p-toluene sulfonic acid in 150 ml of toluene are boiled under reflux for 2 to 3 hours, driving off the water in a water trap by azeotropic distillation.
The toluene and the excess of methyl ethyl ketone are then removed by distillation under reduced pressure. The residue is stirred with water and the crystalline product is isolated by filtration. The product, consisting of a mixture of the a and (3) forms of 2-ethyl-2-methyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one, is separated into its two isomers by systematic fractional crystallization in alcohol. The resulting a-isomer melts at 141-143o C and the r) isomer at 122-123 C.
<I> Example 5 </I> 30 g of trichlorolactamide, 21.5 g of diethyl ketone and 3 g of p-toluenesulphonic acid in 150 ml of toluene are boiled under reflux for 2 to 3 hours, while passing in a water trap, the water formed during the reaction. Toluene and excess ketone are then removed by vacuum distillation and the residue washed with water. The product is 2,2-diethyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one. Mp 119 121.1 C after recrystallization from methyl alcohol.
This compound can also be prepared by proceeding as described above, but using about 10 g of a resin containing sulfuric acid groups [eg resin <. Amberlite IR-120 (H) 5>], instead of 3 g of p-toluenesulphonic acid. <I> Example 6 </I> 30 g of trichlorolactamide, 21.5 g of methylpropyl ketone and 3 g of p-toluene sulfonic acid are boiled under reflux for 2 to 3 hours in 150 ml of toluene.
The toluene and excess methyl propyl ketone are then separated by vacuum distillation, the residue washed with water and recrystallized from methyl alcohol. The resulting product, which is 2-methyl-2-n-propyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one, is separated by fractional crystallization into its two isomeric forms: the a-isomer which melts at 148-149 Cet isomer (3 which melts at 136-137 C.
<I> Example 7 </I> 30 g of trichlorolactamide, 21.5 g of methyl isopropyl ketone and 3 g of p-toluenesulphonic acid are boiled under reflux for 2 to 3 hours in 150 ml of toluene. The toluene and excess methyl propyl ketone are then separated by vacuum distillation, the residue washed with water and recrystallized from methyl alcohol.
The resulting product, which is 2-methyl-2-isopropyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one, is separated by fractional crystallization into its two isomeric forms: the a-isomer which melts at 169-171o C and the [3 isomer which melts at 138-141o C. <I> Example 8 </I> 30 g of trichlorolactamide, 25 g of butylmethyl cetone and 3 g of p acid are boiled under reflux for 2 to 3 hours -toluene sulfonic acid in 150 ml of toluene.
The toluene and excess ketone are removed by vacuum distillation and the residue shaken with water before recrystallizing it from methyl alcohol. The resulting product is 2-n-butyl-2-methyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one. P. F. 92-97 ,, C. The product can be fractionally recrystallized from methyl alcohol to obtain the α-isomer, P. F. 133-134 This isomer (3, P. F. 101-102 C.
<I> Example 9 </I> A suspension of 30 g of glycollamide, 3 g of p-toluene sulfonic acid and 60 g of anhydrous chloral in 500 ml of toluene is boiled under reflux for 6 hours with stirring. The water that emerges is collected in a water trap. The hot reaction mixture is decanted from any insoluble sediments and allowed to cool. The product, 2-trichloromethyl-oxazolid-4-one, which crystallizes in the mixture is isolated by filtration.
After rinsing with 100 ml of toluene and recrystallization from ethyl alcohol, the product melts at 184-185o C.
This product can be converted into a 3-methylated derivative as follows: a mixture of 16 g of methyl iodide, 20 g of 2-trichloromethyl-oxazohd-4-one and 14 g of carbohydrate is boiled under reflux for 3 hours. anhydrous potassium nate in 500 ml of acetone. The acetone is removed after filtration, the residue is washed with water and recrystallized from petroleum ether (m.p. 60-80o C). The resulting product is 3-methyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one. P. F. 1000 C.
The 3-ethyl derivative can be prepared as follows: a mixture of 12 g of ethyl bromide, 20 g of 2-trichloromethyl-oxazolid-4-one and 6.8 g of ethoxide is boiled under reflux for 3 hours. of sodium in 500 ml of absolute alcohol. Most of the solvent is distilled off and the residue washed with water. This residue is recrystallized from petroleum ether (P. E. 60-80 C) and 3-ethyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one is obtained. P. F. 59-600 C.
<I> Example 10 </I> A suspension of 30 g of lactamide, 60 g of anhydrous chloral and 3 g of p-toluene sulfonic acid in 500 ml of toluene is boiled under reflux for 6 hours with stirring. During this time we collect the water in a water trap. The reaction mixture is then decanted to separate it from any insoluble residue, and the toluene is removed by vacuum distillation.
The residue is shaken with 200 ml of water and allowed to stand for about 20 hours after which the resulting mass is slightly diluted with methyl alcohol and stirred. filtered. Fractional recrystallization of the crystalline product is carried out from methyl alcohol and the alpha-5-methyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one, PF 182-183 Cet la (3-5-methyl -2-trichloromethyl-oxazolid-4-one. PF 140-148o C.
The above compounds can be prepared by proceeding in the same way but replacing the 500 ml of toluene with 500 ml of benzene. The isomer has in this case a melting point of 182-183 C, while the isomer has a melting point of 156-1570 C. The melting point of the mixture of this low-melting isomer with that described in the paragraph above indicates that these two compounds are identical.
The corresponding 3-methylated and 3-ethylated derivatives can be prepared as follows: boiled under reflux for 3 hours with stirring a suspension of 16 g of methyl iodide, 21 g of 5-methyl-2-trichloromethyl-oxazohd- 4-one, 15 g of anhydrous potassium carbonate and 500 ml of acetone. Most of the acetone is removed by distillation. A solution of the residue in ether is washed with water, dried and distilled in vacuo. The product is 3,5-dimethyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one. P. E. 800 C at 0.5 mm.
A mixture of 12 g of ethyl bromide, 21 g of 5-methyl-2-trichloromethyl-oxazohd-4-one, 7 g of sodium ethoxide and 500 ml of sodium is boiled under reflux for 5 hours. absolute alcohol. The solvent is removed by distillation in vacuo, the residue is dissolved in ether, washed with water, dried and distilled in vacuo. The product is 3-ethyl-5-methyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one. P. E. 969 C at 0.5 mm.
<I> Example 11 </I> 62 g of propionaldehyde diethyl acetal and 0.5 g of p-toluene sulfonic acid are added to an azeotropically dried solution of 90 g of trichlorolactamide in 400 ml of benzene . The suspension is boiled under reflux under a column of 30.5 cm Fenski spirals. The benzene-alcohol azeotrope formed is continuously separated off until the reaction is complete.
The cooled mixture is then washed twice with 100 ml of water before it is fractionated under vacuum. The fraction with a boiling point of 100-101 C under 0.005 mm is 2-ethyl-5-trichloromethyl-oxazolid-4-one. <I> Example 12 </I> 68 g of freshly distilled butyraldehyde diethyl acetal and 0.
5 g of p-toluenesulfonic acid to a dried solution of 90 g of trichloro-lactamide and 400 ml of benzene. The reaction mixture was boiled under reflux under a 30.5 cm Fenski column, the alcohol-benzene azeotrope which formed was continuously separated until the reaction was complete. The cooled mixture is then washed twice with 100 ml of water and then fractionated under vacuum.
The viscous yellow oil with a boiling point of 111-1120 C at 0.01 mm is 2-n-propyl-5-trichloromethyl-oxazohd-4-one.
The compounds obtainable by carrying out the process of the invention which are preferred as hypnotic agents are 5-trichloromethyl-oxazolid-4-ones containing two lower alkyl groups in position 2, in particular 2,2-dimethyl, 2-methyl-2-ethyl-, 2,2-diethyl-2-methyl-2-n-butyl-, and 2-methyl-2-n-propyl-, and 2-methyl-2-isopropyl-5-trichlorome - thyl-oxazolid-4-ones. As a convulsive agent,
2-trichloromethyl-oxazolid-4-one and 3-methyl-2-trichloromethyl-oxazolid-4-one are endowed with particularly remarkable activity and are free from undesirable side effects.