WO1998041518A1 - Method for preparing 2h-1 benzopyranes - Google Patents

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WO1998041518A1
WO1998041518A1 PCT/FR1998/000520 FR9800520W WO9841518A1 WO 1998041518 A1 WO1998041518 A1 WO 1998041518A1 FR 9800520 W FR9800520 W FR 9800520W WO 9841518 A1 WO9841518 A1 WO 9841518A1
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aryl
optionally substituted
alkyl
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PCT/FR1998/000520
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Inventor
Jean-Roger Desmurs
Michel Dury
Philippe Kahn
Haja Rakotoarisoa
Janine Cossy
Original Assignee
Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 2H-1 -benzopyra ⁇ e (or 3-chromene) derivatives which are synthesis intermediates in the preparation of pharmacologically active th ⁇ zalidinones.
  • US Patents 4,572,912, US 4,873,255 and US 5,104,888 reveal the usefulness of these compounds in the treatment of diabetes mellitus and its complications such as cataracts, retinopathies, neuropathies, nephropatias and certain vascular diseases . but also in the treatment of hyperlipidemia.
  • U represents CH 2 or else U and W together form a double bond
  • Ar represents a divalent aromatic radical of aryl or heteroaryl ⁇ type.
  • the 4-oxochroman derivative obtained must however undergo several other transformations so that the desired substituent is introduced in position 2 and the 4-oxochromanyl nucleus is converted into a chromanyl nucleus:
  • the third synthetic route enables rapid preparation of the derivative B of type 4-oxo-chroman suitably substituted in position 2, but requires its conversion to 3-chromenyl then chromanyl:
  • the invention alternatively provides a preparation process allowing rapid access to the intermediate derivative B by direct construction of a 3-chromenyl ring suitably substituted in position 2.
  • Ri represents a radical chosen from (C 3 -Cr) cycloalkyl, (Ci-C ⁇ Jalkyle, (Ca-C ⁇ alk ⁇ nyle, (C 2 -C2 2 ) alkynyle and (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxy, said radical being optionally substituted by a or several Y groups; or i represents a radical chosen from (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl; 5 to 10-membered heteroaryl comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, (CVCi 2 ) aryKC ⁇ -C ⁇ ) aikyle, (C ⁇ - Ci2) aryKC 2 -C ⁇ ) alkenyl ⁇ , (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- ⁇ C ⁇ - C ⁇ ) alkoxy, and (C ⁇ -Ci 2 ) aryl- C 2 -C ⁇ ) alkynyloxy, said radical being optionally substituted on
  • Ri represents the group -S0 3 L in which L represents a hydrogen atom, (C ⁇ -Cs) alkyl or (d- C 5 ) alkyl substituted by one or more hydroxy groups or (C ⁇ -Cs) alkoxy;
  • R 2 , R 3 and R independently of one another represent a radical chosen from a hydrogen atom; a halogen atom; (Ct-CsJalkoxy; (C ⁇ -C 2 s) alkyl ⁇ ; (C ⁇ -C 2 s) alkyl ⁇ substituted by one or more YY groups; (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl ⁇ ; (C 3 - C ⁇ o) cycloalkyle optionally substituted by one or more (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl groups ((C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl; hydroxy; hydroxy protected by a W group; (C ⁇ -C 7 ) alkanoyl; (C 2 - C7) alkanoyl substituted by one or more ZZ groups, (Cr- C ⁇ 3 ) arylcarbo ⁇ yle; (C 3 -Cio) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted on the cycio
  • R "and Rr independently represent a radical chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryi ⁇ , (C ⁇ -C7) aicanoyl, (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C 9 ) - alkanoyl, (C ⁇ -Ci 2 ) aryl-carbonyl and (C 2 -Cr) alkoxycarbonyl or else R ⁇ and R 7 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, 0 and S, said heterocycle being optionally substituted by one or several groups chosen from (d- C ⁇ ) alkyl ⁇ , (C ⁇ -Cr) alkano
  • R' ⁇ and RV are independently chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C ⁇ -Ci 2 ) aryl- ⁇ C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C 3 -C ⁇ 0 ) cycloalkyl and (C ⁇ -Ci2) aryl; or
  • R' ⁇ and RV form together with the nitrogen atom which carry them a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, O and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (Ci-djalcanoyie, (CyCr) alkenylcarbonyl, (C 3 -C7) alkynylcarbonyl and (C 3 -Ci 2 ) aryl-carbonyl); or
  • R 4 and R5 together form a group (C ⁇ -C 4 ) alkylenedoxy
  • R5 represents a hydrogen atom, a group (d-
  • n is an integer between 1 and 10;
  • Ar is a radical chosen from (C ⁇ -d 2 ) aryl or heteroaryl of 5 to 10 members comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, N and S, said radical being substituted by one or more nitro groups or -NHRa, Ra representative (C ⁇ -d) alkyl ⁇ optionally substituted by nitro; (C 2 -C5) alkylcarbonyl ⁇ optionally substituted by nitro; (C 1 - djalkylsulfonyle optionally substituted by nitro; ailyl or benzyl; Y represents (C ⁇ -d 2 ) aryi ⁇ , carboxy, (C 2 -C ⁇ ) alkoxycarbonyl or (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- (C -C 5 ) alkoxy- carbonyl ⁇ ;
  • Z represents (C ⁇ -Cs) aikyi ⁇ optionally substituted by one or more halogen atoms, (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxy, a halogen atom, an amino group, (C ⁇ -C5) alkylamino, di- (d-Cs) alkylam ⁇ no, nitro, cyano, hydroxy or -CONR 2 where R is (dC 8 ) alkyi ⁇ or else (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl;
  • YY represents hydroxy; hydroxy protected by a W group; (C ⁇ -Cr) alkanoyl ⁇ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -d) aicenylcarbonyl ⁇ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C3-Cr) aicynyicarbonyl ⁇ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C ⁇ -Ci2) aryl-carbonyl ⁇ ; (C 3 -C ⁇ 0 ) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted by one or more (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl ⁇ ; carboxy; (C 2 - C / Jalkoxycarbonyle; (C 9 -Ci2) aryloxy-carbonyl; (C ⁇ -Ci2) aryl- (C ⁇ -C ⁇ ) - alkoxy-carbonyl; hydroxyimino; hydroxyimino in which the hydroxy group is protected by a group W; a group of formula
  • ZZ represents carboxy, (C2-Cr) aikoxycarbonyl or (C ⁇ - C, 2) aryl; W represents (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl; (dC 6 ) alkyl substituted by one or more ZZ groups; (C ⁇ -C7) alkanoyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -d) alkenylcarbonyl ⁇ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -Cr) alkynylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C ⁇ -C ⁇ 2 ) arylcarbonyl; (d-djalkoxycarbo ⁇ yle; (C ⁇ -Ci 2 ) aryloxy-carbonyl; sulfo; or a group of formula III as defined above.
  • aikyl a linear or branched saturated hydrocarbon radical; this definition also applies to the alkyl groups of the arylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkanoyl, alkoxycarbo ⁇ yle, arylalkoxycarbonyle, arylalkanoyl, arylalkoxycarbonyl, alkylamino and dialkylamino radicals.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyie, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 -ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1 - methylpentyl, 3- methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1-ethylpropyl, heptyle, 1 -methylhexyl, 1 - propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1 -methylheptyl, 2- ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyl
  • alkenyl is meant a linear or branched hydrocarbon ⁇ i ⁇ satur ⁇ radical having one or more double bonds.
  • alkynyia group is a linear or branched unsaturated radical having one or more triple bonds.
  • Cycloalkyl groups correspond to cyclic saturated hydrocarbon radicals such as cyclope ⁇ tyle, cyclohexyle, cycloheptyle and cyclooctyle.
  • C 9 -C 12 aryl groups are aromatic carbocyclic groups of 6 to 12 mono- or polycyclic carbon atoms such as phenyl or ⁇ aphthyl (preferably 1- or 2-naphthyl).
  • heteroaryl groups of 5 to 10 members comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms are mono- or polycyclic Examples are pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazoie, thiazole, isoxazole, l isothiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and triazines. It should be understood that the pyridine, furan, thiophene and pyrrole rings are particularly preferred.
  • -NR 6 R7 or -NR ' ⁇ RV form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising, in addition to the nitrogen atom, 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, this may be aromatic or not.
  • the particular heteraroaryls mentioned above comprising at least one nitrogen atom and their partially or completely saturated derivatives are examples of heterocycies. Mention may also be made of morpholine.
  • Preferred examples of optionally substituted -NR ⁇ Rr and -NR' ⁇ RV heterocycies are 1 - pyrrolyl, 1 -imidazolyl, 3-thiazolidi ⁇ yle, 1 -pyrrolidinyl, 1 -pyrrolinyl, 1 - imidazolinyl, 1 -imidazolidinyl, 3-methy -imidazolidinyl, 3-ethyl-1 - imidazolidinyl, 3-ac ⁇ tyl-1 -imidazolidinyle, 3-val ⁇ ryl-1 -imidazolidinyle, pip ⁇ ridino, 1 -piperazinyl, 4-propyl-1-pip ⁇ razinyle, 4-pentyl-1-pi ashamedrazinyle, 4-formyl- 1-piperazinyl, 4-benzoyl-1-piperazinyl, 4-acryloyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1-piperazinyl
  • the aicanoyl group denotes the alkyl-carbonyl radical.
  • alkyl-carbonyl radical By way of example, mention may be made of formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaioyl, hexanoyl and heptanoyl groups.
  • halogen atom is meant a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • each of the substituents Ri to R7, R' ⁇ , R'r, Ar, Y, Z, W, YY and ZZ is as specified above. It should be understood that the expression (C Intel-C y ) preceding the name of a radical indicates that this radical comprises from x to y carbon atoms.
  • C 3 - djalkenylcarbonyl is an alkenylcarbonyl radical comprising in total (including the carbonyl radical) from 3 to 7 carbon atoms.
  • the expression (dC y ) relates exclusively to the fragment of the radical appended to the parenthesis.
  • (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl-carbonyl means that the aryl fragment of the arylcarbonyl radical comprises from 6 to 12 carbon atoms, which implies that the arylcarbonyl radical in question comprises from 7 to 13 carbon atoms.
  • Ri represents (d-do) alkyl
  • R 5 represents (d-do) alkyl
  • n represents 1, 2 or 3
  • Ar represents phenyl or ⁇ aphthyle, substituted in para and or meta positions by one or more nitro or -NHRa groups, Ra representing (d-C4) alkyl ⁇ optionally substituted by nitro; (C 2 -
  • R2, R 3 and R 4 being as defined above for formula I.
  • Ri represents (d-d) alkyl
  • R 3 and R represent a hydrogen atom or (C1-djalkyle
  • Ar represents phenyl substituted by a nitro group, are particularly advantageous.
  • the preferred reaction intermediate has the formula
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above for formula I.
  • the process of the invention comprises (i) thermal cyclization of a compound of formula IV
  • step (i) the reaction temperature is adjusted so as to cause cyclization of the compound of formula IV. It goes without saying that before carrying out this step all the thermally unstable functions present in the substituents Ri, R 2 . R 3 , R4, R5 and Ar must be protected.
  • a temperature between 130 and 200 ° C is sufficient.
  • the thermal cyclization is carried out between 150 and 190 e C.
  • the cyclization reaction is carried out in a solvent, preferably a polar solvent with a high boiling point, so that the cyclization can take place at reflux of the solvent.
  • a solvent dimethylformami ⁇ , dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphorot ⁇ amide are particularly suitable.
  • the hexamethylphosphorotnamide has the formula [(CH 3 ) 2 N] 3 PO.
  • Ti, T 2 and T 3l which may be identical or different, are chosen from (d- C 4 ) alkyl and (C 6 -d 2 ) aryl ⁇ optionally substituted by one or more halogen, (C ⁇ -d) alkyl ⁇ or (C ⁇ - C 4 ) alkoxy, provided that at least one substituent from Ti, T 2 and T 3 represents (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl ⁇ optionally substituted, for example phenyl.
  • aniline derivatives such as diethylaniline are perfectly suitable.
  • the concentration of compound of formula IV will advantageously be from 0.4 to 1.5 mol / l.
  • the reaction medium also comprises from 1 to 20% by weight of the tertiary amine, preferably 10% by weight.
  • the cyclization reaction can be carried out as follows.
  • the compound of formula IV and the tertiary amme are introduced at ambient temperature into the solvent, in any order.
  • the reaction medium can be brought under pressure, but the cyclization will more generally take place at atmospheric pressure.
  • the reaction medium is then brought to reflux for 4 to 12 hours so as to yield the expected compound of formula I.
  • One method of isolating the product consists of: - Dilute the reaction medium with a solvent such as diethyl ether or ethyl acetate in a volume ratio of the reaction medium to the dilution solvent between 1: 2 and 1: 3;
  • the leaving group X is preferably chosen from a halogen atom (preferably Cl, Br or I), a group of formula -0-S0 2 -A1 and a group of formula -0-CO-A1 in which A1 represents trifluoromethyl; (C ⁇ -C 4 ) alkyl ⁇ ; (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryloxy optionally substituted with (dC 4 ) alkyl ⁇ ; (Ci-djaikoxy; (Cid) alkylam ⁇ no; or (C ⁇ -d 2 ) arylami ⁇ o optionally substituted by (Ci-C 4 ) alkyl.
  • a halogen atom preferably Cl, Br or I
  • A1 represents trifluoromethyl
  • (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryloxy optionally substituted with (dC 4 ) alkyl ⁇ ; (Ci-djaikoxy; (Cid) alky
  • the addition reaction is carried out in a polar solvent of the dimethylformamid ⁇ or aceto ⁇ it ⁇ i ⁇ type in the presence of a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst.
  • a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst.
  • a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst.
  • a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst.
  • a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst.
  • the preferred catalysts are cuprous halides or cupric halides, especially cuprous chloride or cupric chloride.
  • the non-quatemizable tertiary amines have a sterically hindered nitrogen atom. This nitrogen atom carries at least two bulky groups.
  • non-quaternizable tertiary amme examples include 1, 8-diazabicycio [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1, 5-diazab ⁇ cyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1, 8-diazabicycio [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazab ⁇ cyclo [4.3.0] non-5-ene
  • Other examples of non-quatemizable tertiary amines are tertiary amines in which at least one of the radicals carried by the nitrogen is a branched aliphatic radical, and preferably in which at least two of the radicals are a branched aliphatic radical.
  • R ', R "and R'” is a phenyl radical.
  • branched radical it is preferred to choose a branched aliphatic radical having a branching on the carbon in position relative to the nitrogen atom.
  • radicals R ′, R ′′ and R ′′ there may be mentioned the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, ⁇ éopentyl, tert- pentyl, hexyl, isohexy, octyl, isooctyl, decyl, dodecyl, cyclohexyl, phenyl.
  • the reaction is carried out between -50 ° C. and room temperature, the molar ratio of compound V to compound VI being between 1 and 3 and the molar ratio of the non-quaternizable tertiary amine to compound VI being between 1 and 1, 3.
  • the amount of copper-based catalyst to be used is normally very small: 0.1 to 3 moles of catalyst per 100 moles of the compound of formula V is generally sufficient. More specifically, the compound of formula VI is dissolved in the polar solvent supplemented with non-quaternizable tertiary amme and the copper-based catalyst. The solution is then cooled to the appropriate temperature. To this solution, the compound of formula V is added in solution in a polar solvent.
  • the same polar solvent as above can be used for this purpose, for example dimethylformamide or acetonitrile.
  • the reaction is continued for the time necessary and results in the formation of the compound of formula IV in solution in the reaction medium.
  • the isolation and purification of this compound is carried out in a conventional manner.
  • the following operating protocol is provided by way of illustration.
  • the reaction medium is diluted with ethyl acetate or diethyl ether.
  • a dilute hydrochloric acid solution for example 1 N
  • the organic phase is washed with a sodium chloride solution until the washings are neutral.
  • the organic phase is then concentrated by evaporation of the solvent.
  • the product, recovered in the form of an oil, is then purified, for example by column chromatography.
  • the compounds of formula VI are described in the literature, as are their methods of preparation.
  • the compounds of formula V are easily prepared from the corresponding propargyl alcohols according to any of the activation methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula V can be obtained by reaction of propargyl alcohol VIII
  • a reagent which can be hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, trifluoroacetic anhydride, an alkyl chloroformate, preferably methyl chloroformate, dialkyl sulphate, preferably dimethyl sulphate, or sulfonyl chloride.
  • a stoichiometric amount of said reagent is reacted with compound VIII in a solvent inert with respect to the reagent such as acetonitrile (and more generally a nitrile), anisole, an ether, in the presence of an excess of a strong organic base such as a non-quaternizable tertiary amine of the type of those described above.
  • a strong organic base such as a non-quaternizable tertiary amine of the type of those described above.
  • the molar ratio of the base to the compound of formula VIII is, for example, between 1 and 1.5.
  • the reaction is preferably carried out between -50 ° C and room temperature.
  • the operating protocol generally consists in adding the reagent to a cooled solution of the alcohol of formula VIII and of the base in the solvent.
  • the compound of formula VIII can be prepared by carrying out steps 1 and 2 below:
  • step 1 a compound of formula IX which is a phenolic derivative, preferably in the form of its alkali metal salt, is reacted with a ketone of formula X in which G represents a leaving group such as the group X of the propargyl derivative of formula V; preferably G represents a mesylate group, a triflate or a halogen atom.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent favoring the substitution of nuclei such as a ketone, preferably acetone or methyl ethyl ketone, in the presence of an alkali metal iodide.
  • nuclei such as a ketone, preferably acetone or methyl ethyl ketone
  • the concentration of reactants IX and X is advantageously between 0.01 and 2 mol / l, preferably between 0.2 and 1 mol / l, the amount of alkali metal iodide preferably varying between 0.01 mole and 0.4 moles per 1 mole of the compound of formula X, better still between 0.05 and 0.2 moles.
  • concentration of reactants IX and X is advantageously between 0.01 and 2 mol / l, preferably between 0.2 and 1 mol / l, the amount of alkali metal iodide preferably varying between 0.01 mole and 0.4 moles per 1 mole of the compound of formula X, better still between 0.05 and 0.2 moles.
  • molar ratio of the compound of formula IX to the compound of formula X it is preferentially between 0.8 and 1, 2.
  • step 1 The reaction of step 1 is facilitated at a temperature above 50 ° C. This reaction is therefore preferably carried out between 50 and 100 ° C., for example at the boiling point of a judiciously chosen solvent.
  • the reaction can simply be carried out at atmospheric pressure.
  • the operating protocol is for example briefly as follows: the reagents are introduced into the solvent, in any order and reflux is initiated. At the end of the reaction, the salt formed precipitates, the precipitate is filtered and the mixture is extracted using an adequate solvent, preferably diethyl ether; after washing the organic phase with water and drying, the solvent is evaporated. As a variant, at the end of the reaction, diethyl ether is introduced into the reaction medium in an amount sufficient to precipitate the salts formed. After filtration, the organic phase is washed with water, dried and concentrated by evaporation of the solvent.
  • step 2 the compound obtained of formula XI is reacted with an acetylide of formula XII.
  • acetylide As suitable acetylide, one can use a magnesian (BrMgC ⁇ CH or CIMgCsCH), a lithian (LiC ⁇ CH), potassium acetylide or even sodium acetylide.
  • a magnesian BaMgC ⁇ CH or CIMgCsCH
  • a lithian LiC ⁇ CH
  • potassium acetylide or even sodium acetylide.
  • Bromo- and chloromag ⁇ ésiens are commercial compounds.
  • the lithiated derivative can be obtained in a conventional manner by the action of butyllithium on acetylene.
  • the reaction may be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone, anisole or a mixture of an ether with an amide, at a temperature between -50 ° C and 0 C.
  • concentration of the reactants is between 0.01 and 2 mol / l, better still between 0.2 and 1 mol / l, while the molar ratio of compound XII to compound XI is between 1 and 1, 5.
  • the operating protocol followed is the conventional protocol used for this type of addition.
  • Ketone XI is gradually added at low temperature to acetylide XII in solution.
  • Product VIII is obtained in the form of alcoholate then extracted and purified in a conventional manner. Water is for example added to the reaction medium, then the propargyl alcohol VIII is extracted from the mixture by extraction using a suitable solvent such as diethyl ether or ethyl acetate.
  • the purification can be carried out by column chromatography.
  • the compounds of formula IV are new and form another subject of the invention.
  • Ri, R 2 , R 3 , R, R5 and n are as defined for I in claim 1;
  • U is a divalent radical chosen from a group (C 9 -
  • Ci2 arylene and a 5-10 membered heteroarylene comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms selected from O, S and N;
  • Rg and Rio identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom, a (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl ⁇ group and a (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl ⁇ group substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, (C ⁇ -C 5 ) alkoxy, (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryie, (C ⁇ -C 23 ) alkanoyloxy, (C 3 - C 23 ) alkenylcarbo ⁇ yloxy, (C 3 -C 23 ) alkynylcarbonyloxy, (C ⁇ -C 23 ) alkanoyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C 23 ) alkenylcarbonyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C 23 ) alkenylcarbonyl
  • Y is as defined for I above;
  • Ru represents a hydrogen atom, (C ⁇ -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ - C 3 ) alkyl, or (dC 5 ) alkyl ⁇ optionally substituted one or more times by hydroxy or (dC 5 ) alkoxy;
  • R12 and R ⁇ 3 are independently chosen from a hydrogen atom and (C ⁇ -Cs) alkyl, or else R ⁇ 2 and R ⁇ 3 , together with the nitrogen atom which carries them, represent a heterocycle of 5 to 7 ring members, said heterocyclic ring which may contain 1 or 2 heteroatoms selected from additional endocyclic 0, s and N and may be substituted on the additional nitrogen atom by (C s -C) alkyl, (C ⁇ -C5) alkanoyl , (C 3 -C ⁇ ) alkenylcarbonyl or (C 3 - C ⁇ îalcynylcarbonyle.
  • the synthesis of these compounds implies in particular the implementation of the stages schematized below:
  • platinum palladium on carbon, rhodium, ruthenium, Raney nickel, Wilkinson catalyst (RhCl (Ph 3 P) 3 ) can be used.
  • the hydrogenation will, for example, be carried out at ambient temperature at a pressure slightly higher than atmospheric pressure (from 1.5 to 10 bars, preferably from 2 to 5 bars) in a suitable solvent or mixture of solvents.
  • the solvents generally used are C1-C5 aliphatic alcohols such as methanol or propanol, or alternatively dimethylformamide, optionally in admixture with benzene.
  • the concentration of compound of formula I is for example from 0.01 to 1 mol / l.
  • the hydrogenation is generally continued for 3 to 4 hours.
  • the catalyst is filtered. This is washed with benzene or ethyl acetate. Then the reaction medium is concentrated and the hydrogenated compound is isolated and purified in a conventional manner.
  • the compound of formula XIII is extracted by adding a dilute solution of hydrochloric acid, preferably 1 N. The aqueous phase obtained is separated, made basic and then extracted, for example with diethyl ether. The resulting organic phase is concentrated and the resulting product of formula XIII is optionally purified.
  • the crude product (9.7 g) is dissolved in the minimum amount of boiling diethyl ether and petroleum ether is added until a persistent reflux disorder appears.
  • the solution thus obtained is stirred magnetically. After cooling to room temperature, this solution was cooled to 0 C e few minutes and then filtered on a Büchner funnel.
  • the mother liquors are concentrated under vacuum and the solid recovered is recrystallized. The crystals are combined and dried under vacuum overnight.
  • the expected pure product (9.3 g) is obtained with a yield of 95%.
  • ethynyl magnesium bromide dissolved in 0.5 M THF 44 ml is introduced and cooled to -30 ° C.
  • the ketone obtained in step a) above (3.9 g, 20 mmol, 1 eq) dissolved in anhydrous THF (40 mL) is added dropwise.
  • the solution is stirred overnight at room temperature, then hydrolyzed with a saturated NH4Cl solution until a homogeneous aqueous phase is obtained.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether (100 mL x 3), and the organic phase thus obtained is washed with brine (20 mL x 3), then dried over MgSO4.
  • This compound is prepared as described in Org. Synth. Coll. 111,452, (1963).
  • 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or DBU (6.44 mL, 43.2 mmol, 2.89 eq) is added slowly to a solution of the alcohol obtained in step b) (7.34 g, 332 mmol, 2.22 eq) in acetonitrile (16 mL) at -30 e C in a 100 mL three-necked flask under argon, then t ⁇ fluoroacetic anhydride (4 , 7 mL, 33.3 mmol, 2.23 eq) is added slowly so as to keep the temperature below -20 ° C. The reaction is strongly exothermic. The mixture was stirred one hour at -20 e C before use.
  • step e) The mixture obtained in step e) is added to a solution of the phenol obtained in step d) (2.9 g, 15 mmol, 1 eq) in acetonitrile (8 mL) in the presence of DBU (2, 85 mL, 19.1 mmol, 1.3 eq) and CuCl2 (0.003 g, 0.018 mmol, 0.12% eq) placed in a 100 mL t ⁇ col under argon at -20 e C. After addition, the mixture is maintained at this temperature (-20 ° C) for 2 hours before being stirred overnight at room temperature.
  • Triethylamine (0.35 mL, 2.5 mmol, 1.25 eq) is added to a solution of the alcohol of formula VIII (0.47 g, 2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (2 mL ) at -20 ° C.
  • the trifluoroacetic anhydride (0.3 mL, 2.12 mmol, 1.05 eq) is then added slowly so that the temperature is kept below -20 * C. The mixture is stirred for one hour at -20 ° C before being used.
  • the expected 2H-1-benzopyran is prepared from the compound obtained in the previous step in the same way as in Example 1.g).
  • This example illustrates the transformation of the 2H-1-benzopyran derivative obtained in Example 1 into the chromanyl derivative of formula XIII.
  • the mixture obtained in Example 1 (3.03 g) is dissolved in anhydrous metha ⁇ ol (20 mL) and benzene (2 mL). 10% Palladium on carbon (700 mg) is added.
  • the hydrogen pressure is adjusted to 3.8 bars, and the mixture is stirred at room temperature until all absorption has ceased.
  • the mixture is filtered through Celite, then the catalyst is washed with ethyl acetate (20 mL x

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Abstract

The invention concerns a method for preparing a compound of formula (I) in which R1 to R5, n and Ar are as defined in claim 1, comprising thermal cyclization of a compound of formula (IV).

Description

Procédé de préparation de 2H-l-benzopyranes Process for the preparation of 2H-1-benzopyranes
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés du 2H-1 -benzopyraπe (ou 3-chromène) qui sont des intermédiaires de synthèse dans la préparation de th±zalidinones pharmacologiquement actives.The invention relates to a process for the preparation of 2H-1 -benzopyraπe (or 3-chromene) derivatives which are synthesis intermediates in the preparation of pharmacologically active th ± zalidinones.
Depuis une dizaine d'années, l'activité hypoiipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A :For ten years, the lipid-lowering and anti-diabetic activity of thiazolidinones of formula A:
Figure imgf000003_0001
est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 révèlent l'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les nephropaties et certaines maladies vasculaires. mais également dans le traitement de l'hyperlipidémie.
Figure imgf000003_0001
is studied. US Patents 4,572,912, US 4,873,255 and US 5,104,888 reveal the usefulness of these compounds in the treatment of diabetes mellitus and its complications such as cataracts, retinopathies, neuropathies, nephropatias and certain vascular diseases . but also in the treatment of hyperlipidemia.
Leur préparation implique notamment la formation de l'intermédiaire réactionnel nitré de formule :Their preparation notably involves the formation of the nitrated reaction intermediate of formula:
Figure imgf000003_0002
dans laquelle W représente un groupe CH2, CO, CH-OR ou C=N-OR, U représente CH2 ou bien U et W forment ensemble une double liaison, et Ar représente un radical divalent aromatique de type aryle ou hétéroarylθ. Lorsque, pour ces composés, W et U représentent tous deux
Figure imgf000003_0002
in which W represents a CH 2 group, CO, CH-OR or C = N-OR, U represents CH 2 or else U and W together form a double bond, and Ar represents a divalent aromatic radical of aryl or heteroarylθ type. When, for these compounds, W and U both represent
CH2l on a proposé essentiellement trois voies différentes de synthèse. La première est particulièrement appropriée pour l'obtention des dérivés nitrés B dans lesquels n représente 2 et met en jeu la réaction suivante :CH 2l essentially three different synthesis routes have been proposed. The first is particularly suitable for obtaining the nitro derivatives B in which n represents 2 and involves the following reaction:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
pour la formation du noyau chromanyle.for the formation of the chromanyl nucleus.
Dans la seconde, la construction du noyau chromanyle procède par l'étape suivante :In the second, the construction of the chromanyl nucleus proceeds by the following stage:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
Le dérivé 4-oxochromane obtenu doit cependant subir plusieurs autres transformations afin que soit introduit en position 2, le substituant souhaité et que le noyau 4-oxochromanyle soit converti en noyau chromanyle :The 4-oxochroman derivative obtained must however undergo several other transformations so that the desired substituent is introduced in position 2 and the 4-oxochromanyl nucleus is converted into a chromanyl nucleus:
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
La troisième voie de synthèse permet d'aboutir rapidement à la préparation du dérivé B de type 4-oxo-chromane convenablement substitué en position 2, mais nécessite sa reconversion en 3-chroményle puis chromanyle :
Figure imgf000005_0001
L'invention fournit en variante un procédé de préparation permettant d'accéder rapidement au dérivé intermédiaire B par construction directe d'un noyau 3-chroményle convenablement substitué en position 2.The third synthetic route enables rapid preparation of the derivative B of type 4-oxo-chroman suitably substituted in position 2, but requires its conversion to 3-chromenyl then chromanyl:
Figure imgf000005_0001
The invention alternatively provides a preparation process allowing rapid access to the intermediate derivative B by direct construction of a 3-chromenyl ring suitably substituted in position 2.
Plus généralement, le procédé de l'invention permet la préparation de composés de formule I :More generally, the process of the invention allows the preparation of compounds of formula I:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
Figure imgf000006_0001
in which
Ri représente un radical choisi parmi (C3-Cr)cycloalkyle, (Ci-CβJalkyle, (Ca-C^alcόnyle, (C2-C22)alcynyle et (Cι-Cβ)alkoxy, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y; ou i représente un radical choisi parmi (Cβ-Cι2)aryle; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycllques choisis parmi 0, S et N, (CVCi2)aryKCι-Cβ)aikyle, (Cβ- Ci2)aryKC2-Cβ)alcénylθ,
Figure imgf000006_0002
(Cβ-Cι2)aryl-{Cι- Cβ)alkoxy,
Figure imgf000006_0003
et (Cβ-Ci2)aryl- C2-Cβ)alcynyloxy, ledit radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bienRi represents a radical chosen from (C 3 -Cr) cycloalkyl, (Ci-CβJalkyle, (Ca-C ^ alkόnyle, (C 2 -C2 2 ) alkynyle and (Cι-C β ) alkoxy, said radical being optionally substituted by a or several Y groups; or i represents a radical chosen from (Cβ-Cι 2 ) aryl; 5 to 10-membered heteroaryl comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, (CVCi 2 ) aryKCι-C β ) aikyle, (C β - Ci2) aryKC 2 -Cβ) alkenylθ,
Figure imgf000006_0002
(C β -Cι 2 ) aryl- {Cι- C β ) alkoxy,
Figure imgf000006_0003
and (Cβ-Ci 2 ) aryl- C 2 -Cβ) alkynyloxy, said radical being optionally substituted on the aryl or heteroaryl ring by one or more substituents Z; or
Ri représente le groupe -S03L dans lequel L représente un atome d'hydrogène,
Figure imgf000006_0004
(Cι-Cs)alkyle ou (d- C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Cι-Cs)alkoxy;Ri represents the group -S0 3 L in which L represents a hydrogen atom,
Figure imgf000006_0004
(Cι-Cs) alkyl or (d- C 5 ) alkyl substituted by one or more hydroxy groups or (Cι-Cs) alkoxy;
R2, R3 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; (Ct-CsJalkoxy; (Cι-C2s)alkylθ; (Cι-C2s)alkylθ substitué par un ou plusieurs groupes YY; (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)alkylθ; (C3-Cιo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cι-Cβ)alkyle; (Cβ-Cι2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe W; (Cι-C7)alcanoyle; (C2- C7)alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ, (Cr- Cι3)arylcarboπyle; (C3-Cio)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycioalkyle par un ou plusieurs (Cι-Cβ)alkyle; carboxy; (C2- Czjalkoxycarbonyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C3)- alkoxycarbonyle; nitro; un groupe de formule IIR 2 , R 3 and R independently of one another represent a radical chosen from a hydrogen atom; a halogen atom; (Ct-CsJalkoxy; (Cι-C 2 s) alkylθ; (Cι-C 2 s) alkylθ substituted by one or more YY groups; (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-C β ) alkylθ; (C 3 - Cιo) cycloalkyle optionally substituted by one or more (Cι-Cβ) alkyl groups ((Cβ-Cι 2 ) aryl; hydroxy; hydroxy protected by a W group; (Cι-C 7 ) alkanoyl; (C 2 - C7) alkanoyl substituted by one or more ZZ groups, (Cr- Cι 3 ) arylcarboπyle; (C 3 -Cio) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted on the cycioalkyl part by one or more (Cι-C β ) alkyl; carboxy; (C 2 - Czjalkoxycarbonyle; (C 6 -Cι 2 ) aryloxy-carbonyl; (C 6 -Cι 2 ) aryl- (Cι-C 3 ) - alkoxycarbonyl; nitro; a group of formula II
~ NN II~ N N II
**
(dans lequel R« et Rr représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-Cβ)alkyle, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)alkyιe, (C3-C10)cycloalkyle, (Cβ-Cι2)aryiθ, (Cι-C7)aicanoyle, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-C9)- alcanoyle, (Cβ-Ci2)aryl-carbonyle et (C2-Cr)alkoxycarbonyle ou bien Rβ et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 heteroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (d- Cβ)alkylθ, (Cι-Cr)alcanoylet (CrCr)alcénylcarbonyle, (C3-C7)- aicynylcarbonyle et (Cβ-Cι2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule III :(in which R "and Rr independently represent a radical chosen from a hydrogen atom, (Cι-Cβ) alkyl, (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-Cβ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (Cβ-Cι 2 ) aryiθ, (Cι-C7) aicanoyl, (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-C 9 ) - alkanoyl, (C β -Ci 2 ) aryl-carbonyl and (C 2 -Cr) alkoxycarbonyl or else R β and R 7 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, 0 and S, said heterocycle being optionally substituted by one or several groups chosen from (d- C β ) alkylθ, (Cι-Cr) alkanoyl t (CrCr) alkenylcarbonyl, (C 3 -C 7 ) - aicynylcarbonyl and (Cβ-Cι 2 ) aryl-carbonyl); and a group of formula III:
/ 6/ 6
-N ÏΠ-N ÏΠ
(dans lequel R'β et RV sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-Cβ)alkyle, (Cβ-Ci2)aryl-{Cι-Cβ)alkyle, (C3-Cι0)cycloalkyle et (Cβ-Ci2)aryle; ou bien(in which R'β and RV are independently chosen from a hydrogen atom, (Cι-Cβ) alkyl, (C β -Ci 2 ) aryl- {Cι-Cβ) alkyl, (C 3 -Cι 0 ) cycloalkyl and (C β -Ci2) aryl; or
R'β et RV forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 heteroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Cι-Cβ)alkyle, (Ci-djalcanoyie, (CyCr)alcénylcarbonyle, (C3-C7)alcynylcarbonyle et (C3-Ci2)aryl-carbonyle); ou bienR'β and RV form together with the nitrogen atom which carry them a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, O and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from (Cι-Cβ) alkyl, (Ci-djalcanoyie, (CyCr) alkenylcarbonyl, (C 3 -C7) alkynylcarbonyl and (C 3 -Ci 2 ) aryl-carbonyl); or
R4 et R5 forment ensemble un groupe (Cι-C4)alkylènedιoxy;R 4 and R5 together form a group (Cι-C 4 ) alkylenedoxy;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (d-R5 represents a hydrogen atom, a group (d-
C25)alkyle, (Cβ-d2)arylθ-(Cι-Cβ)alkylθ, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C3- Cιo)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (C -Cβ)alkyle; n est un entier compris entre 1 et 10;C 25 ) alkyl, (Cβ-d 2 ) arylθ- (Cι-Cβ) alkylθ, (C 3 -Cιo) cycloalkyle or (C 3 - Cιo) cycloalkyle substituted by one or more (C -Cβ) alkyl; n is an integer between 1 and 10;
Ar est un radical choisi parmi (Cβ-d2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou -NHRa, Ra représentant (Cι-d)alkylθ éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonylβ éventuellement substitué par nitro; (C1- djalkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; ailyle ou benzyle; Y représente (Cβ-d2)aryiβ, carboxy, (C2-Cβ)alcoxycarbonyle ou (Cβ-Cι2)aryl-(C -C5)alkoxy-carbonylθ;Ar is a radical chosen from (C β -d 2 ) aryl or heteroaryl of 5 to 10 members comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, N and S, said radical being substituted by one or more nitro groups or -NHRa, Ra representative (Cι-d) alkylθ optionally substituted by nitro; (C 2 -C5) alkylcarbonylβ optionally substituted by nitro; (C 1 - djalkylsulfonyle optionally substituted by nitro; ailyl or benzyl; Y represents (Cβ-d 2 ) aryiβ, carboxy, (C 2 -Cβ) alkoxycarbonyl or (Cβ-Cι 2 ) aryl- (C -C 5 ) alkoxy- carbonylθ;
Z représente (Cι-Cs)aikyiθ éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (Cι-Cβ)alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (Cι-C5)alkylamino, di-(d-Cs)alkylamιno, nitro, cyano, hydroxy ou -CONR2 où R est (d-C8)alkyiβ ou bien (Cβ-Cι2)aryle;Z represents (Cι-Cs) aikyiθ optionally substituted by one or more halogen atoms, (Cι-Cβ) alkoxy, a halogen atom, an amino group, (Cι-C5) alkylamino, di- (d-Cs) alkylamιno, nitro, cyano, hydroxy or -CONR 2 where R is (dC 8 ) alkyiβ or else (C β -Cι 2 ) aryl;
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe W; (Cι-Cr)alcanoylθ éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-d)aicénylcarbonylβ éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-Cr)aicynyicarbonylβ éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Cβ-Ci2)aryl-carbonylθ; (C3-Cι0)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-Cβ)alkylθ; carboxy; (C2- C/Jalkoxycarbonyle; (C9-Ci2)aryloxy-carbonyle; (Cβ-Ci2)aryl-(Cι-Cβ)- alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe W; un groupe de formule II; ou un groupe de formule III; les groupes il et III étant tels que définis ci-dessus;YY represents hydroxy; hydroxy protected by a W group; (Cι-Cr) alkanoylθ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -d) aicenylcarbonylβ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C3-Cr) aicynyicarbonylβ optionally substituted by one or more ZZ groups; (Cβ-Ci2) aryl-carbonylθ; (C 3 -Cι 0 ) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted by one or more (Cι-Cβ) alkylθ; carboxy; (C 2 - C / Jalkoxycarbonyle; (C 9 -Ci2) aryloxy-carbonyl; (C β -Ci2) aryl- (Cι-C β ) - alkoxy-carbonyl; hydroxyimino; hydroxyimino in which the hydroxy group is protected by a group W; a group of formula II; or a group of formula III; groups II and III being as defined above;
ZZ représente carboxy, (C2-Cr)aikoxycarbonyle ou (Cβ- C,2)aryle; W représente (Cι-Cβ)alkyle; (d-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Cι-C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-d)alcénylcarbonylβ éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-Cr)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Cβ-Cι2)aryl- carbonyle; (d-djalkoxycarboπyle; (Cβ-Ci2)aryloxy-carbonyle; sulfo; ou un groupe de formule III tel que défini ci-dessus.ZZ represents carboxy, (C2-Cr) aikoxycarbonyl or (C β - C, 2) aryl; W represents (Cι-C β ) alkyl; (dC 6 ) alkyl substituted by one or more ZZ groups; (Cι-C7) alkanoyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -d) alkenylcarbonylβ optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -Cr) alkynylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (Cβ-Cι 2 ) arylcarbonyl; (d-djalkoxycarboπyle; (C β -Ci 2 ) aryloxy-carbonyl; sulfo; or a group of formula III as defined above.
Dans le cadre de l'invention, on entend par aikyle un radical hydrocarboπό saturé linéaire ou ramifié; cette définition est également valable pour les groupes aikyle des radicaux arylalkyle, alkoxy, arylalkoxy, alcanoyle, alkoxycarboπyle, arylalkoxycarbonyle, arylalcanoyle, arylalkoxycarbonyle, alkylamino et dialkylamino. Des exemples de groupes aikyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyie, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1 - méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 ,1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2- éthylbutyle, 1 -méthyl-1 -éthylpropyle, heptyle, 1 -méthylhexyle, 1 - propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1 -méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1 -méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.In the context of the invention, by aikyl is meant a linear or branched saturated hydrocarbon radical; this definition also applies to the alkyl groups of the arylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkanoyl, alkoxycarboπyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkanoyl, arylalkoxycarbonyl, alkylamino and dialkylamino radicals. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyie, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 -ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1 - methylpentyl, 3- methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1-ethylpropyl, heptyle, 1 -methylhexyl, 1 - propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1 -methylheptyl, 2- ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyloctyl and 7,7-dimethyloctyl.
On entend par alcenyle un radical hydrocarboπό iπsaturό linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyie est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcenyle et alcynyie des groupes arylalcényle et arylalcynyle.By alkenyl is meant a linear or branched hydrocarbon π iπsaturό radical having one or more double bonds. Likewise, an alkynyia group is a linear or branched unsaturated radical having one or more triple bonds. These definitions naturally apply to the alkenyl and alkynyl moieties of the arylalkenyl and arylalkynyl groups.
Les groupes cycloalkyle correspondent à des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques tels que cyclopeπtyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Les groupes aryle en C9-C12 sont des groupes aromatiques carbocyciiques de 6 à 12 atomes de carbone mono- ou polycycliques tels que phényle ou πaphtyle (de préférence 1- ou 2-naphtyle). Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 heteroatomes endocycliques sont mono- ou polycycliques Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, l'imidazoie, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines. Il doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.Cycloalkyl groups correspond to cyclic saturated hydrocarbon radicals such as cyclopeπtyle, cyclohexyle, cycloheptyle and cyclooctyle. C 9 -C 12 aryl groups are aromatic carbocyclic groups of 6 to 12 mono- or polycyclic carbon atoms such as phenyl or πaphthyl (preferably 1- or 2-naphthyl). The heteroaryl groups of 5 to 10 members comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms are mono- or polycyclic Examples are pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazoie, thiazole, isoxazole, l isothiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and triazines. It should be understood that the pyridine, furan, thiophene and pyrrole rings are particularly preferred.
Lorque -NR6R7 ou -NR'βRV forment un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement en plus de l'atome d'azote, 1 à 3 heteroatomes endocycliques additionnels choisis parmi 0, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétaroaryles particuliers mentionnés ci- dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocycies. On peut citer en outre la morpholine. Des exemples préférés d'hétérocycies -NRβRr et -NR'βRV éventuellement substitués sont 1 - pyrrolyle, 1 -imidazolyle, 3-thiazolidiπyle, 1 -pyrrolidinyle, 1 -pyrrolinyle, 1 - imidazolinyle, 1 -imidazolidinyle, 3-méthy -imidazolidinyle, 3-éthyl-1 - imidazolidinyle, 3-acόtyl-1 -imidazolidinyle, 3-valόryl-1 -imidazolidinyle, pipόridino, 1 -pipérazinyle, 4-propyl-1-pipόrazinyle, 4-pentyl-1- pipérazinyle, 4-formyl-1 -pipérazinyle, 4-benzoyl-1 -pipérazinyle, 4- acryloyl-1 -pipérazinyle, 4-butyryl-1 -pipérazinyle et morpholino.When -NR 6 R7 or -NR ' β RV form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising, in addition to the nitrogen atom, 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, this may be aromatic or not. The particular heteraroaryls mentioned above comprising at least one nitrogen atom and their partially or completely saturated derivatives are examples of heterocycies. Mention may also be made of morpholine. Preferred examples of optionally substituted -NRβRr and -NR'βRV heterocycies are 1 - pyrrolyl, 1 -imidazolyl, 3-thiazolidiπyle, 1 -pyrrolidinyl, 1 -pyrrolinyl, 1 - imidazolinyl, 1 -imidazolidinyl, 3-methy -imidazolidinyl, 3-ethyl-1 - imidazolidinyl, 3-acόtyl-1 -imidazolidinyle, 3-valόryl-1 -imidazolidinyle, pipόridino, 1 -piperazinyl, 4-propyl-1-pipόrazinyle, 4-pentyl-1-pipérazinyle, 4-formyl- 1-piperazinyl, 4-benzoyl-1-piperazinyl, 4-acryloyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1-piperazinyl and morpholino.
Le groupe aicanoyle désigne le radical alkyl-carbonyle. A titre d'exemple, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaioyle, hexanoyie et heptanoyle. Par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.The aicanoyl group denotes the alkyl-carbonyl radical. By way of example, mention may be made of formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaioyl, hexanoyl and heptanoyl groups. By halogen atom is meant a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
La taille de chacun des substituants Ri à R7, R'β, R'r, Ar, Y, Z, W, YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. Il doit être entendu que l'expression (C„-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3- djalcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, l'expression (d-Cy) se rapporte exclusivement au fragment du radical accolé à la parenthèse. Ainsi, (Cβ-Cι2)aryl-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyle en question comprend de 7 à 13 atomes de carbone.The size of each of the substituents Ri to R7, R'β, R'r, Ar, Y, Z, W, YY and ZZ is as specified above. It should be understood that the expression (C „-C y ) preceding the name of a radical indicates that this radical comprises from x to y carbon atoms. By way of example (C 3 - djalkenylcarbonyl is an alkenylcarbonyl radical comprising in total (including the carbonyl radical) from 3 to 7 carbon atoms. In the context of the invention, when the chemical name of the radical includes a dash, the expression (dC y ) relates exclusively to the fragment of the radical appended to the parenthesis. Thus, (C β -Cι 2 ) aryl-carbonyl means that the aryl fragment of the arylcarbonyl radical comprises from 6 to 12 carbon atoms, which implies that the arylcarbonyl radical in question comprises from 7 to 13 carbon atoms.
Les composés préférés de formule I sont ceux pour lesquels:The preferred compounds of formula I are those for which:
Ri représente (d-do)alkyle;Ri represents (d-do) alkyl;
R5 représente (d-do)alkyle; n représente 1 , 2 ou 3; etR 5 represents (d-do) alkyl; n represents 1, 2 or 3; and
Ar représente phényle ou πaphtyle, substitué en positions para et ou meta par un ou plusieurs groupes nitro ou -NHRa, Ra représentant (d-C4)alkylθ éventuellement substitué par nitro; (C2-Ar represents phenyl or πaphthyle, substituted in para and or meta positions by one or more nitro or -NHRa groups, Ra representing (d-C4) alkylθ optionally substituted by nitro; (C 2 -
C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Ci-djalkyisulfonylθ éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle;C 5 ) alkylcarbonyl optionally substituted with nitro; (Ci-djalkyisulfonylθ optionally substituted by nitro; allyl or benzyl;
R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus pour la formule I.R2, R 3 and R 4 being as defined above for formula I.
Parmi ces composés ceux dans lesquels :Among these compounds those in which:
Ri représente (d-d)alkyle;Ri represents (d-d) alkyl;
R2| R3 et R représentent un atome d'hydrogène ou (C1- djalkyle;R 2 | R 3 and R represent a hydrogen atom or (C1-djalkyle;
Rs représente (Cι-d)alkylθ; n représente 1 ; etRs represents (Cι-d) alkylθ; n represents 1; and
Ar représente phényle substitué par un groupe nitro, sont particulièrement avantageux. L'intermédiaire réactionnel préféré a pour formuleAr represents phenyl substituted by a nitro group, are particularly advantageous. The preferred reaction intermediate has the formula
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I.
Figure imgf000011_0001
in which R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above for formula I.
Plus précisément, le procédé de l'invention comprend (i) la cyclisation thermique d'un composé de formule IVMore specifically, the process of the invention comprises (i) thermal cyclization of a compound of formula IV
Figure imgf000012_0001
dans lequel Ri, R2) R3, R4, Rs, Ar et n sont tels que définis ci- dessus pour I étant entendu que les fonctions, présentes dans ces substituants, qui sont susceptibles d'être dégradées par la chaleur sont préalablement protégées; et (ii) le cas échéant, la déprotection des fonctions protégées pour la mise en oeuvre de l'étape (i).
Figure imgf000012_0001
in which Ri, R 2) R 3 , R 4 , Rs, Ar and n are as defined above for I, it being understood that the functions, present in these substituents, which are liable to be degraded by heat are previously protected; and (ii) where appropriate, deprotection of the protected functions for the implementation of step (i).
A l'étape (i), la température réactionneile est ajustée de façon à provoquer la cyclisation du composé de formule IV. Il va de soi qu'avant de réaliser cette étape toutes les fonctions thermiquement instables présentes dans les substituants Ri, R2. R3, R4, R5 et Ar doivent être protégées.In step (i), the reaction temperature is adjusted so as to cause cyclization of the compound of formula IV. It goes without saying that before carrying out this step all the thermally unstable functions present in the substituents Ri, R 2 . R 3 , R4, R5 and Ar must be protected.
Les méthodes de protection privilégiées pour ce faire sont celles connues dans la technique et plus particulièrement celles décrites dans Protective groups in Organic Chemistry, McOMIE, Plénum Press, 1973.The preferred protection methods to do this are those known in the art and more particularly those described in Protective groups in Organic Chemistry, McOMIE, Plenum Press, 1973.
Généralement, une température comprise entre 130 et 200* C est suffisante. De préférence, la cyclisation thermique est réalisée entre 150 et 190e C.Generally, a temperature between 130 and 200 ° C is sufficient. Preferably, the thermal cyclization is carried out between 150 and 190 e C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction de cyclisation est réalisée dans un solvant, de préférence un solvant polaire à point d'ebuilition élevé, de telle sorte que la cyclisation puisse avoir lieu au reflux du solvant. Comme solvant, le diméthylformamiαβ, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone et l'hexaméthylphosphorotπamide sont particulièrement appropriés. Notons que dans le cadre de l'invention l'hexaméthylphosphorotnamide a pour formule [(CH3)2N]3PO. Lorsque la réaction de cyclisation a lieu dans un solvant, il est préférable d'ajouter une aminé tertiaire de préférence aromatique au milieu reactionnel. Cette aminé aura avantageusement la formule suivante :According to a preferred embodiment of the invention, the cyclization reaction is carried out in a solvent, preferably a polar solvent with a high boiling point, so that the cyclization can take place at reflux of the solvent. As a solvent, dimethylformamiαβ, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphorotπamide are particularly suitable. Note that in the context of the invention the hexamethylphosphorotnamide has the formula [(CH 3 ) 2 N] 3 PO. When the cyclization reaction takes place in a solvent, it is preferable to add a tertiary amine, preferably aromatic, to the reaction medium. This amine will advantageously have the following formula:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ti, T2 et T3l identiques ou différents, sont choisis parmi (d- C4)alkyle et (C6-d2)arylθ éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, (Cι-d)alkylθ ou (Cι-C4)alkoxy, à condition qu'au moins un substituant parmi Ti, T2 et T3 représente (Cβ-Cι2)arylθ éventuellement substitué, par exemple phényle. On notera que les dérivés de l'aniline tels que la diéthylaniline conviennent parfaitement. La concentration en composé de formule IV sera avantageusement de 0,4 à 1 ,5 mol/l. De manière préférée, le milieu reactionnel comprend en outre de 1 à 20 % en poids de l'aminé tertiaire, de préférence 10 % en poids.in which Ti, T 2 and T 3l, which may be identical or different, are chosen from (d- C 4 ) alkyl and (C 6 -d 2 ) arylθ optionally substituted by one or more halogen, (Cι-d) alkylθ or (Cι- C 4 ) alkoxy, provided that at least one substituent from Ti, T 2 and T 3 represents (C β -Cι 2 ) arylθ optionally substituted, for example phenyl. Note that aniline derivatives such as diethylaniline are perfectly suitable. The concentration of compound of formula IV will advantageously be from 0.4 to 1.5 mol / l. Preferably, the reaction medium also comprises from 1 to 20% by weight of the tertiary amine, preferably 10% by weight.
De façon plus détaillée, la réaction de cyclisation peut être mise en oeuvre de la façon suivante.In more detail, the cyclization reaction can be carried out as follows.
Le composé de formule IV et l'amme tertiaire sont introduits à température ambiante dans le solvant, dans un ordre quelconque. Le milieu reactionnel peut être porté sous pression, mais la cyclisation aura plus généralement lieu à pression atmosphérique. Le milieu reactionnel est alors porté au reflux pendant 4 à 12 heures de façon à conduire au composé de formule I attendu. Un mode d'isolement du produit consiste à : - diluer le milieu reactionnel avec un solvant tel que l'éther diethylique ou l'acétate d'ethyle dans un rapport volumique du milieu reactionnel au solvant de dilution compris entre 1 :2 et 1 :3;The compound of formula IV and the tertiary amme are introduced at ambient temperature into the solvent, in any order. The reaction medium can be brought under pressure, but the cyclization will more generally take place at atmospheric pressure. The reaction medium is then brought to reflux for 4 to 12 hours so as to yield the expected compound of formula I. One method of isolating the product consists of: - Dilute the reaction medium with a solvent such as diethyl ether or ethyl acetate in a volume ratio of the reaction medium to the dilution solvent between 1: 2 and 1: 3;
- ajouter une solution d'acide chlorhydrique diluée (par exemple 1 N) au mélange résultant, ce par quoi l'aminé tertiaire est entraînée dans la phase aqueuse, puis séparer les deux phases;- Add a dilute hydrochloric acid solution (for example 1 N) to the resulting mixture, whereby the tertiary amine is entrained in the aqueous phase, then separate the two phases;
- laver la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée (par exemple 1 N), puis séparer les deux phases;- wash the organic phase with a dilute sodium hydroxide solution (for example 1 N), then separate the two phases;
- laver de façon répétée la phase organique à l'eau avec séparation intermédiaire des phases aqueuses et organiques jusqu'à obtenir une phase aqueuse de pH 7;- washing the organic phase repeatedly with water with intermediate separation of the aqueous and organic phases until an aqueous phase of pH 7 is obtained;
- concentrer la phase organique par évaporation du solvant, etconcentrating the organic phase by evaporation of the solvent, and
- purifier éventuellement le composé de formule I, par exemple par chromatographie sur colonne.- Optionally purifying the compound of formula I, for example by column chromatography.
Le composé de formule IV est obtenu selon l'invention par addition d'un dérivé propargylique de formule VThe compound of formula IV is obtained according to the invention by addition of a propargyl derivative of formula V
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Rs et Ar sont tels que définis pour I ci-dessus et X est un groupe partant, sur un phénol de formule VI :in which R s and Ar are as defined for I above and X is a leaving group, on a phenol of formula VI:
Figure imgf000014_0002
Dans cette réaction, le groupe partant X est de préférence choisi parmi un atome d'halogène (de préférence Cl, Br ou I), un groupe de formule -0-S02-A1 et un groupe de formule -0-CO-A1 dans lesquels A1 représente trifluorométhyle; (Cι-C4)alkylθ; (Cβ-Cι2)aryloxy éventuellement substitué par (d-C4)alkylβ; (Ci-djaikoxy; (Ci- d)alkylamιno; ou (Cβ-d2)arylamiπo éventuellement substitué par (Ci- C4)alkyle.
Figure imgf000014_0002
In this reaction, the leaving group X is preferably chosen from a halogen atom (preferably Cl, Br or I), a group of formula -0-S0 2 -A1 and a group of formula -0-CO-A1 in which A1 represents trifluoromethyl; (Cι-C 4 ) alkylθ; (C β -Cι 2 ) aryloxy optionally substituted with (dC 4 ) alkylβ; (Ci-djaikoxy; (Cid) alkylamιno; or (C β -d 2 ) arylamiπo optionally substituted by (Ci-C 4 ) alkyl.
Selon un mode de réalisation préférée, la réaction d'addition est réalisée dans un solvant polaire du type du diméthylformamidβ ou de l'acétoπitπiθ en présence d'une base telle qu' une amme tertiaire non quaternisable et d'un catalyseur à base de cuivre par exemple choisi parmi les tπfiuoroacétates, les halogénures et les acétates cuivreux ou cuivriques. Les catalyseurs de prédilection sont les halogénures cuivreux ou les halogénures cuivriques, notamment le chlorure cuivreux ou le chlorure cuiv que. Les aminés tertiaires non quatemisables présentent un atome d'azote fortement encombré stériquement. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une amme tertiaire non quaternisable sont le 1 ,8-diazabicycio[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) et le 1 ,5-diazabιcyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN). D'autres exemples d'aminés tertiaires non quatemisables sont des aminés tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par l'azote, est un radical aliphatique ramifié, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié.According to a preferred embodiment, the addition reaction is carried out in a polar solvent of the dimethylformamidβ or acetoπitπiθ type in the presence of a base such as a non-quaternizable tertiary core and a copper-based catalyst. for example chosen from tπfiuoroacetates, halides and cuprous or cupric acetates. The preferred catalysts are cuprous halides or cupric halides, especially cuprous chloride or cupric chloride. The non-quatemizable tertiary amines have a sterically hindered nitrogen atom. This nitrogen atom carries at least two bulky groups. Examples of a non-quaternizable tertiary amme are 1, 8-diazabicycio [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1, 5-diazabιcyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Other examples of non-quatemizable tertiary amines are tertiary amines in which at least one of the radicals carried by the nitrogen is a branched aliphatic radical, and preferably in which at least two of the radicals are a branched aliphatic radical.
Comme exemples d'aminés convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante :As examples of amines suitable for the invention, mention may be made of those which correspond to the following formula:
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R', R" et R'" identiques ou différents représentent :
Figure imgf000015_0001
in which R ', R "and R'", identical or different, represent:
- un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone, U- a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having from 1 to 12 carbon atoms, U
- un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou- a saturated or unsaturated cycloaliphatic radical having from 5 to 7 carbon atoms, or
- un radical phényle, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux R', R" et R'" représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux- a phenyl radical, it being understood that at least one of the radicals R ', R "and R'" represents a branched aliphatic radical and that at most one of the radicals
R', R" et R'" est un radical phényle.R ', R "and R'" is a phenyl radical.
A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position par rapport à l'atome d'azote. Parmi ces aminés, on choisit préférentiel lement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux R', R" et R'" sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position α par rapport à l'atome d'azote.As branched radical, it is preferred to choose a branched aliphatic radical having a branching on the carbon in position relative to the nitrogen atom. Among these amines, preference is given to those for which at least two of the radicals R ', R "and R'" are branched aliphatic radicals the branches of which are located on the carbon in position α with respect to the nitrogen atom .
A titre d'exemples de radicaux R', R" et R'", on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, πéopentyle, tert- pentyle, hexyle, isohexyie, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyclohexyle, phényle.As examples of radicals R ′, R ″ and R ″, there may be mentioned the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, πéopentyl, tert- pentyl, hexyl, isohexy, octyl, isooctyl, decyl, dodecyl, cyclohexyl, phenyl.
Comme exemples d'aminés tertiaires convenant bien à l'invention, on peut citer :As examples of tertiary amines which are well suited to the invention, mention may be made of:
- la triéthylamine,- triethylamine,
- la N,N-diisopropylméthylamιne,- N, N-diisopropylmethylamine,
- la N,N-diisopropyléthylamine,- N, N-diisopropylethylamine,
- fa N,N-diisopropy!propy lamine, - la N,N-di sec-butyléthylamiπe,- fa N, N-diisopropy! propy lamine, - N, N-di sec-butylethylamiπe,
- la N,N-diisopropylisopropylamine,- N, N-diisopropylisopropylamine,
- la N,N-diisopropylallylamine,- N, N-diisopropylallylamine,
- la N.N-di-sec-butylallylamine,- N.N-di-sec-butylallylamine,
- la N.N-dicyclohexyiéthylamine, - le N,N-diisopropylaminoéthanol. On choisit préférentieilement parmi l'ensemble des bases citées, la N.N-diisopropyléthylamine, la tπéthylamme ou DBU.- NN-dicyclohexyiethylamine, - N, N-diisopropylaminoethanol. We preferentially choose from all of the bases mentioned, NN-diisopropylethylamine, tπethylamme or DBU.
De manière avantageuse, la réaction est réalisée entre -50° C et la température ambiante, le rapport molaire du composé V au composé VI étant compris entre 1 et 3 et le rapport molaire de l'aminé tertiaire non quaternisable au composé VI étant compris entre 1 et 1 ,3.Advantageously, the reaction is carried out between -50 ° C. and room temperature, the molar ratio of compound V to compound VI being between 1 and 3 and the molar ratio of the non-quaternizable tertiary amine to compound VI being between 1 and 1, 3.
La quantité de catalyseur à base de cuivre devant être utilisée est normalement très faible : 0,1 à 3 moles de catalyseur pour 100 moles du composé de formule V suffisent généralement. De façon plus précise, le composé de formule VI est dissous dans le solvant polaire additionné de l'amme tertiaire non quaternisable et du catalyseur à base de cuivre. La solution est alors refroidie à la température appropriée. A cette solution, on ajoute le composé de formule V en solution dans un solvant polaire. On peut utiliser à cet effet le même solvant polaire que précédemment, par exemple le diméthylformamide ou l'acétonitnle.The amount of copper-based catalyst to be used is normally very small: 0.1 to 3 moles of catalyst per 100 moles of the compound of formula V is generally sufficient. More specifically, the compound of formula VI is dissolved in the polar solvent supplemented with non-quaternizable tertiary amme and the copper-based catalyst. The solution is then cooled to the appropriate temperature. To this solution, the compound of formula V is added in solution in a polar solvent. The same polar solvent as above can be used for this purpose, for example dimethylformamide or acetonitrile.
La réaction est poursuivie le temps nécessaire et aboutit à la formation du composé de formule IV en solution dans le milieu reactionnel. L'isolement et la purification de ce composé sont effectués de façon conventionnelle. Le protocole opératoire suivant est fourni à titre d'illustration.The reaction is continued for the time necessary and results in the formation of the compound of formula IV in solution in the reaction medium. The isolation and purification of this compound is carried out in a conventional manner. The following operating protocol is provided by way of illustration.
En fin de réaction, on procède à la dilution du milieu reactionnel par de l'acétate d'ethyle ou de l'éther diethylique. Une solution d'acide chiorhydrique diluée, par exemple 1 N, est ensuite ajoutée au mélange, de façon à laver la phase organique. Le lavage à l'aide de ladite solution d'acide chiorhydrique 1 N est poursuivi jusqu'à entraînement de la totalité de la base dans la phase aqueuse. Puis la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité des eaux de lavage. La phase organique est alors concentrée par évaporation du solvant. Le produit, récupéré sous forme d'huile, est alors purifié, par exemple par chromatographiβ sur colonne. Les composés de formule VI sont décrits dans la littérature, de même que leurs procédés de préparation. Les composés de formule V sont facilement préparés à partir des alcools propargyliques correspondants selon l'une quelconque des méthodes d'activation connues par l'homme du métier.At the end of the reaction, the reaction medium is diluted with ethyl acetate or diethyl ether. A dilute hydrochloric acid solution, for example 1 N, is then added to the mixture, so as to wash the organic phase. Washing using said 1 N hydrochloric acid solution is continued until all of the base is entrained in the aqueous phase. Then the organic phase is washed with a sodium chloride solution until the washings are neutral. The organic phase is then concentrated by evaporation of the solvent. The product, recovered in the form of an oil, is then purified, for example by column chromatography. The compounds of formula VI are described in the literature, as are their methods of preparation. The compounds of formula V are easily prepared from the corresponding propargyl alcohols according to any of the activation methods known to those skilled in the art.
Par exemple, le composé de formule V peut être obtenu par réaction de l'alcool propargylique VIIIFor example, the compound of formula V can be obtained by reaction of propargyl alcohol VIII
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
VIII avec un réactif qui peut être de l'acide chiorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, de l'anhydride trifluoroacétique, un chloroformiate d'alkyle, de préférence le chloroformiate de méthyle, un sulfate de dialkyle, de préférence le sulfate de diméthyle, ou du chlorure de suifonyle.VIII with a reagent which can be hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, trifluoroacetic anhydride, an alkyl chloroformate, preferably methyl chloroformate, dialkyl sulphate, preferably dimethyl sulphate, or sulfonyl chloride.
De façon générale, on fait réagir une quantité stoechiométriquθ dudit réactif sur le composé VIII dans un solvant inerte vis-à-vis du réactif tel que l'acétonitrile (et plus généralement un nitrile), de l'anisole, un éther, en présence d'un excès d'une base organique forte telle qu'une aminé tertiaire non quaternisable du type de celles décrites ci-dessus. Le rapport molaire de la base au composé de formule VIII est par exemple compris entre 1 et 1 ,5. La réaction est préférablement effectuée entre -50* C et la température ambiante.In general, a stoichiometric amount of said reagent is reacted with compound VIII in a solvent inert with respect to the reagent such as acetonitrile (and more generally a nitrile), anisole, an ether, in the presence of an excess of a strong organic base such as a non-quaternizable tertiary amine of the type of those described above. The molar ratio of the base to the compound of formula VIII is, for example, between 1 and 1.5. The reaction is preferably carried out between -50 ° C and room temperature.
Le protocole opératoire consiste généralement à ajouter le réactif à une solution refroidie de l'alcool de formule VIII et de la base dans le solvant.The operating protocol generally consists in adding the reagent to a cooled solution of the alcohol of formula VIII and of the base in the solvent.
Le composé de formule VIII peut être préparé par mise en oeuvre des étapes 1 et 2 ci-dessous :
Figure imgf000019_0001
The compound of formula VIII can be prepared by carrying out steps 1 and 2 below:
Figure imgf000019_0001
IX X XIIX X XI
étape 22nd step
M— C≈CH XIIM— C≈CH XII
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
VIIIVIII
A l'étape 1 , on fait réagir un composé de formule IX qui est un dérivé phénolique, de préférence sous forme de son sel de métal alcalin, avec une cétone de formule X dans laquelle G représente un groupe partant tel que le groupe X du dérivé propargylique de formule V; de préférence G représente un groupe mésylate, un triflate ou un atome d'halogène.In step 1, a compound of formula IX which is a phenolic derivative, preferably in the form of its alkali metal salt, is reacted with a ketone of formula X in which G represents a leaving group such as the group X of the propargyl derivative of formula V; preferably G represents a mesylate group, a triflate or a halogen atom.
La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant organique favorisant les substitutions nuciéophiies tel qu'une cétone, de préférence l'acétone ou la méthyléthylcétone, en présence d'un iodure de métal alcalin.The reaction is preferably carried out in an organic solvent favoring the substitution of nuclei such as a ketone, preferably acetone or methyl ethyl ketone, in the presence of an alkali metal iodide.
Plus particulièrement, on recommande l'utilisation d'iodure de potassium, voire d'iodure de sodium. La concentration des réactifs IX et X est de façon avantageuse comprise entre 0,01 et 2 mol/l, de préférence entre 0,2 et 1 mol/l, la quantité d'iodure de métal alcalin variant de préférence entre 0,01 mole et 0,4 mole pour 1 mole du composé de formule X, mieux encore entre 0,05 et 0,2 mole. Quant au 13More particularly, the use of potassium iodide, or even sodium iodide, is recommended. The concentration of reactants IX and X is advantageously between 0.01 and 2 mol / l, preferably between 0.2 and 1 mol / l, the amount of alkali metal iodide preferably varying between 0.01 mole and 0.4 moles per 1 mole of the compound of formula X, better still between 0.05 and 0.2 moles. As to 13
rapport molaire du composé de formule IX au composé de formule X, il est créférentiellement compris entre 0,8 et 1 ,2.molar ratio of the compound of formula IX to the compound of formula X, it is preferentially between 0.8 and 1, 2.
La réaction de l'étape 1 est facilitée à une température supérieure à 50° C. Cette réaction est donc préférablement mise en oeuvre entre 50 et 100* C, par exemple à la température d'ebuilition d'un solvant judicieusement choisi.The reaction of step 1 is facilitated at a temperature above 50 ° C. This reaction is therefore preferably carried out between 50 and 100 ° C., for example at the boiling point of a judiciously chosen solvent.
La réaction peut être simplement mise en oeuvre à la pression atmosphérique.The reaction can simply be carried out at atmospheric pressure.
Le protocole opératoire est par exemple brièvement le suivant : les réactifs sont introduits dans le solvant, dans un ordre quelconque et le reflux est instauré. En fin de réaction le sel formé précipite, le précipité est filtré et le mélange est extrait à l'aide d'un solvant adéquat, de préférence l'éther diethylique; après lavage à l'eau de la phase organique et séchage, le solvant est évaporé. En variante, en fin de réaction, de i'ether diethylique est introduit dans le milieu reactionnel en quantité suffisante pour précipiter les sels formés. Après filtration, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée par évaporation du solvant.The operating protocol is for example briefly as follows: the reagents are introduced into the solvent, in any order and reflux is initiated. At the end of the reaction, the salt formed precipitates, the precipitate is filtered and the mixture is extracted using an adequate solvent, preferably diethyl ether; after washing the organic phase with water and drying, the solvent is evaporated. As a variant, at the end of the reaction, diethyl ether is introduced into the reaction medium in an amount sufficient to precipitate the salts formed. After filtration, the organic phase is washed with water, dried and concentrated by evaporation of the solvent.
Le produit obtenu de formule XI peut être utilisé tel quel, sans purification ultérieure, à l'étape 2.The product obtained of formula XI can be used as it is, without further purification, in step 2.
A l'étape 2, on fait réagir le composé obtenu de formule XI avec un acétylure de formule XII.In step 2, the compound obtained of formula XI is reacted with an acetylide of formula XII.
En tant qu'acétylure approprié, on peut utiliser un magnésien (BrMgC≤CH ou CIMgCsCH), un lithien (LiC≡CH), l'acétylure de potassium ou encore l'acétylure de sodium.As suitable acetylide, one can use a magnesian (BrMgC≤CH or CIMgCsCH), a lithian (LiC≡CH), potassium acetylide or even sodium acetylide.
Les bromo- et chloromagπésiens sont des composés commerciaux. Le dérivé lithié peut être obtenu de façon classique par action de butyllithium sur l'acétylène.Bromo- and chloromagπésiens are commercial compounds. The lithiated derivative can be obtained in a conventional manner by the action of butyllithium on acetylene.
La réaction peut être mise en oeuvre dans un solvant tel que le tetrahydrofurane, la N-méthylpyrrolidone, l'anisole ou un mélange d'un éther avec une amide, à une température comprise entre -50* C et 0e C. De manière préférée, la concentration des réactifs est comprise entre 0,01 et 2 mol/l, mieux encore entre 0,2 et 1 mol/l, alors que le rapport molaire du composé XII au composé XI est compris entre 1 et 1 ,5. Le protocole opératoire suivi est le protocole classique mis en oeuvre pour ce type d'addition. La cétone XI est ajoutée progressivement à basse température à l'acétylure XII en solution. Le produit VIII est obtenu sous forme d'alcoolate puis extrait et purifié de façon conventionnelle. De l'eau est par exemple ajoutée au milieu reactionnel, puis l'alcool propargylique VIII est extrait du mélange par extraction à l'aide d'un solvant approprié tel que l'éther diethylique ou l'acétate d'ethyle. La purification peut être réalisée par chromatograprVe sur colonne.The reaction may be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone, anisole or a mixture of an ether with an amide, at a temperature between -50 ° C and 0 C. e Preferably, the concentration of the reactants is between 0.01 and 2 mol / l, better still between 0.2 and 1 mol / l, while the molar ratio of compound XII to compound XI is between 1 and 1, 5. The operating protocol followed is the conventional protocol used for this type of addition. Ketone XI is gradually added at low temperature to acetylide XII in solution. Product VIII is obtained in the form of alcoholate then extracted and purified in a conventional manner. Water is for example added to the reaction medium, then the propargyl alcohol VIII is extracted from the mixture by extraction using a suitable solvent such as diethyl ether or ethyl acetate. The purification can be carried out by column chromatography.
Quant aux composés de formule X, ils sont soit commerciaux, soit préparés par des méthodes conventionnelles à partir de produits commerciaux.As for the compounds of formula X, they are either commercial or prepared by conventional methods from commercial products.
Les composés de formule IV sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention.The compounds of formula IV are new and form another subject of the invention.
Les composés de formule I sont des intermédiaires dans la synthèse des composés de formule VII suivants :The compounds of formula I are intermediates in the synthesis of the following compounds of formula VII:
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R , R5 et n sont tels que définis pour I dans la revendication 1 ; U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C9-
Figure imgf000021_0001
wherein Ri, R 2 , R 3 , R, R5 and n are as defined for I in claim 1; U is a divalent radical chosen from a group (C 9 -
Ci2)arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N; Rg et Rio, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Cιo)alkylθ et un groupe (Cι-Cιo)alkylθ substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Cι-C5)alkoxy, (Cβ-Cι2)aryie, (Cι-C23)alcanoyloxy, (C3- C23)alcénylcarboπyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (Cι-C23)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (Cβ-Cι2)aryi-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyioxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formule -COORn et un groupe de formule -CONRι2Rι3;Ci2) arylene and a 5-10 membered heteroarylene comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms selected from O, S and N; Rg and Rio, identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom, a (Cι-Cιo) alkylθ group and a (Cι-Cιo) alkylθ group substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, (Cι-C 5 ) alkoxy, (C β -Cι 2 ) aryie, (Cι-C 23 ) alkanoyloxy, (C 3 - C 23 ) alkenylcarboπyloxy, (C 3 -C 23 ) alkynylcarbonyloxy, (Cι-C 23 ) alkanoyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C 23 ) alkenylcarbonyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C 23 ) alkynylcarbonyloxy substituted by one or more substituents Y, (Cβ-Cι 2 ) aryi-carbonyloxy, heteroarylcarbonyioxy in which the nucleus heteroaryl has from 5 to 10 links and from 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, a group of formula -COORn and a group of formula -CONRι 2 Rι 3 ;
Y est tel que défini pour I ci-dessus;Y is as defined for I above;
Ru représente un atome d'hydrogène, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι- C3)alkyle, ou (d-C5)alkylβ éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (d-C5)alkoxy;Ru represents a hydrogen atom, (C β -Cι 2 ) aryl- (Cι- C 3 ) alkyl, or (dC 5 ) alkylβ optionally substituted one or more times by hydroxy or (dC 5 ) alkoxy;
R12 et Rι3, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (Cι-Cs)alkyle, ou bien Rι2 et Rι3, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 heteroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (Ci- Cs)alkyle, (Cι-C5)alcanoyie, (C3-Cδ)alcénylcarbonyle ou (C3- Cβîalcynylcarbonyle. La synthèse de ces composés implique notamment la mise en oeuvre des étapes schématisées ci-dessous :
Figure imgf000023_0001
R12 and Rι 3 , identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom and (Cι-Cs) alkyl, or else Rι 2 and Rι 3 , together with the nitrogen atom which carries them, represent a heterocycle of 5 to 7 ring members, said heterocyclic ring which may contain 1 or 2 heteroatoms selected from additional endocyclic 0, s and N and may be substituted on the additional nitrogen atom by (C s -C) alkyl, (Cι-C5) alkanoyl , (C 3 -Cδ) alkenylcarbonyl or (C 3 - Cβîalcynylcarbonyle. The synthesis of these compounds implies in particular the implementation of the stages schematized below:
Figure imgf000023_0001
(i)NaNO,tHX (ii) H2C=CH-A (iii) Cu20(i) NaNO, tHX (ii) H 2 C = CH-A (iii) Cu 2 0
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
(i) HfCS-NHj (ii) H* (i) H f CS-NHj (ii) H *
Figure imgf000023_0003
Ces étapes sont détaillées dans US 4 873 255 et US 5 104 388
Figure imgf000023_0003
These steps are detailed in US 4,873,255 and US 5,104,388
La transformation du dérivé de 3-chromèπe de formule I en dérivé chromanyle de formule XIII peut être effectuée de façon simple selon les méthodes connues de l'homme du métier L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique d'un composé de formuleThe transformation of the 3-chromèπe derivative of formula I into the chromanyl derivative of formula XIII can be carried out in a simple manner according to the methods known to those skilled in the art One of these methods involves the catalytic hydrogenation of a compound of formula
I dans lequel Ar est aryle ou hétéroaryle substitué par un groupe nitro.I in which Ar is aryl or heteroaryl substituted by a nitro group.
Comme catalyseur, le platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI(Ph3P)3) sont utilisables.As catalyst, platinum, palladium on carbon, rhodium, ruthenium, Raney nickel, Wilkinson catalyst (RhCl (Ph 3 P) 3 ) can be used.
L'hydrogénation sera par exemple effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1 ,5 à 10 bars, de préférence 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés. Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en C1-C5 tels que méthanol ou propanol, ou bien encore le diméthylformamide, éventuellement en mélange avec du benzène. La concentration en composé de formule I est par exemple de 0,01 à 1 mol/l.The hydrogenation will, for example, be carried out at ambient temperature at a pressure slightly higher than atmospheric pressure (from 1.5 to 10 bars, preferably from 2 to 5 bars) in a suitable solvent or mixture of solvents. The solvents generally used are C1-C5 aliphatic alcohols such as methanol or propanol, or alternatively dimethylformamide, optionally in admixture with benzene. The concentration of compound of formula I is for example from 0.01 to 1 mol / l.
L'hydrogénation est généralement poursuivie pendant 3 à 4 heures.The hydrogenation is generally continued for 3 to 4 hours.
En fin d'hydrogénation, le catalyseur est filtré. Celui-ci est lavé au benzène ou à l'acétate d'ethyle. Puis le milieu reactionnel est concentré et le composé hydrogéné est isolé et purifié de façon conventionnelle. De façon avantageuse, le composé de formule XIII est extrait par addition d'une solution diluée d'acide chiorhydrique, de préférence 1 N. La phase aqueuse obtenue est séparée, rendue basique puis extraite, par exemple à l'éther diethylique. La phase organique résultante est concentrée et le produit résultant de formule XIII est éventuellement purifié.At the end of hydrogenation, the catalyst is filtered. This is washed with benzene or ethyl acetate. Then the reaction medium is concentrated and the hydrogenated compound is isolated and purified in a conventional manner. Advantageously, the compound of formula XIII is extracted by adding a dilute solution of hydrochloric acid, preferably 1 N. The aqueous phase obtained is separated, made basic and then extracted, for example with diethyl ether. The resulting organic phase is concentrated and the resulting product of formula XIII is optionally purified.
Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation préférés de l'invention. EXEMPLE 1The following examples illustrate preferred embodiments of the invention. EXAMPLE 1
2-méthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule l î i ≈ ∑ ≈ Rj ≈ i^ ≈ β ≈ CH3; Ar ≈ p-nitrophényle; n = 1).2-methyl-2- (p-nitrophenoxymethyl) -5,7,8-trimethyl-6- acetoxy-2H-1-benzopyran (formula l î i ≈ ∑ ≈ Rj ≈ i ^ ≈ β ≈ CH 3 ; Ar ≈ p -nitrophenyl; n = 1).
a) p-nitrophénoxyacόtoπe (formule XI : R« = CH3; n = 1; Ar ≈ p-nitrophényle) Dans un ballon de 250 mL muni d'un réfrigérant et sous argon, un mélange d'acétone anhydre (150 mL), d'iodure de sodium (0,75 g, 5 mmol, 0,1 eq), de sel de potassium du p-nitrophénol (8,85 g, 50 mmol, 1 eq) et de chloro-2-acétone (4,4 mL, 55 mmol, 1 ,1 eq) est porté au reflux durant la nuit, puis refroidi et concentré sous vide. Après dilution avec de l'éther diethylique (100 mL) et l'eau (50 mL), la phase aqueuse est extraite à l'éther trois fois (75 mL x 3). La phase organique est lavée à l'eau deux fois puis séchée sur MgSθ4 et concentrée sous vide.a) p-nitrophenoxyacόtoπe (formula XI: R "= CH 3 ; n = 1; Ar ≈ p-nitrophenyl) In a 250 mL flask fitted with a condenser and under argon, a mixture of anhydrous acetone (150 mL) , sodium iodide (0.75 g, 5 mmol, 0.1 eq), potassium salt of p-nitrophenol (8.85 g, 50 mmol, 1 eq) and chloro-2-acetone (4 , 4 mL, 55 mmol, 1.1 eq) is refluxed overnight, then cooled and concentrated in vacuo. After dilution with diethyl ether (100 mL) and water (50 mL), the aqueous phase is extracted with ether three times (75 mL x 3). The organic phase is washed with water twice then dried over MgSθ4 and concentrated in vacuo.
Le produit brut (9,7 g) est dissout dans le minimum d'éther diethylique bouillant et de l'éther de pétrole est ajouté jusqu'à apparition d'un trouble persistant au reflux. La solution ainsi obtenue est agitée magnétiquement. Après refroidissement à température ambiante, cette solution est refroidie à 0e C quelques minutes puis filtrée sur Bϋchner. Les eaux-mères sont concentrées sous vide et le solide récupéré est recristallisé. Les cristaux sont réunis et séchés sous vide une nuit. Le produit attendu pur (9,3 g) est obtenu avec un rendement de 95%.The crude product (9.7 g) is dissolved in the minimum amount of boiling diethyl ether and petroleum ether is added until a persistent reflux disorder appears. The solution thus obtained is stirred magnetically. After cooling to room temperature, this solution was cooled to 0 C e few minutes and then filtered on a Büchner funnel. The mother liquors are concentrated under vacuum and the solid recovered is recrystallized. The crystals are combined and dried under vacuum overnight. The expected pure product (9.3 g) is obtained with a yield of 95%.
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 2,35 (s, 3H) ; 4,2 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 8,2 (d, 2H). RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 202,9 (s), 162,3 (s), 142,0 (s), 125,8 (d), 114.5 (d), 72,8 (t), 26,3 (q). 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 2.35 (s, 3H); 4.2 (s, 2H); 6.95 (d, 2H); 8.2 (d, 2H). NMR 13c (CDCI3, 75 MHz) d: 202.9 (s), 162.3 (s), 142.0 (s), 125.8 (d), 114.5 (d), 72.8 (t), 26.3 (q).
SM m/z : 196 (M+, 10) ; 195 (75) ; 153 (100) ; 152 (25) ; 136 (17) ; 123 (33) ; 122 (22) ; 108 (10) ; 107 (10) ; 106 (26) ; 92 (19) ; 78 (25) ; 77 (20) ; 76 (94) ; 75 (59) ; 74 (25) ; 65 (13) ; 64 (44) ; 63 (59) ; 62 (22). b) 4-<p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-hydroxy-1-butyneMS m / z: 196 (M + , 10); 195 (75); 153 (100); 152 (25); 136 (17); 123 (33); 122 (22); 108 (10); 107 (10); 106 (26); 92 (19); 78 (25); 77 (20); 76 (94); 75 (59); 74 (25); 65 (13); 64 (44); 63 (59); 62 (22). b) 4- <p-nitrophenoxy) -3-methyl-3-hydroxy-1-butyne
(formule VIII : Ar = p-nitrophényle; n ≈ 1 ; Rβ ≈ CH3)(formula VIII: Ar = p-nitrophenyl; n ≈ 1; Rβ ≈ CH 3 )
Dans un ballon de 250 mL sous argon, du bromure d'éthynylmagnésium en solution dans le THF à 0,5 M (44 mL) est introduit et refroidi à -30° C. La cétone obtenue à l'étape a) ci-dessus (3,9 g, 20 mmol, 1 eq) en solution dans du THF anhydre (40 mL) est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée une nuit à température ambiante, puis hydrolysée par une solution saturée de NH4CI jusqu'à obtention d'une phase aqueuse homogène. La phase aqueuse est extraite à l'éther diethylique (100 mL x 3), et la phase organique ainsi obtenue est lavée avec de la saumure (20 mL x 3), puis séchée sur MgS04. Après concentration sous vide, le produit brut est isolé sous forme d'une huile visqueuse. Il est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éiuant : AcOEt / éther de pétrole : 3 / 7 , Rf : 0,5). Le produit pur cristallisé (3,57 g) est alors obtenu (Rendement : 80 %).In a 250 ml flask under argon, ethynyl magnesium bromide dissolved in 0.5 M THF (44 ml) is introduced and cooled to -30 ° C. The ketone obtained in step a) above (3.9 g, 20 mmol, 1 eq) dissolved in anhydrous THF (40 mL) is added dropwise. The solution is stirred overnight at room temperature, then hydrolyzed with a saturated NH4Cl solution until a homogeneous aqueous phase is obtained. The aqueous phase is extracted with diethyl ether (100 mL x 3), and the organic phase thus obtained is washed with brine (20 mL x 3), then dried over MgSO4. After concentration under vacuum, the crude product is isolated in the form of a viscous oil. It is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: AcOEt / petroleum ether: 3/7, Rf: 0.5). The pure crystallized product (3.57 g) is then obtained (Yield: 80%).
IR (film) : 3500 , 2120 cm"1.IR (film): 3500, 2120 cm " 1 .
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 1 ,7 (s, 3H) ; 2,6 (s, 1 H) ; 3 à 3,7 (s large, 1 H) ; 4,1 (d, 1 H) ; 4,15 (d, 1 H) ; 7,05 (d, 2H) ; 8,2 (d, 2H). R l3c (CDCl3, 75 MHz) d : 171 ,8 (s) ; 141 ,6 (s) ; 125,7 (d) ; 1 14,6 (d); 84,6 (s) ; 75,2 (t) ;72,8 (d) ; 66,7 (s) ; 25,8 (q). SM m/z : 221 (M+, 16) , 153 (96) , 152 (11) , 136 (15) , 124 (11) , 123 (48), 122 (10) ; 106(12) , 77(11) , 76(26) , 75 (15) , 69 (100) , 65 (19) , 64 (16), 63 (21).1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.7 (s, 3H); 2.6 (s, 1H); 3 to 3.7 (broad s, 1 H); 4.1 (d, 1H); 4.15 (d, 1H); 7.05 (d, 2H); 8.2 (d, 2H). R 13c (CDCl3, 75 MHz) d: 171.8 (s); 141.6 (s); 125.7 (d); 1 14.6 (d); 84.6 (s); 75.2 (t); 72.8 (d); 66.7 (s); 25.8 (q). MS m / z: 221 (M + , 16), 153 (96), 152 (11), 136 (15), 124 (11), 123 (48), 122 (10); 106 (12), 77 (11), 76 (26), 75 (15), 69 (100), 65 (19), 64 (16), 63 (21).
c) 1,4-diacόtoxy-3,5,6-triméthylbenzènec) 1,4-diacόtoxy-3,5,6-trimethylbenzene
Ce composé est préparé ainsi que décrit dans Org. Synth. Coll.111,452,(1963).This compound is prepared as described in Org. Synth. Coll. 111,452, (1963).
Dans un ballon de 100 mL, sont introduits de la triméthyihydroqumone (21,76 g, 160 mmol, 1 eq) et l'anhydride acétique fraîchement distillé (34,5 mL, 325 mmol, 2,02 eq). A cette suspension, 1 goutte d'acide sulfurique concentré est alors ajoutée et le mélange est agité lentement à la main jusqu'à complète dissolution de la tπméthyihydroquinone. Au bout de cinq minutes, le mélange est versé sur de la glace piiée (130 mL). Le solide est filtré sur Bϋchner et lavé avec de l'eau distillée (160 mL), puis séché sous vide. Le produit brut (37 g, Rendement : 98%) est suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante. IR(CCl4) : 1770 cm-1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 2 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,1 (s, 3H) ; 2,25Trimethyihydroqumone (21.76 g, 160 mmol, 1 eq) and freshly distilled acetic anhydride (34.5 mL, 325 mmol, 2.02 eq) are introduced into a 100 ml flask. To this suspension, 1 drop of concentrated sulfuric acid is then added and the mixture is stirred slowly by hand until the tπméthyihydroquinone is completely dissolved. After five minutes, the mixture is poured onto piie ice (130 mL). The solid is filtered through Bϋchner and washed with distilled water (160 mL), then dried under vacuum. The crude product (37 g, Yield: 98%) is sufficiently pure to be used as it is in the next step. IR (CCl4): 1770 cm- 1 . 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 2 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.25
(s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 6,72 (s, 1H).(s, 3H); 2.28 (s, 3H); 6.72 (s, 1H).
RMN "C (CDCI3, 75 MHz) d : 169,8 ( ; 168,6 (s) ; 146,4 (s) ; 145,6 (s) ; 130,0 (s) ; 128,1 (s) ; 127,3 (s) ; 121,1 (d) ; 20,51 (q) ; 20,1 (q) ; 16,0 (q) ; 12,9 (q); 12,4 (q). SM m/z : 236 (M+, 5) ; 194(7); 152(100); 151 (11); 137(6)."C NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 169.8 (; 168.6 (s); 146.4 (s); 145.6 (s); 130.0 (s); 128.1 (s) ; 127.3 (s); 121.1 (d); 20.51 (q); 20.1 (q); 16.0 (q); 12.9 (q); 12.4 (q). MS m / z: 236 (M + , 5); 194 (7); 152 (100); 151 (11); 137 (6).
d) 3,5,6-triméthyl-4-acόtoxyphόnol (formule VI : Ri = R2 =
Figure imgf000027_0001
Ce composé est préparé ainsi que décrit dans CS 239 442. Le diacétate obtenu à l'étape précédente (2,36 g, 10 mmol, 1 eq) est dissous dans le méthaπol (7,5 mL) et le mélange est refroidi à 35e C. Du Na2S2Û3 (0, 125 g, 0,79 mmole, 0,079 eq), puis une solution de carbonate de potassium (0,345 g, 0,79 mmol, 0,25 eq) dans 1.25 mL d'eau sont ajoutés. La suspension ainsi obtenue est agitée une heure à 35-40* C puis refroidie à 20e C. Après addition d'eau (12,5 mL) à 5° C, le composé attendu VI est extrait abondamment à l'éther diethylique (50 mL x 3). La phase éthérée est séchée sur MgS04 et concentrée sous vide. Le produit brut (1 ,85 g) est isolé sous forme de cristaux (Rendement brut :d) 3,5,6-trimethyl-4-acόtoxyphόnol (formula VI: Ri = R 2 =
Figure imgf000027_0001
This compound is prepared as described in CS 239 442. The diacetate obtained in the previous step (2.36 g, 10 mmol, 1 eq) is dissolved in methaπol (7.5 mL) and the mixture is cooled to 35 e C. Na2S2O3 (0.125 g, 0.79 mmol, 0.079 eq), then a solution of potassium carbonate (0.345 g, 0.79 mmol, 0.25 eq) in 1.25 ml of water are added. The suspension thus obtained is stirred one hour at 35-40 ° C then cooled to 20 C. After an addition of water (12.5 mL) at 5 ° C, the expected compound VI is thoroughly extracted with diethyl ether ( 50 mL x 3). The ethereal phase is dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The crude product (1.85 g) is isolated in the form of crystals (Crude yield:
95%) puis dissous dans le minimum d'éther diethylique au reflux. De l'hexane est ensuite ajouté jusqu'à turbidité persistante au reflux. Après refroidissement et filtration, les cristaux sont lavés avec un mélange refroidi d'hexane et d'éther diethylique 95 / 5, puis séchés sous vide. Des cristaux transparents (1 ,66 g) sont isolés (Rendement : 86 %).95%) then dissolved in the minimum of diethyl ether at reflux. Hexane is then added until persistent turbidity at reflux. After cooling and filtration, the crystals are washed with a cooled mixture of hexane and diethyl ether 95/5, then dried under vacuum. Transparent crystals (1.66 g) are isolated (Yield: 86%).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 2 (s, 6H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 5, 15 (s, 1 H) ; 6,77 (s, 1 H).1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 2 (s, 6H); 2.05 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 5.15 (s, 1H); 6.77 (s, 1H).
RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 170,4 (s) ; 151 ,2 (s) ; 141 ,2 (s) ; 129,3 (s) ; 127,0 (s) ; 121 ,5 (s) ; 114,5 (d) ; 20,4 (q) ; 16,0 (q) ; 12,8 (q) ; 11 ,6 (q). SM m/z : 195 (M+, 13) ; 153 (10) ; 152 (100) ; 151 (19) ; 137 (31 ) ; 10713c NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 170.4 (s); 151, 2 (s); 141, 2 (s); 129.3 (s); 127.0 (s); 121.5 (s); 114.5 (d); 20.4 (q); 16.0 (q); 12.8 (q); 11, 6 (q). MS m / z: 195 (M + , 13); 153 (10); 152 (100); 151 (19); 137 (31); 107
(7); 79 (7) ; 53 (8).(7); 79 (7); 53 (8).
e) 4-{p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-trifluoroacétoxy-1 - butyne (formule V : Ar * p-nitrophényle; n * 1 ; R« ≈ CH3; X ≈ -O-CO-e) 4- (p-nitrophenoxy) -3-methyl-3-trifluoroacetoxy-1 - butyne (formula V: Ar * p-nitrophenyl; n * 1; R "≈ CH 3 ; X ≈ -O-CO-
Du 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène ou DBU (6,44 mL, 43,2 mmol, 2,89 eq) est ajouté lentement à une solution de l'alcool obtenu à l'étape b) (7,34 g, 332 mmol, 2,22 eq) dans l'acétonitπle ( 16 mL) à -30e C dans un tricol de 100 mL sous argon, puis de l'anhydride tπfluoroacétique (4,7 mL, 33,3 mmol, 2,23 eq) est additionné lentement de manière à maintenir la température en-dessous de -20° C. La réaction est fortement exothermique. Le mélange est agité une heure à -20e C avant d'être utilisé.1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or DBU (6.44 mL, 43.2 mmol, 2.89 eq) is added slowly to a solution of the alcohol obtained in step b) (7.34 g, 332 mmol, 2.22 eq) in acetonitrile (16 mL) at -30 e C in a 100 mL three-necked flask under argon, then tπfluoroacetic anhydride (4 , 7 mL, 33.3 mmol, 2.23 eq) is added slowly so as to keep the temperature below -20 ° C. The reaction is strongly exothermic. The mixture was stirred one hour at -20 e C before use.
f) 3-(p-πitroρhόnoxyméthyl)-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy. phénoxyM-butyπe (formule IV : R = R2 a Rj ≈ R s f^ s CH3; Ar = p- nitrophénylβ; n ≈ 1 ).f) 3- (p-πitroρhόnoxymethyl) -3- (2,3,5-trimethyl-4-acetoxy. phenoxyM-butyπe (formula IV: R = R 2 a Rj ≈ R sf ^ s CH 3 ; Ar = p- nitrophenylβ; n ≈ 1).
Le mélange obtenu à l'étape e) est additionné à une solution du phénol obtenu à l'étape d) (2,9 g, 15 mmol, 1 eq) dans l'acétonitrile (8 mL) en présence de DBU (2,85 mL, 19,1 mmol, 1,3 eq) et de CuCl2 (0,003 g, 0,018 mmol, 0,12 %eq) placée dans un tπcol de 100 mL sous argon à -20e C. Après addition, le mélange est maintenu à cette température (-20* C) durant 2 heures avant d'être agité la nuit à température ambiante.The mixture obtained in step e) is added to a solution of the phenol obtained in step d) (2.9 g, 15 mmol, 1 eq) in acetonitrile (8 mL) in the presence of DBU (2, 85 mL, 19.1 mmol, 1.3 eq) and CuCl2 (0.003 g, 0.018 mmol, 0.12% eq) placed in a 100 mL tπcol under argon at -20 e C. After addition, the mixture is maintained at this temperature (-20 ° C) for 2 hours before being stirred overnight at room temperature.
Le mélange est repris à l'éther diethylique et hydrolyse. La phase aqueuse est extraite à l'éther diethylique (50 mL x 3). La phase organique est acidifiée par HCI 1 N, puis ramenée à pH neutre par lavage avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut récupéré (0,78 g). Ce dernier est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : AcOEt / éther de pétrole : 1 / 9 ) et le produit attendu est isolé en mélange avec le monoacétate de départ de formule VI (4,75 g). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d : 1 ,7 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ;The mixture is taken up in diethyl ether and hydrolyzed. The aqueous phase is extracted with diethyl ether (50 mL x 3). The organic phase is acidified with 1N HCl, then brought back to neutral pH by washing with a saturated NaCl solution. After drying over MgSO the solvents are evaporated under vacuum and the crude product recovered (0.78 g). The latter is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: AcOEt / petroleum ether: 1/9) and the expected product is isolated in mixture with the starting monoacetate of formula VI (4.75 g). 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.7 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.05 (s, 3H);
2.10 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,35 (s, 1 H) ; 4,35 (d, 1 H) ; 4,23 (d, 1 H) ; 7,022.10 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.35 (s, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.23 (d, 1H); 7.02
(s, 2H) ; 7,20 (s, 1 H) ; 8, 18 (s, 2H).(s, 2H); 7.20 (s, 1H); 8, 18 (s, 2H).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d : 169,3 (s) ; 163,3 (s) ; 150,2 (s) ; 143,8 (s) ; 13 C NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 169.3 (s); 163.3 (s); 150.2 (s); 143.8 (s);
141 ,7 (s) ; 129,7 (s) ; 128,7 (s) ; 127,0 (s) ; 125,8 (d) ; 120,3 (s) ; 1 14,4141.7 (s); 129.7 (s); 128.7 (s); 127.0 (s); 125.8 (d); 120.3 (s); 1 14.4
(d); 82,7 (s) ; 76,2 (d) ; 74,6 (s) ; 73,8 (t) ; 23,7 (q) ; 20,4 (q) ; 16,4 (q) ;(d); 82.7 (s); 76.2 (d); 74.6 (s); 73.8 (t); 23.7 (q); 20.4 (q); 16.4 (q);
13,4 (q).13.4 (q).
SM m/z : 221 (12) ; 153 (70) ; 152 (10) ; 136 (11 ) ; 123 (38) : 108 (10) ; 76MS m / z: 221 (12); 153 (70); 152 (10); 136 (11); 123 (38): 108 (10); 76
(30) ; 75 (19) ; 69 (100) ; 65 (16) ; 64 (16) ; 63 (24).(30) ; 75 (19); 69 (100); 65 (16); 64 (16); 63 (24).
g) 2-méthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule l : Rι ≈ R2 s R3 ss R s Rβ :s CH3; Ar = p-nitrophényle; n ≈ 1).g) 2-methyl-2- (p-nitrophenoxymethyl) -5,7,8-trimethyl-6-acetoxy-2H-1-benzopyran (formula l: Rι ≈ R2 s R 3 ss R s Rβ : s CH 3 ; Ar = p-nitrophenyl; n ≈ 1).
L'acétate de formule IV (4,75 g) obtenu à l'étape f) en mélange 1 / 1 avec le monoacetate de formule VI [ soit 3,9 g d'acétate de formule IV (9,8 mmol) et 0,85 g de monoacetate de formule VI (4,4 mmol)] sont dissous dans du DMF anhydre (20 mL) auquel est ajouté de la N,N- diéthylaniline (0,51 mL, 3,2 mmol, 0,3 eq). Le mélange est chauffé sous argon à 150* C pendant une nuit (température du bain 160* C). Le mélange reactionnel refroidi est repris à l'eau (40 mL) et la phase aqueuse est extraite à l'éther diethylique (150 mL x 3). La phase organique est acidifiée par une solution de HCI 1 N, puis par une solution de NaCl saturée jusqu'à pH neutre, et séchée sur gSOφ Le mélange est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : AcOEt / éther de pétrole : 1 / 9). Le produit attendu (3,03 g) est obtenu en mélange 1 / 1 avec le monoacetate de formule VI. Le rendement global de ces deux étapes est de 60%. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d : 1 ,55 (s, 3H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 4,02 (d, 1H) ; 4,10 (d, 1H) ; 5,69 (d, 1 H) ; 6,65 (d. 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 8,18 (d, 2H).The acetate of formula IV (4.75 g) obtained in step f) in a 1/1 mixture with the monoacetate of formula VI [i.e. 3.9 g of acetate of formula IV (9.8 mmol) and 0 , 85 g of monoacetate of formula VI (4.4 mmol)] are dissolved in anhydrous DMF (20 mL) to which is added N, N-diethylaniline (0.51 mL, 3.2 mmol, 0.3 eq ). The mixture is heated under argon to 150 ° C. overnight (bath temperature 160 ° C.). The cooled reaction mixture is taken up in water (40 mL) and the aqueous phase is extracted with diethyl ether (150 mL x 3). The organic phase is acidified with a 1N HCl solution, then with a saturated NaCl solution until neutral pH, and dried over gSOφ The mixture is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: AcOEt / petroleum ether: 1/9). The expected product (3.03 g) is obtained in a 1/1 mixture with the monoacetate of formula VI. The overall yield of these two stages is 60%. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.55 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 4.02 (d, 1H); 4.10 (d, 1H); 5.69 (d, 1H); 6.65 (d. 1 H); 6.95 (d, 2H); 8.18 (d, 2H).
RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 169,3 (s) ; 163,7 (s) ; 147,6 (s) ; 141,7 (s) ; 141,5 (s) ; 129,7 (s) ; 125,7 (d) ; 125,2 (d) ; 122,8 (s) ; 122,2 (d) ; 117,3 (s); 114,6 (d) ; 75,9 (s) ; 72,5 (t) ; 23,2 (q) ; 20,6 (q) ; 13,1 (q) ; 11,4 (q) ;13c NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 169.3 (s); 163.7 (s); 147.6 (s); 141.7 (s); 141.5 (s); 129.7 (s); 125.7 (d); 125.2 (d); 122.8 (s); 122.2 (d); 117.3 (s); 114.6 (d); 75.9 (s); 72.5 (t); 23.2 (q); 20.6 (q); 13.1 (q); 11.4 (q);
11.4 (q).11.4 (q).
SM m/z : 246 (1630) ; 245 (100) ; 204 (12) ; 203 (87) ; 202 (16) ; 173 (9) ;MS m / z: 246 (1630); 245 (100); 204 (12); 203 (87); 202 (16); 173 (9);
159 (10).159 (10).
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
2-mόthyl-2-(p-nitrophénoxyméthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyranβ (formule R ≈ Rj ≈ Rj ≈ l^ ≈ Rβ ≈ CH3; Ar ≈ p-nitrophényle; n a 1). Dans cet exemple les 3,5,6-triméthyl-4-acétoxyphénol2-methyl-2- (p-nitrophenoxymethyl) -5,7,8-trimethyl-6- acetoxy-2H-1-benzopyranβ (formula R ≈ Rj ≈ Rj ≈ l ^ ≈ Rβ ≈ CH 3 ; Ar ≈ p-nitrophenyl ; na 1). In this example 3,5,6-trimethyl-4-acetoxyphenol
(formule VI) et 4-(p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-hydroxy-1-butyne (formule VIII) sont préparés comme à l'exemple 1.(formula VI) and 4- (p-nitrophenoxy) -3-methyl-3-hydroxy-1-butyne (formula VIII) are prepared as in Example 1.
a) 4-(p-nitrophénoxy)-3-méthyl-3-trifluoroacétoxy-1 • butyπe (formule V : Ar ≈ p-nitrophényle; n » 1; R* « CH3; X ≈ -O-CO-a) 4- (p-nitrophenoxy) -3-methyl-3-trifluoroacetoxy-1 • butyπe (formula V: Ar ≈ p-nitrophenyl; n "1; R *" CH 3 ; X ≈ -O-CO-
CF3)CF 3 )
De la triéthylamine (0,35 mL, 2,5 mmol, 1 ,25 eq) est ajoutée à une solution de l'alcool de formule VIII (0,47 g, 2 mmol, 1 eq) dans l'acétonitrile (2 mL) à -20* C. L'anhydride trifluoroacétique (0,3 mL, 2,12 mmol, 1 ,05 eq) est ensuite additionné lentement de telle sorte que la température soit maintenue en-dessous de -20*C. Le mélange est agité une heure à -20* C avant d'être utilisé. b) 3-(p-nitrophénoxyméthyl)-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- ρhénoxy)-1-butyne (formule IV : R1 ≈ R2 ≈ R* = R = R« ≈ CH3; Ar ≈ p- nitrophényle; n ≈ 1). A une solution du phénol de formule VI (0,388 g, 2 mmol, 1 eq) dans l'acétoπitrile (2 mL) refroidie à -20* C, de la tπéthylamine (0,35 mL, 2,5 mmole, 1 ,25 eq) est ajoutée. Après quelques minutes du CuCI2 (0,0065 g, 0,005 mmol, 0,003 eq) en solution dans l'acétonitrile (0,1 mL) est introduit dans le mélange. Le trifluoroacétate préparé à l'étape a) précédente est alors ajouté à cette solution à -20* C en une heure. Le mélange est conservé une nuit au réfrigérateur. Après traitement habituel, le produit attendu (25 %) est isolé en mélange avec le monoacetate de départ de formule VI.Triethylamine (0.35 mL, 2.5 mmol, 1.25 eq) is added to a solution of the alcohol of formula VIII (0.47 g, 2 mmol, 1 eq) in acetonitrile (2 mL ) at -20 ° C. The trifluoroacetic anhydride (0.3 mL, 2.12 mmol, 1.05 eq) is then added slowly so that the temperature is kept below -20 * C. The mixture is stirred for one hour at -20 ° C before being used. b) 3- (p-nitrophenoxymethyl) -3- (2,3,5-trimethyl-4-acetoxy- ρhenoxy) -1-butyne (formula IV: R 1 ≈ R 2 ≈ R * = R = R "≈ CH 3 ; Ar ≈ p-nitrophenyl; n ≈ 1). To a solution of the phenol of formula VI (0.388 g, 2 mmol, 1 eq) in acetoitritrile (2 mL) cooled to -20 * C, tπethylamine (0.35 mL, 2.5 mmol, 1.25 eq) is added. After a few minutes CuCI 2 (0.0065 g, 0.005 mmol, 0.003 eq) in solution in acetonitrile (0.1 mL) is introduced into the mixture. The trifluoroacetate prepared in step a) above is then added to this solution at -20 ° C in one hour. The mixture is kept overnight in the refrigerator. After usual treatment, the expected product (25%) is isolated in mixture with the starting monoacetate of formula VI.
c) 2-méthyl-2-(p-nitrophénoxymόthyl)-5,7,8-triméthyl-6- acétoxy-2H-1-benzopyrane (formule I : Ri ≈ R2 ≈ Ra = R* = R« = CH3; Ar ≈ p-nitrophényle; n « 1).c) 2-methyl-2- (p-nitrophenoxymόthyl) -5,7,8-trimethyl-6- acetoxy-2H-1-benzopyran (formula I: Ri ≈ R 2 ≈ Ra = R * = R "= CH 3 ; Ar ≈ p-nitrophenyl; n "1).
Le 2H-1-benzopyrane attendu est préparé à partir du composé obtenu à l'étape précédente de la même façon qu'à l'exemple 1.g).The expected 2H-1-benzopyran is prepared from the compound obtained in the previous step in the same way as in Example 1.g).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
3-(p-nitrophénoxyméthyl)-3-(2,3,5-triméthyl-4-acétoxy- phénoxy)-1-butyne (formule IV : R1 = Ra ≈ Ra ≈ R ≈ R« ≈ CH3; Ar ≈ p- nitrophényle; n =» 1 ). a) 3-méthyl-3-méthoxycarbonyloxy-4-(p-nitrophénoxy)-1 - butyne (formule V : Ar = p-nitrophényle; n = 1 ; R« = méthyle; X = méthoxycarbonyloxy)3- (p-nitrophenoxymethyl) -3- (2,3,5-trimethyl-4-acetoxyphenoxy) -1-butyne (formula IV: R 1 = R a ≈ Ra ≈ R ≈ R «≈ CH 3 ; Ar ≈ p- nitrophenyl; n = »1). a) 3-methyl-3-methoxycarbonyloxy-4- (p-nitrophenoxy) -1 - butyne (formula V: Ar = p-nitrophenyl; n = 1; R "= methyl; X = methoxycarbonyloxy)
A une solution de bromure d'éthynylmagnésium (26,6 ml, 1 1 ,3 mmol) dans le THF à 0,5 M, une solution de la cétone obtenue à l'exemple 1.b) (2g, 10,25 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (10 mL) est ajoutée à 0* C goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité durant une heure à température ambiante. Du chloroformiate de méthyle (0,95 mL) est ajouté à 0* C et la température est remontée jusqu'à l'ambiante. Le mélange est alors agité durant une heure puis hydrolyse par une solution saturée de carbonate de sodium (50 mL). La phase aqueuse est extraite à l'éther diethylique (50 mL x 3). La phase organique est séchée sur M Sθ4 et concentrée sous vide. Le produit attendu pur (1 ,95 g) est isolé après purification par chromatographie éclair (Siθ2, éluant AcOEt / éther de pétrole : 5 / 95 puis 1 / 9) sous forme d'une huile jaunâtre (RendementTo a solution of ethynylmagnesium bromide (26.6 ml, 11.3 mmol) in THF at 0.5 M, a solution of the ketone obtained in Example 1.b) (2g, 10.25 mmol , 1 eq.) In anhydrous THF (10 mL) is added at 0 ° C dropwise. The mixture is then stirred for one hour at room temperature. Methyl chloroformate (0.95 mL) is added at 0 ° C and the temperature is raised to ambient. The mixture is then stirred for one hour and then hydrolyzed with a saturated solution of sodium carbonate (50 mL). The aqueous phase is extracted with diethyl ether (50 mL x 3). The organic phase is dried over M Sθ4 and concentrated in vacuo. The expected pure product (1.95 g) is isolated after purification by flash chromatography (Siθ2, eluent AcOEt / petroleum ether: 5/95 then 1/9) in the form of a yellowish oil (Yield
: 68%).: 68%).
RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz) d : 1 ,88 (s, 3H) ; 2,7 (s, 1 H) ; 3,3 (s, 3H) ; 4,25 (d, 1 H) ; 4,5 (d, 1 H) ; 7,0 (d, 2H) ; 8,2 (d, 2H). RMN 13c (CDCI3, 75 MHz) d : 162,9 (s) ; 153, 1 (s) ; 141 ,9 (s) ; 125,7 (d) ; 114,7 (d) ; 80,2 (s) ; 75,5 (s) ; 74,4 (d) ; 72,2 (t) ; 54,6 (q) ; 23,6 (q).1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.88 (s, 3H); 2.7 (s, 1H); 3.3 (s, 3H); 4.25 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.0 (d, 2H); 8.2 (d, 2H). 13c NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 162.9 (s); 153, 1 (s); 141.9 (s); 125.7 (d); 114.7 (d); 80.2 (s); 75.5 (s); 74.4 (d); 72.2 (t); 54.6 (q); 23.6 (q).
b) 3-{ρ-nitrophénoxyméthyl)-3-(2,3,5-trirnéthyl-4-acétoxy- phénoxy)-1 -butyne (formule IV : Ri ≈ R* ≈ Rj ≈ R ≈ Rβ = CH3; Ar ≈ p- nitrophényle; n » 1 ). Le couplage du carbonate obtenu à l'étape précédente avec le 3,5,6-triméthyl-4-acétoxyphénol est réalisé en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 f) et en remplaçant le 4-(p-πιtrophénoxy)-3- méthyl-3-hydroxy-1 -butyne par le carbonate obtenu à l'étape a) ci-dessus.b) 3- {ρ-nitrophenoxymethyl) -3- (2,3,5-trirnethyl-4-acetoxy-phenoxy) -1-butyne (formula IV: Ri ≈ R * ≈ Rj ≈ R ≈ Rβ = CH 3 ; Ar ≈ p- nitrophenyl; n »1). The coupling of the carbonate obtained in the previous step with 3,5,6-trimethyl-4-acetoxyphenol is carried out according to the mode procedure of Example 1 f) and replacing 4- (p-πιtrophenoxy) -3- methyl-3-hydroxy-1-butyne with the carbonate obtained in step a) above.
On isole après purification 19 % du produit attendu.19% of the expected product are isolated after purification.
Ce composé peut être cyclisé dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1.g) pour conduire au composé de formule i de l'exempleThis compound can be cyclized under the same conditions as in Example 1.g) to yield the compound of formula i in Example
1.1.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Cet exemple illustre la transformation du dérivé 2H-1 - benzopyrane obtenu à l'exemple 1 en dérivé chromanyle de formule XIII. Dans une bombe à hydrogéner, le mélange obtenu à l'exemple 1 (3,03 g) est dissous dans du méthaπol anhydre (20 mL) et du benzène (2 mL). Du Palladium sur charbon à 10% (700 mg) est ajouté. La pression d'hydrogène est ajustée à 3,8 bars, et le mélange est agité à température ambiante jusqu'à cessation de toute absorption. Le mélange est filtré sur Célite, puis le catalyseur est lavé à l'acétate d'ethyle (20 mL xThis example illustrates the transformation of the 2H-1-benzopyran derivative obtained in Example 1 into the chromanyl derivative of formula XIII. In a hydrogenating bomb, the mixture obtained in Example 1 (3.03 g) is dissolved in anhydrous methaπol (20 mL) and benzene (2 mL). 10% Palladium on carbon (700 mg) is added. The hydrogen pressure is adjusted to 3.8 bars, and the mixture is stirred at room temperature until all absorption has ceased. The mixture is filtered through Celite, then the catalyst is washed with ethyl acetate (20 mL x
3). Les solvants sont évaporés sous vide et le produit est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice à l'aide d'un gradient d'élution (éluant Et2θ / éther de pétrole : 1 / 1 , puis Et2θ / éther de pétrole : 8 / 2 dès que le monoacetate de la trimethylhydroquinone est récupéré). Le produit attendu (1 ,5 g) est alors isolé (Rendement : 90%).3). The solvents are evaporated under vacuum and the product is purified by flash chromatography on silica gel using an elution gradient (eluent Et2θ / petroleum ether: 1/1, then Et2θ / petroleum ether: 8 / 2 as soon as the trimethylhydroquinone monoacetate is recovered). The expected product (1.5 g) is then isolated (Yield: 90%).
Point de fusion : 135*CMelting point: 135 * C
RMN H (CDCI3, 300 MHz) d : 1 ,35 (s, 3H) ; 1 ,78 (m, 1 H) ; 1 ,90 (s, 3H) ; 1 ,95 (s, 3H) ; 2,05 (m, 4H dont à 2,00 s de 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,55 (t, 2H); 3 à 3,5 (s large, 2H) ; 3,72 (d, 1 H) ; 3,82 (d, 1 H) ; 6,55 (d, 2H) ; 6,68 (d, 2H). RMN c (CDCI3, 75 MHz) d : 169,6 (s) ; 152,2 (s) ; 145,0 (s) ; 140,7 (s) ; 140,0 (s) ; 126,8 (s) ; 124,9 (s) ; 123,0 (s) ; 117,4 (s) ; 116,2 (d) ; 115,7 (d); 74,6 (s) ; 73,2 (t) ; 28,1 (t) ; 20,4 (q) ; 20, 1 (t) ; 12,8 (q) ; 12,0 (q) ; 11 ,81 H NMR (CDCl3, 300 MHz) d: 1.35 (s, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.90 (s, 3H); 1.95 (s, 3H); 2.05 (m, 4H including 2.00 s 3H); 2.25 (s, 3H); 2.55 (t, 2H); 3 to 3.5 (broad s, 2H); 3.72 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 6.55 (d, 2H); 6.68 (d, 2H). C NMR (CDCI3, 75 MHz) d: 169.6 (s); 152.2 (s); 145.0 (s); 140.7 (s); 140.0 (s); 126.8 (s); 124.9 (s); 123.0 (s); 117.4 (s); 116.2 (d); 115.7 (d); 74.6 (s); 73.2 (t); 28.1 (t); 20.4 (q); 20, 1 (t); 12.8 (q); 12.0 (q); 11, 8
(q).(q).
SM m/z : 369 (M+, 92) ; 327 (61) ; 247 (41 ) ; 219 (36) ; 218 (71) ; 206 (14) ; 205 (92) ; 204 (10) ; 203 (26) ; 191 (35) ; 189 (13) ; 177 (11 ) ; 175 (13) ; 165 (13) ; 163 (12) ; 109 (100) ; 108 (57) ; 91 (14) ; 80 (20). MS m / z: 369 (M + , 92); 327 (61); 247 (41); 219 (36); 218 (71); 206 (14); 205 (92); 204 (10); 203 (26); 191 (35); 189 (13); 177 (11); 175 (13); 165 (13); 163 (12); 109 (100); 108 (57); 91 (14); 80 (20).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I :1. Process for the preparation of a compound of formula I:
Figure imgf000036_0001
dans laquelle Ri représente un radical choisi parmi (C3-C7)cycloalkyle,
Figure imgf000036_0001
in which R 1 represents a radical chosen from (C 3 -C 7) cycloalkyl,
(Cι-C22)alkyle, (C2-C22)alcényle, (C2-C22)alcynylθ et (Cι-Cβ)alkoxy, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y; ou(Cι-C 22 ) alkyl, (C2-C2 2 ) alkenyl, (C2-C 22 ) alkynylθ and (Cι-Cβ) alkoxy, said radical being optionally substituted by one or more Y groups; or
Ri représente un radical choisi parmi (Cβ-Ci2)aryle; hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, (Cβ-Cι2)aryl-{Cι-Cβ)alkyle, (Cβ-Ri represents a radical chosen from (Cβ-Ci 2 ) aryl; 5 to 10 membered heteroaryl comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, (Cβ-Cι 2 ) aryl- {Cι-Cβ) alkyl, (Cβ-
Ci2)aryl-(C2-Cβ)alcénylθ, (Cβ-Ci2)aryl-(C2-Cβ)alcynylθ, (Cβ-Ci2)aryl-(Cι- Cβ)aikoxy, (Cβ-Ci2)aryl-<C2-Cβ)aicényloxy et (Cβ-Cι2)aryl-(C2-Cβ)alcynyloxy, ledit radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bien Ri représente le groupe -S03L dans lequel L représente un atome d'hydrogène, (Cβ-CioJaryKCi-CsJalkylθ, (Cι-C5)alkyle ou (Ci-Ci2) aryl- (C 2 -C β ) alkenylθ, (Cβ-Ci 2 ) aryl- (C 2 -Cβ) alkynylθ, (C β -Ci 2 ) aryl- (Cι- C β ) aikoxy, (C β - Ci2) aryl- <C 2 -Cβ) aicenyloxy and (Cβ-Cι 2 ) aryl- (C2-Cβ) alkynyloxy, said radical being optionally substituted on the aryl or heteroaryl ring by one or more Z substituents; or Ri represents the group -S0 3 L in which L represents a hydrogen atom, (Cβ-CioJaryKCi-CsJalkylθ, (Cι-C 5 ) alkyl or (Ci-
C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Cι-Cs)alkoxy;C 5 ) alkyl substituted by one or more hydroxy or (Cι-Cs) alkoxy groups;
R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; (Ci-Cβjalkoxy; (Cι-C25)aikyie; (Cι-C23)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)alkylθ; (C3-Cι0)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cι-Cβ)aikylθ; (C6-Ci2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe W; (Ci-djalcanoyiθ; (Ca- C7)alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (CT- Cι3)arylcarbonylθ; (C3-Cι0)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (Cι-Cβ)alkyle; carboxy; (C2- djaikoxycarbσnyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; (Cβ-d2)aryl-(Cι-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; un groupe de formule IIR 2 , R3 and R4 independently of one another represent a radical chosen from a hydrogen atom; a halogen atom; (Ci-Cβjalkoxy; (Cι-C 2 5) aikyie; (Cι-C 23 ) alkyl substituted by one or more YY groups; (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-C β ) alkylθ; (C 3 -Cι 0 ) cycloalkyl optionally substituted by one or more (Cι-Cβ) aikylθ; (C 6 -Ci2) aryl; hydroxy; hydroxy protected by a W group; (Ci-djalcanoyiθ; (Ca- C7) alkanoyl substituted by one or more ZZ groups; (CT- Cι 3 ) arylcarbonylθ; (C3-Cι 0 ) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted on the cycloalkyl part by one or more (Cι-C β ) alkyl; carboxy; (C 2 - djaikoxycarbσnyle; (C 6 -Cι 2 ) aryloxy-carbonyl; (C β -d 2 ) aryl- (Cι-C 6 ) - alkoxycarbonyl; nitro; a group of formula II
/ , 6/, 6
— \ II 7- \ II 7
(dans lequel Rβ et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-Cβ)alkylθ, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)alkyle, (C3-Cιo)cycioalkyle, (Cβ-Cι2)aryle, (Cι-C7)alcanoylθ, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)- alcanoyle, (Cβ-Cι2)aryl-carbonyle et (d-djalkoxycarbonylβ ou bien R« et(in which Rβ and R 7 independently represent a radical chosen from a hydrogen atom, (Cι-Cβ) alkylθ, (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-C β ) alkyl, (C3-Cιo) cycioalkyle, ( C β -Cι 2 ) aryl, (Cι-C7) alkanoylθ, (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-Cβ) - alkanoyl, (C β -Cι 2 ) aryl-carbonyl and (d-djalkoxycarbonylβ or R " and
R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 heteroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (d- Cβ)alkylθ, (Ci-djalcanoyie, (C3-C )alcénylcarbonyle, (C3-C7)- alcynylcarbonyle et (Cβ-Cι2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule III :R 7 together with the nitrogen atom which carry them form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, 0 and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from ( d- C β ) alkylθ, (Ci-djalcanoyie, (C3-C) alkenylcarbonyl, (C 3 -C 7 ) - alkynylcarbonyl and (Cβ-Cι 2 ) aryl-carbonyl); and a group of formula III:
— \ m- \ m
(dans lequel R'β et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-Cβ)alkyle, (Cβ-Cι2)aryl-(Cι-Cβ)alky!θ, (C3-Cιo)cycloalkylθ et (Cβ-Ci2)aryfe; ou bien R'β et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 heteroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, 0 et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Cι-Cβ)alkyle, (Cι-Cr)alcanoyle, (d-djaicénylcarbonyle, (Cs-djalcynylcarbonyle et (Cβ-Ci2)aryl-carbonyle); ou bien(in which R'β and R ' 7 are independently chosen from a hydrogen atom, (Cι-Cβ) alkyl, (Cβ-Cι 2 ) aryl- (Cι-Cβ) alky! θ, (C 3 -Cιo) cycloalkylθ and (Cβ-Ci2) aryfe; or else R'β and R ' 7 form together with the nitrogen atom which carry them a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, 0 and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from (Cι-Cβ) alkyl, (Cι-Cr) alkanoyl, (d-djaicenylcarbonyl, (Cs-djalkynylcarbonyl and (C β -Ci2) aryl-carbonyl); or
R et R5 forment ensemble un groupe (Cι-C4)alkylènedioxy; ou bien 36R and R 5 together form a group (Cι-C 4 ) alkylenedioxy; or 36
Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci- C25)alkyle, (C6-d2)aryle-(C,-C6)alkyle, (C3-do)cycloalkyle ou (C3- Cιo)cycioalkyle substitué par un ou plusieurs (CrCβ)alkyle; n est un entier compris entre 1 et 10; Ar est un radical choisi parmi (Cβ-Ci2)aryle ou hétéroaryle deRs represents a hydrogen atom, a (Ci- C 25 ) alkyl group, (C 6 -d 2 ) aryl- (C, -C 6 ) alkyl, (C 3 -do) cycloalkyl or (C 3 - Cιo) cycioalkyl substituted by one or more (CrCβ) alkyl; n is an integer between 1 and 10; Ar is a radical chosen from (C β -Ci 2 ) aryl or heteroaryl of
5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou -NHRa, Ra représentant (Ci-djalkylθ éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonylθ éventuellement substitué par nitro; (Ci- djalkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle;5 to 10 links comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, N and S, said radical being substituted by one or more nitro groups or -NHRa, Ra representing (Ci-djalkylθ optionally substituted by nitro; (C 2 -C 5 ) alkylcarbonylθ optionally substituted with nitro; (Ci-dalkylsulfonyl optionally substituted with nitro; allyl or benzyl;
Y représente (Cβ-Cι2)arylθ, carboxy, (d-CβJalcoxycarbonyle ou (Cβ-Ci2)aryHCι-C5)alkoxy-carbonyle;Y represents (Cβ-Cι 2 ) arylθ, carboxy, (d-CβJalcoxycarbonyle or (Cβ-Ci 2 ) aryHCι-C 5 ) alkoxy-carbonyl;
Z représente (d-Cj)alkylθ éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (Cι-Cβ)alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (Cι-C5)alkylamino, di-(C -Cs)alkylamino, nitro, cyano, hydroxy ou -C0NR2 où R est (Cι-Cβ)aikyle ou bien (Cβ-Cι2)arylθ.Z represents (d-Cj) alkylθ optionally substituted by one or more halogen atoms, (Cι-C β ) alkoxy, a halogen atom, an amino group, (Cι-C 5 ) alkylamino, di- (C - Cs) alkylamino, nitro, cyano, hydroxy or -C0NR 2 where R is (Cι-Cβ) aikyle or (Cβ-Cι 2 ) arylθ.
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe W; (Cι-C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcényl carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Cβ-Ci2)aryl-carbonyle; (C3-C o)cycloalkyl-carbonylθ éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-Cβ)alkylθ; carboxy; (C2- Crjalkoxycarbonyle; (Cβ-Ci2)aryloxy-carbonylθ; (Cβ-Ci2)aryl-(Cι-Cβ)- alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe W; un groupe de formule II; ou un groupe de formule III; les groupes II et III étant tels que définis ci-dessus;YY represents hydroxy; hydroxy protected by a W group; (Cι-C7) alkanoyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -C 7 ) alkenyl carbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -C7) alkynylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (Cβ-Ci2) aryl-carbonyl; (C 3 -C o) cycloalkyl-carbonylθ optionally substituted by one or more (Cι-Cβ) alkylθ; carboxy; (C 2 - Crjalkoxycarbonyle; (Cβ-Ci2) aryloxy-carbonylθ; (Cβ-Ci2) aryl- (Cι-C β ) - alkoxy-carbonyl; hydroxyimino; hydroxyimino in which the hydroxy group is protected by a group W; a group of formula II; or a group of formula III; groups II and III being as defined above;
7X représente carboxy, (C2-C7)alkoxycarbonyie ou (Cβ- Cι2)aryle;7X represents carboxy, (C2-C7) alkoxycarbonony or (C β - Cι 2 ) aryl;
W représente (d-Cβ)alkyle; (Cι-Cβ)alky!e substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (d-Cr)alcanoylθ éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Ca-djalcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (Cs-djalcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-d2)aryl- carbonyle; (C2-C7)alkoxycarboπyie; (C6-Cι2)aryloxy-carboπyle; sulfo; ou un groupe de formule III tel que défini ci-dessus, ledit procédé comprenantW represents (d-Cβ) alkyl; (Cι-C β ) alkyl! E substituted by one or more ZZ groups; (d-Cr) alkanoylθ optionally substituted by one or more ZZ groups; (Ca-djalcénylcarbonyle optionally substituted by one or more ZZ groups; (Cs-djalcynylcarbonyle optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 6 -d 2 ) arylcarbonyl; (C 2 -C7) alkoxycarboπyie; (C 6 -Cι 2 ) aryloxy-carboπyle; sulfo; or a group of formula III as defined above, said method comprising
(i) la cyclisation thermique d'un composé de formule IV(i) thermal cyclization of a compound of formula IV
Figure imgf000039_0001
dans lequel Ri, R2, R3, R , R5. Ar et n sont tels que définis ai- dessus pour I étant entendu que les fonctions, présentes dans ces substituants, qui sont susceptibles d'être dégradées par la chaleur sont préalablement protégées; et
Figure imgf000039_0001
in which Ri, R 2 , R 3 , R, R 5 . Ar and n are as defined above for I, it being understood that the functions, present in these substituents, which are liable to be degraded by heat are protected beforehand; and
(ii) le cas échéant, la déprotection des fonctions protégées pour la mise en oeuvre de l'étape (i).(ii) where appropriate, deprotection of the protected functions for the implementation of step (i).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I préparé est tel que : Ri représente (Cι-Cιo)alkylθ;2. Method according to claim 1, characterized in that the compound of formula I prepared is such that: Ri represents (Cι-Cιo) alkylθ;
R5 représente (Cι-Cιo)alkyle; n représente 1 , 2 ou 3; etR 5 represents (Cι-Cιo) alkyl; n represents 1, 2 or 3; and
Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou meta par un ou plusieurs groupes nitro ou -NHRa, Ra représentant (Ci-djalkylθ éventuellement substitué par nitro; (C2-Ar represents phenyl or naphthyl, substituted in para and / or meta positions by one or more nitro groups or -NHRa, Ra representing (Ci-djalkylθ optionally substituted by nitro; (C 2 -
Cs)alkylcarbonylθ éventuellement substitué par nitro; (Ci-djaikyisulfoπyle éventuellement substitué par nitro; ailyle ou benzyle.Cs) alkylcarbonylθ optionally substituted by nitro; (Ci-djaikyisulfoπyle optionally substituted by nitro; ailyl or benzyl.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule I préparé est tel que :3. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula I prepared is such that:
Rt représente (Ci-djalkylθ; R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (Ci-R t represents (Ci-djalkylθ; R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or (Ci-
C_)alkyie;C_) alkyie;
R5 représente (Cι-C4)alkylβ; n représente 1 ; etR 5 represents (Cι-C4) alkylβ; n represents 1; and
Ar représente phényle substitué par un groupe nitro.Ar represents phenyl substituted by a nitro group.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule I suivant4. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the following compound of formula I is prepared
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R_, R3, R et R. sont tels que définis ci-dessus à la revendication 1.wherein R_, R 3 , R and R. are as defined above in claim 1.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la cyclisation thermique est réalisée à une température comprise entre 130 et 200* C, de préférence entre 150 et 190* C.5. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the thermal cyclization is carried out at a temperature between 130 and 200 * C, preferably between 150 and 190 * C.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la cyclisation thermique est mise en oeuvre dans un solvant polaire en présence d'une aminé tertiaire aromatique. 6. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the thermal cyclization is carried out in a polar solvent in the presence of an aromatic tertiary amine.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N- méthylpyrrolidone et l'hexamethylphosphorotriamide de formule [(CH3)2N]3PO.7. Method according to claim 6, characterized in that the solvent is chosen from dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphorotriamide of formula [(CH 3 ) 2 N] 3 PO.
8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'aminé tertiaire a pour formule :8. Method according to one of claims 6 or 7, characterized in that the tertiary amine has the formula:
T. dans laquelle Tt l T2 et T3, identiques ou différents, sont choisis parmi (Ci-djalkylθ et (Cβ-Cι2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, (Cι-d)alkyle ou (Cι-C4)alkoxy, étant entendu qu'au moins un substituant parmi T1 ( T2 et T3 représente (Cβ-Cι2)aryle éventuellement substitué.T. in which T tl T 2 and T 3 , identical or different, are chosen from (Ci-djalkylθ and (Cβ-Cι 2 ) aryl optionally substituted by one or more halogen, (Cι-d) alkyl or (Cι-C 4 ) alkoxy, it being understood that at least one substituent among T 1 ( T 2 and T 3 represents (C β -Cι 2 ) aryl optionally substituted.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'aminé tertiaire aromatique est un dérivé de l'aniline tel que la diéthylaniiine.9. Method according to claim 8, characterized in that the aromatic tertiary amine is a derivative of aniline such as diethylaniiine.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que la concentration du composé de formule IV est comprise entre 0,5 et 1 ,5 mol/l.10. Method according to any one of claims 6 to 9, characterized in that the concentration of the compound of formula IV is between 0.5 and 1.5 mol / l.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le milieu reactionnel comprend de 5 à 15 % en poids de l'aminé tertiaire aromatique, de préférence 10 % en poids.11. Method according to any one of claims 6 to 10, characterized in that the reaction medium comprises from 5 to 15% by weight of the aromatic tertiary amine, preferably 10% by weight.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu par addition d'un dérivé propargylique de formule V :12. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula IV is obtained by addition of a propargyl derivative of formula V:
Figure imgf000041_0001
dans laquelle Rs et Ar sont tels que définis pour I à la revendication 1 et X est un groupe partant, sur un phénol de formule VI :
Figure imgf000041_0001
in which R s and Ar are as defined for I in claim 1 and X is a leaving group, on a phenol of formula VI:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que X est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe de formule -O-SO2-AI et un groupe de formule -0-CO-A1 dans lesquels A1 représente trifluorométhyle; (Cι-C4)alkylβ; (Cβ-Ci2)aryioxy éventuellement substitué par (Cι-C )alkyle; (d-C4)alkoxy; (Ci-djalkylamino ou (C6-Cι2)arylamino éventuellement substitué par (Cι-C4)alkyle.13. Method according to claim 12, characterized in that X is chosen from a halogen atom, a group of formula -O-SO 2 -AI and a group of formula -0-CO-A1 in which A1 represents trifluoromethyl; (Cι-C 4 ) alkylβ; (C β -Ci 2 ) aryioxy optionally substituted by (Cι-C) alkyl; (dC 4 ) alkoxy; (Ci-djalkylamino or (C 6 -Cι 2 ) arylamino optionally substituted by (Cι-C 4 ) alkyl.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que l'addition du composé V sur le composé VI est réalisée dans un solvant polaire, à une température comprise entre -50* C et la température ambiante, en présence d'une base forte et d'un catalyseur à base de cuivre.14. Method according to any one of claims 12 and 13, characterized in that the addition of compound V to the compound VI is carried out in a polar solvent, at a temperature between -50 ° C and room temperature, presence of a strong base and a copper-based catalyst.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qtie le solvant est le diméthyfformamidβ ou l'acétonitrile, la base est une aminé tertiaire non quaternisable telle que la diisopropyléthylamine, et le catalyseur à base de cuivre est CuCI ou CuCI2, le rapport molaire du composé V au composé VI étant compris entre 1 et 3 et le rapport molaire de l'aminé tertiaire non quaternisable au composé VI étant compris entre 1 et 1 ,3.15. The method of claim 14, characterized in that the solvent is dimethyfformamidβ or acetonitrile, the base is a non-quaternizable tertiary amine such as diisopropylethylamine, and the copper-based catalyst is CuCI or CuCI 2 , the ratio molar of compound V to compound VI being between 1 and 3 and the molar ratio of the non-quaternizable tertiary amine to compound VI being between 1 and 1, 3.
16. Composé de formule IV16. Compound of formula IV
Figure imgf000042_0001
dans laquelle Ri, R2l R3, R«, Rs, n et Ar sont tels que définis à la revendication 1.
Figure imgf000042_0001
wherein Ri, R 2l R3, R ", Rs, n and Ar are as defined in claim 1.
17. Utilisation d'un composé de formule I préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications précédentes dans la synthèse d'un composé de formule VII 17. Use of a compound of formula I prepared according to the process of any one of the preceding claims in the synthesis of a compound of formula VII
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
dans laquelle Rt, R2, R3, R4, Rs et n sont tels que définis pour I dans la revendication 1 ;wherein R t , R 2 , R 3 , R4, Rs and n are as defined for I in claim 1;
U est un radical divalent choisi parmi un groupe (Cfe- Ci2)aryle et un hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N; R. et R10, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Cιo)alkylθ et un groupe (Cι-Cιo)alkylθ substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Ci- Cs)alkoxy, (Cβ-Cι2)arylθ, (CrCa)alcanoyloxy, (Ca-C∑^alcénylcarbonyloxy, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy, (Cι-C__)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23)alcόnylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (C3-C23)alcynylcarboπyloxy substitué par un ou plusieurs substituants Y, (Cβ-Ci2)aryl-carboπyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 heteroatomes endocycliques choisis parmi 0, S et N, un groupe de formule -COORn et un groupe de formule -CONR12R13;U is a divalent radical chosen from a group (Cfe-Ci 2 ) aryl and a 5 to 10-membered heteroaryl comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N; R. and R10, identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom, a (Cι-Cιo) alkylθ group and a (Cι-Cιo) alkylθ group substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, (Cic s ) alkoxy, (Cβ-Cι 2 ) arylθ, (CrCa) alkanoyloxy, (Ca-C ∑ ^ alkenylcarbonyloxy, (C 3 -C 23 ) alkynylcarbonyloxy, (Cι-C __) alkanoyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C2 3 ) alkόnylcarbonyloxy substituted by one or more substituents Y, (C 3 -C 23 ) alkynylcarboπyloxy substituted by one or more substituents Y, (Cβ-Ci2) aryl-carboπyloxy, heteroarylcarbonyloxy in which the heteroaryl ring contains from 5 to 10 chain links and from 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N, a group of formula -COORn and a group of formula -CONR12R 1 3;
Y est tel que défini à la revendication 1 ; Ri, représente un atome d'hydrogène, (Cβ-Ci2)aryl-(Cι- C3)alkyle, ou (Ci-Cβjalkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Cι-C5)alkoxy; R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (Cι-Cs)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 heteroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi 0, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (Ci- C5)alkyle, (d-C5)alcanoylθ, (C3-C5)alcénylcarbonyle ou (C3- Cs)alcynylcarbonyle. Y is as defined in claim 1; Ri represents a hydrogen atom, (C β -Ci2) aryl- (Cι- C 3 ) alkyl, or (Ci-Cβjalkyle optionally substituted one or more times by hydroxy or (Cι-C 5 ) alkoxy; R 12 and R13, identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom and (Cι-Cs) alkyl, or else R 1 2 and R 13 , together with the nitrogen atom which carries them, represent a heterocycle from 5 to 7 members, said heterocycle possibly comprising 1 or 2 additional endocyclic heteroatoms chosen from 0, S and N and can be substituted on the additional nitrogen atom by (C 1 -C 5 ) alkyl, (dC 5 ) alkanoylθ, (C 3 -C 5 ) alkenylcarbonyl or (C 3 - Cs) alkynylcarbonyl.
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