ayant pour objet: Procédé de préparation d'acides arylalcanoiques <EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
2-arylpropioniques ont des propriétés thérapeutiques utiles et peuvent posséder par exemple une activité
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
de ces composés. Récemment on a proposé de faire réagir un halogénure d'aryl-magnésium avec un acide 2-halogénopropionique ou un de ces dérivés et dans le brevet allemand OLS 2.145.650 on décrit notamment l'utilisation du 2-iodopropionate de potassium.
On a maintenant trouvé que lorsqu'on fait réa-
<EMI ID=5.1>
cium de l'acide 2-bromopropionique avec un bromure d'arylmagnésium, on obtient des rendements de n'importe quel acide 2-arylpropionique particulier qui sont plus élevés que lorsqu'on conduit une réaction dans des conditions analogues pour obtenir le même acide 2-arylpropionique en utilisant tout autre association comparable
<EMI ID=6.1>
propionique ou un de ces dérivés qu'on est tenté. Notam-
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
quantité étonnamment élevée par couplage du 2-bromopropionate de sodium avec le bromure de 2-fluoro-4- <EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
pendant l'acidification..-, .
Le groupe Ar est généralement un groupe phényle.
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1
à 4 et de préférence 1 ou 2 et Q est identique ou différent et on le choisit parmi les groupes alcoyle, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle (notamment isobutyle) pentyle, hexyle ramifié et heptyle, aral-
coyle par exemple benzyle, alcényle, par exemple allyle
ou propényle, cyclo-alcoyle, par exemple ayant de 3 à 7 atomes de carbone et notamment cyclo-hexyle; cyclo- alcoyle alcoyle substitué, cyclo-alcényle par exemple
<EMI ID=17.1>
substitué par exemple 1 ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou alcoylthio par exemple un groupe méthylthio, cyano ou un radical halogéno; alcoxy, par exemple méthoxy, isopropoxy, aralcoxy par exemple benzyloxy; alcényloxy par exemple allyloxy ou butényloxy, cyclo-alcoxy par exemple cyclohexyloxy, cyclo-alcényloxy, aryloxy, par exemple phénoxy ou phénoxy substitué par exemple 1 ou 2 atomes d'halogène; alcoylthio par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio ou n-butylthio; aralcoylthio alcénylthio, cyclo-alcoylthio, cyclo-alcénylthio, arylthio par exemple phénylthio, arylcarbonyle par exemple benzoyle, arylamino ou N-alcoyl-N-arylamino dans lequel le groupe aryle est par exemple un groupe phényle ou phényle substitué par exemple par 1 ou plusieurs atomes d'halogène; (N-alcoyl)-arylsulfonamido; tri-
<EMI ID=18.1>
pipéridyle, furyle, norpholino, thiomorpholino, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, thiényle ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques par exemple naphtyle ou naphtyle substitué.
Des exemples des composés sont ceux dans lesquels le substituant ou un des substituants Q est en position 4- et c'est un groupe alcoyle par exemple isobutyle, cyclo-alcoyle, par exemple cyclohexyle ou
<EMI ID=19.1>
sont ceux dans lesquels Ar est un groupe de formule:
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
identiques ou différents et sont choisis parmi un
atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor au moins un d'entre eux étant le chlore ou le fluor et de préférence le fluor. On préfère particulièrement les composés dans
<EMI ID=22.1>
Des exemples de ces groupes Ar préférés sont les suivants:
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
D'autres groupes Ar appropriés comprennent le groupe 2-(6-méthoxynaphtyl) et ceux dans lesquels
n = 1 et Q est en position 3- et est un groupe benzoyle ou phénoxy.
On utilise de préférence le sel de sodium de l'acide 2-bromopropionique.
On conduit généralement la réaction pour la préparation du composé de formule I de manière
connue pour les réactions de Grignard par exemple dans un milieu aprotique anhydre de préférence un éther par
<EMI ID=25.1>
1,2-diméthoxyéthane ou un mélange d'un ou de plusieurs de ceux-ci. Lorsqu'on utilise le dernier cité on l'utilise généralement mélangé à un autre éther. On conduit généralement la réaction à une température de -20[deg.]C à +1000C et de préférence de -10[deg.]C à 70[deg.]C; on peut avantageusement la couduire à reflux.
Lorsque l'acide de formule I est un acide dans lequel le groupe Ar contient un groupe fonctionnel qui
<EMI ID=26.1>
exemple un groupe carbonyle il est habituellement néces-saire de protéger ce groupe fonctionnel avant la jbrmation du composé de Grignard. On peut alors enle- ver le groupe protecteur lors de l'acidification.
Un exemple d'un groupe protecteur du groupe carbonyle approprié est un cétal par exemple le gem-.' diméthoxy.
Si on le désire on peut convertir les acides, comme c'est connu, en un dérivé approprié par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester, un amide ou un autre dérivé pharmaceutiquement actif.
Le procédé de préparation du sel qui est
un 2-bromopropionate peut affecter le rendement de l'acide 2-arylpropionique. On le prépare habituellement en faisant réagir l'acide 2-bromo-propionique avec une base appropriée par exemple un carbonate ou un alcoxyde par exemple un néthoxyde ou un t-butoxyde. On préfère particulièrement utiliser le méthoxyde de sodium.
Les exemples suivants illustrent l'invention;
les parties et les pourcentages sont en poids sauf indication contraire.
EXEMPLE 1
On a ajouté goutte-à-goutte une solution de 2,51 g (0,01 mole) de 4-bromo-2-fluorobiphényle dans
15 ml de tétrahydrofuranne sec en agitant à 0,25 g
(0,0103 atomes g) de tournure de magnésium sous une atmosphère d'azote. Lorsque l'addition était complète on a agité le mélange et on l'a chauffé à reflux pendant
30 minutes. On a alors refroidi le mélange et on a ajouté une suspension de 1,75 g (0,01 mole) de 2-bromopropionate de sodium dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Il s'est produit un moussage et lorsque .'la mousse s'est calmée on a fait bouillir à reflux en agitant le mélange pendant une heure. On a alors refroidi le mélange dans un bain de glace et on a ajouté 15 ml d'eau
<EMI ID=27.1>
mélange pendant 10-15 minutes et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait à l'eau puis on l'a extrait avec du carbonate de potassium aqueux 1N. On a lavé
cet extrait à l'éther puis on l'a ajouté à un mélange
de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. On a refroidi le mélange pendant une nuit et on a filtré le précipité, on l'a lavé à l'eau et séché sous vide pour
<EMI ID=28.1>
On a préparé le 2-bromopropionate de sodium en ajoutant du méthoxyde de sodium méthanolique à une solution agitée et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre
(10 molaires). On a agité le mélange pendant encore
15 minutes à la température ordinaire et on a évaporé le méthanol sous pression réduite. Finalement on a broyé finement le résidu et on l'a séché sous vide à
<EMI ID=29.1>
EXEMPLE 2
On a répété l'exemple 1 sauf qu'avant d'ajouter le 2-bromopropionate de sodium on a refroidi la solution du réactif de Grignard dans un bain de glace jusqu'à 0-5[deg.]C, et après l'addition on a maintenu le mélange à cette température et on a agité le mélange pendant une heure au lieu de le chauffer à reflux.
<EMI ID=30.1>
On a répété l'exemple 1 sauf qu'on a préparé ;
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre (5 molaires). On a alors agité cette solution pendant encore 45 minutes
à la température ordinaire et pendant ce temps on a ajouté une nouvelle portion de méthanol égale à la moitié du volume original pour empêcher la cristallisation du sel. On a alors évaporé le méthanol sous pression réduite.;
<EMI ID=33.1>
à 55-60[deg.]C.
EXEMPLE 4
On a répété l'exemple 1 sauf qu'on a préparé le 2-bromopropionate de sodium en ajoutant par portion du t-butoxyde de sodium fraîchement préparé sous de l'azote à une solution agitée et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre (2,5 molaires). On a agité cette solution pendant encore 10 minutes à la température ordinaire et on a évaporé le méthanol sous pression réduite. On a fine-
<EMI ID=34.1>
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 on a obtenu les composés suivants à partir du composé bromo approprié. On a purifié les composés par recristallisation à partir du suivant indiqué dans le tableau suivant.
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=37.1>
mais en utilisant un temps réactionnel d'une heure ..
<EMI ID=38.1>
bromobenzophénone diméthylcétal et on l'a fait réagir avec le 2-bromopropionate de sodium. On a purifié le produit huileux par chromatographie préparatrice sur couche et on a recristallisé la gomme obtenue à partir d'un mélange de benzène et de pétrole (bouillant à 6O-8O[deg.]C) pour obtenir l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique qui fond à 91-92[deg.]C.
EXEMPLE 17
En procédant comme décrit dans l'exemple 1 on a obtenu l'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique sous forme d'une huile qui bouillait à 178-180[deg.]C/0,9 mm.
<EMI ID=39.1>
On a répété les exemples 14 et 15 sauf qu'on a conduit les réactions à 0-10[deg.]C. On a obtenu l'acide
<EMI ID=40.1>
propionique qui fond à 105-107[deg.]C.
<EMI ID=41.1>
On a répété l'exemple 1 en utilisant le méthoxyde de lithium et le méthoxyde de magnésium au lieu du méthoxyde de sodium et aussi un temps réactionnel d'une heure.
EXEMPLES 22 à 24
On a répété l'exemple 3 en utilisant le carbonate de lithium, le carbonate de magnésium et le carbonate de calcium au lieu du carbonate de sodium et des temps réactionnels de 11/2, 2 et 1/2 heure respectivement. On a ajouté à sec le 2-bromopropionate de lithium en un excès de 10 % au composé de Grignard.
EXEMPLES 25 et 26
<EMI ID=42.1>
des temps réactionnels de 5 et 30 minutes respectivement,
A titre comparatif, on a conduit des réactions analogues à celles décrites dans les exemples
1 à 4 dans lesquels ou bien on remplaçait le réactif de Grignard par le composé chloro- ou iodo- équivalent et/ou on remplaçait le 2-bromopropionate de sodium par
un autre sel d'un acide que, l'acide 2-halogénopropionique lui-même un ester d'un acide
<EMI ID=43.1> suivant les 'réactifs, Ainsi lorsque le sel 2-bromopropionique était un sel d'aminé, on a ajouté des quan-
<EMI ID=44.1>
ment mélangés au réactif de Grignard. On a hydrolyse
les produits des réactions avec des esters avec de l'hydroxyde de potassium aqueux dans de l'alcool dénaturé
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
On a hydrolysé les produits des réactions avec des amides avec un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique pour obtenir l'acide qu'on a isolé de manière analogue
à ce qui est décrit dans l'exemple 1. Les résultats
sont indiqués dans le tableau II.
Les rendements indiqués sont des rendements en % théoriques bruts basés sur l'halogénure d'aryle
et les points de fusion et les puretés (lorsqu'elles sont indiquées) sont ceux de l'acide 2-(2-fluoro-4biphénylyl)propionique brut. On a déterminé les puretés par chromatographie gaz-liquide, et sauf indication particulière en utilisant un étalon interne.Les mêmes données pour les produits bruts des exemples 1 à 4 et
20 à 26 sont données aussi.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
Clé des symboles du tableau
A = méthoxyde de métal + acide 2-halogénopropionique B - carbonate de métal + acide 2-halogénopropionique
<EMI ID=59.1>
D = carbonate basique de cuivre + acide 2-halogénopro-
pionique
E = ammoniac aqueux concentré + acide 2-halogénopro-
pionique
R = reflux
L = 1,3 x excès molaire d'amide utilisé
N = réactif de Grignard ajouté à l'ester
S =- nécessitait une quantité équivalente de bromure
d'éthyle pour initier la formation de composé de Grignard
T = réaction conduite dans l'éther au lieu du tétrahydrofuranne
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Y = sel séché .à 80[deg.]C
Z = réaction initiée avec le dibromure d'éthylène.
On a aussi tenté d'autres préparations en utilisant d'autres amines mais dans tous les cas on a obtenu des rendements plus faibles que ceux obtenus avec les amines indiquées dans le tableau. De manière analogue, d'autres préparations utilisant des esters et des amides différents ont donné des rendements plus faibles que ceux obtenus avec les esters et les amides respectivement indiqués dans le tableau.
On peut voir que lorsqu'on utilise un réactif de Grignard dérivé d'un bromure d'aryle et les 2-bromopropionate selon l'invention on obtient des rendements plus élevés en acide 2-arylpropionique que lorsqu'on utilise tout autre association de corps en réaction. En outre, la pureté de la matière brute est générale-
<EMI ID=62.1>
En général aussi les points de fusion de la matière brute obtenue selon l'invention sont plus élevés que ceux de la matière brute obtenue d'autre manière ce qui indique aussi des puretés plus élevées (le point de
<EMI ID=63.1>
nique pur est 113-114[deg.]C).
Toujours à titre comparatif, on a répété l'exemple 12 dans lequel on a remplacé le 2-bromopropicnate de sodium par les quantités équivalentes de 2-iodopropionate de potassium et de 2-bromopropio-
<EMI ID=64.1>
t-butoxyde de potassium.
On a soumis les produits des réactions de couplage à une chromatographie préparatrice sur couche pour purifier l'acide 2-(2-fluorényl)propionique. Les détails des produits ainsi obtenus sont indiqués dans le tableau III. Les puretés lorsqu'on les a déterminées étaient obtenues par chromatographie gaz-liquide en utilisant une technique de normalisation.
TABLEAU III
<EMI ID=65.1>
On peut préparer comme suit les bromures d'aryle qui sont des matières de départ dont les préparations ne sont pas décrites dans la littérature ou qui diffèrent de la littérature:
<EMI ID=66.1>
On a soumis le 2-amino-4-bromobiphényle à
une réaction de Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique. Le produit bouillait à 106-109[deg.]C/0,6 mm et fondait à 38-39[deg.]C.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
fluoro-iodobenzène qui bouillait à 80-83[deg.]C/22 mm. On a traité celui-ci avec le 2,5-dibromo-1-nitrobenzène dans les conditions d'Ullmann pour obtenir le 4-bromo-2tfluoro-2-nitrobiphényle qui bouillait à 138-144[deg.]C/0,5 mm
(P.F. = 71-73[deg.]C après recristallisation dans de l'alcool dénaturé au méthanol technique). On a alors réduit ce dernier et on l'a soumis à une réaction de Schiemann
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
42-54[deg.]C après recristallisation dans du pétrole (bouillant à 40-60[deg.]C)).
<EMI ID=72.1>
1-yl)benzène dans un solvant qui était de l'étheréthanol contenant HBr à 50 % en utilisant l'oxyde de platine comme catalyseur pour obtenir le produit désiré qui bouillait à 121-126[deg.]C/3 mm.
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
116[deg.]C/O,8 mm.
<EMI ID=75.1>
On a traité une solution de bromure de 4-bromophénylmagnésium dans l'éther avec l'isobutyraldéhyde pour obtenir le 1-(4-bromophényl)-2-méthylpropan-1-ol qui bouillait à 152-154[deg.]C/15 mm. On a déshydraté ce dernier avec de l'acide polyphosphorique à 20[deg.]C pour
<EMI ID=76.1>
bouillait à 110-112[deg.]C/6 mm qu'on a hydrogéné dans un mélange d'éther et d'éthanol comme solvant contenant
<EMI ID=77.1>
vant) au-dessus d'oxyde de platine pour obtenir le produit désiré qui bouillait à 120-122[deg.]C/22 mm.
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
recristallisation à partir d'alcool dénaturé au métha- nol technique). On a réduit celui-ci pour obtenir le
<EMI ID=81.1>
54[deg.]C, et qu'on a désaminé pour obtenir le produit
<EMI ID=82.1>
having as object: Process for the preparation of arylalkanoic acids <EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
2-arylpropionics have useful therapeutic properties and may, for example, possess activity
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
of these compounds. It has recently been proposed to react an aryl-magnesium halide with a 2-halopropionic acid or one of these derivatives and in German patent OLS 2,145,650 the use of potassium 2-iodopropionate is described in particular.
We have now found that when we do
<EMI ID = 5.1>
cium of 2-bromopropionic acid with arylmagnesium bromide, yields of any particular 2-arylpropionic acid are obtained which are higher than when a reaction is carried out under analogous conditions to obtain the same acid 2 -arylpropionic using any other comparable combination
<EMI ID = 6.1>
propionic or one of those derivatives that we are tempted. Notam-
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
surprisingly high amount by coupling sodium 2-bromopropionate with 2-fluoro-4- bromide <EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
during acidification ..-,.
The Ar group is generally a phenyl group.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
where n is an integer with the value 1
to 4 and preferably 1 or 2 and Q is the same or different and is chosen from alkyl groups, for example methyl, ethyl, propyl, butyl (in particular isobutyl), pentyl, branched hexyl and heptyl, aral-
coyl e.g. benzyl, alkenyl, e.g. allyl
or propenyl, cyclo-alkyl, for example having from 3 to 7 carbon atoms and in particular cyclo-hexyl; substituted cycloalkyl alkyl, cyclo-alkenyl for example
<EMI ID = 17.1>
substituted for example 1 or 2 alkyl, alkoxy or alkylthio groups for example a methylthio group, cyano or a halo radical; alkoxy, eg methoxy, isopropoxy, aralkoxy eg benzyloxy; alkenyloxy, for example allyloxy or butenyloxy, cyclo-alkoxy, for example cyclohexyloxy, cyclo-alkenyloxy, aryloxy, for example phenoxy or substituted phenoxy, for example 1 or 2 halogen atoms; alkylthio, for example methylthio, ethylthio, propylthio or n-butylthio; aralkylthio alkenylthio, cyclo-alkylthio, cyclo-alkenylthio, arylthio for example phenylthio, arylcarbonyl for example benzoyl, arylamino or N-alkyl-N-arylamino in which the aryl group is for example a phenyl or phenyl group substituted for example by 1 or more halogen atoms; (N-alkyl) -arylsulfonamido; sorting-
<EMI ID = 18.1>
piperidyl, furyl, norpholino, thiomorpholino, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, thienyl or two Q groups together form a carbocyclic or heterocyclic ring, these rings possibly being aromatic, for example naphthyl or substituted naphthyl.
Examples of the compounds are those in which the substituent or one of the substituents Q is in position 4- and it is an alkyl group, for example isobutyl, cyclo-alkyl, for example cyclohexyl or
<EMI ID = 19.1>
are those in which Ar is a group of formula:
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
identical or different and are chosen from a
hydrogen, chlorine or fluorine atom, at least one of them being chlorine or fluorine and preferably fluorine. Particularly preferred are compounds in
<EMI ID = 22.1>
Examples of such preferred Ar groups are as follows:
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
Other suitable Ar groups include the 2- (6-methoxynaphthyl) group and those in which
n = 1 and Q is in the 3- position and is a benzoyl or phenoxy group.
The sodium salt of 2-bromopropionic acid is preferably used.
The reaction for the preparation of the compound of formula I is generally carried out in a manner
known for Grignard reactions, for example in an anhydrous aprotic medium, preferably an ether by
<EMI ID = 25.1>
1,2-Dimethoxyethane or a mixture of one or more thereof. When the latter is used, it is generally used mixed with another ether. The reaction is generally carried out at a temperature of -20 [deg.] C to + 1000C and preferably of -10 [deg.] C to 70 [deg.] C; it can advantageously be bent at reflux.
When the acid of formula I is an acid in which the group Ar contains a functional group which
<EMI ID = 26.1>
example a carbonyl group it is usually neces-sary to protect this functional group before the jbrmation of the Grignard compound. The protecting group can then be removed during acidification.
An example of a suitable carbonyl protecting group is a ketal, for example gem-. dimethoxy.
If desired, the acids can be converted, as is known, to a suitable derivative, for example a pharmaceutically acceptable salt or an ester, amide or other pharmaceutically active derivative.
The process of preparing salt which is
a 2-bromopropionate can affect the yield of 2-arylpropionic acid. It is usually prepared by reacting 2-bromo-propionic acid with a suitable base, for example a carbonate or an alkoxide, for example a nethoxide or a t-butoxide. It is particularly preferred to use sodium methoxide.
The following examples illustrate the invention;
parts and percentages are by weight unless otherwise indicated.
EXAMPLE 1
A solution of 2.51 g (0.01 mol) of 4-bromo-2-fluorobiphenyl was added dropwise in
15 ml of dry tetrahydrofuran, stirring at 0.25 g
(0.0103 g atoms) of magnesium turnings under a nitrogen atmosphere. When the addition was complete the mixture was stirred and heated to reflux for
30 minutes. The mixture was then cooled and a suspension of 1.75 g (0.01 mole) of sodium 2-bromopropionate in 20 ml of dry tetrahydrofuran was added. Foaming occurred and when the foam had subsided the mixture was boiled under reflux with stirring for one hour. The mixture was then cooled in an ice bath and 15 ml of water added.
<EMI ID = 27.1>
mixture for 10-15 minutes and extracted with ether. The extract was washed with water and then extracted with 1N aqueous potassium carbonate. We washed
this ether extract and then added to a mixture
of 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water. The mixture was cooled overnight and the precipitate was filtered, washed with water and dried in vacuo to
<EMI ID = 28.1>
Sodium 2-bromopropionate was prepared by adding methanolic sodium methoxide to a stirred and cooled solution of an equivalent amount of 2-bromopropionic acid in anhydrous methanol.
(10 molars). The mixture was stirred for a further
15 minutes at room temperature and the methanol was evaporated under reduced pressure. Finally, the residue was finely ground and dried under vacuum at
<EMI ID = 29.1>
EXAMPLE 2
Example 1 was repeated except that before adding sodium 2-bromopropionate the Grignard reagent solution was cooled in an ice bath to 0-5 [deg.] C, and after In addition, the mixture was kept at this temperature and the mixture was stirred for one hour instead of heating to reflux.
<EMI ID = 30.1>
Example 1 was repeated except that prepared;
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
and cooled with an equivalent amount of 2-bromopropionic acid in anhydrous methanol (5 molar). This solution was then stirred for a further 45 minutes.
at room temperature and during this time a further portion of methanol equal to half the original volume was added to prevent crystallization of the salt. The methanol was then evaporated off under reduced pressure .;
<EMI ID = 33.1>
at 55-60 [deg.] C.
EXAMPLE 4
Example 1 was repeated except that sodium 2-bromopropionate was prepared by adding portionwise freshly prepared sodium t-butoxide under nitrogen to a stirred and cooled solution of an equivalent amount of acid. 2-bromopropionic in anhydrous methanol (2.5 molar). This solution was stirred for a further 10 minutes at room temperature, and the methanol was evaporated under reduced pressure. We have fine-
<EMI ID = 34.1>
Analogously to what is described in Example 1, the following compounds were obtained from the appropriate bromo compound. Compounds were purified by recrystallization from the following given in the following table.
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
EXAMPLE 16
<EMI ID = 37.1>
but using a reaction time of one hour.
<EMI ID = 38.1>
bromobenzophenone dimethyl ketal and reacted with sodium 2-bromopropionate. The oily product was purified by preparative layer chromatography and the gum obtained was recrystallized from a mixture of benzene and petroleum (boiling at 6O-8O [deg.] C) to obtain 2- (3) acid. -benzoylphenyl) propionic which melts at 91-92 [deg.] C.
EXAMPLE 17
By proceeding as described in Example 1, 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid was obtained in the form of an oil which boiled at 178-180 [deg.] C / 0.9 mm.
<EMI ID = 39.1>
Examples 14 and 15 were repeated except that the reactions were carried out at 0-10 [deg.] C. We got the acid
<EMI ID = 40.1>
propionic which melts at 105-107 [deg.] C.
<EMI ID = 41.1>
Example 1 was repeated using lithium methoxide and magnesium methoxide instead of sodium methoxide and also a reaction time of one hour.
EXAMPLES 22 to 24
Example 3 was repeated using lithium carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate instead of sodium carbonate and reaction times of 11/2, 2 and 1/2 hour respectively. Lithium 2-bromopropionate was added dry in a 10% excess to the Grignard compound.
EXAMPLES 25 and 26
<EMI ID = 42.1>
reaction times of 5 and 30 minutes respectively,
By way of comparison, reactions similar to those described in the examples were carried out.
1 to 4 in which either the Grignard reagent was replaced by the chloro- or iodo-equivalent compound and / or the sodium 2-bromopropionate was replaced by
another salt of an acid than, 2-halopropionic acid itself an ester of an acid
<EMI ID = 43.1> depending on the reagents, Thus when the 2-bromopropionic salt was an amine salt, quantities were added.
<EMI ID = 44.1>
mixed with Grignard reagent. We have hydrolyzed
the products of reactions with esters with aqueous potassium hydroxide in denatured alcohol
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
The products of the reactions with amides were hydrolyzed with a mixture of acetic acid and sulfuric acid to give the acid which was similarly isolated.
to what is described in example 1. The results
are shown in Table II.
Yields shown are gross theoretical% yields based on aryl halide
and melting points and purities (where indicated) are that of crude 2- (2-fluoro-4biphenylyl) propionic acid. The purities were determined by gas-liquid chromatography, and unless otherwise indicated using an internal standard. The same data for the crude products of Examples 1 to 4 and
20 to 26 are also given.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
Key to table symbols
A = metal methoxide + 2-halopropionic acid B - metal carbonate + 2-halopropionic acid
<EMI ID = 59.1>
D = basic copper carbonate + 2-halopro- acid
pionic
E = concentrated aqueous ammonia + 2-halopro- acid
pionic
R = reflux
L = 1.3 x molar excess of amide used
N = Grignard reagent added to the ester
S = - required an equivalent amount of bromide
ethyl to initiate the formation of Grignard compound
T = reaction carried out in ether instead of tetrahydrofuran
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
Y = salt dried .at 80 [deg.] C
Z = reaction initiated with ethylene dibromide.
Other preparations were also attempted using other amines but in all cases lower yields were obtained than those obtained with the amines indicated in the table. Similarly, other preparations using different esters and amides gave lower yields than those obtained with the esters and amides respectively shown in the table.
It can be seen that when a Grignard reagent derived from an aryl bromide and the 2-bromopropionates according to the invention are used, higher yields of 2-arylpropionic acid are obtained than when any other combination of substances is used. in reaction. In addition, the purity of the raw material is general-
<EMI ID = 62.1>
In general also the melting points of the raw material obtained according to the invention are higher than those of the raw material obtained in another way, which also indicates higher purities (the
<EMI ID = 63.1>
pure nic is 113-114 [deg.] C).
Still by way of comparison, Example 12 was repeated, in which sodium 2-bromopropicnate was replaced by the equivalent amounts of potassium 2-iodopropionate and of 2-bromopropio-
<EMI ID = 64.1>
potassium t-butoxide.
The products of the coupling reactions were subjected to preparative layer chromatography to purify 2- (2-fluorenyl) propionic acid. The details of the products thus obtained are shown in Table III. The purities when determined were obtained by gas-liquid chromatography using a standardization technique.
TABLE III
<EMI ID = 65.1>
Aryl bromides which are starting materials whose preparations are not described in the literature or which differ from the literature can be prepared as follows:
<EMI ID = 66.1>
The 2-amino-4-bromobiphenyl was subjected to
a Schiemann reaction using hydrofluoric acid. The product boiled at 106-109 [deg.] C / 0.6 mm and melted at 38-39 [deg.] C.
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
fluoro-iodobenzene which boiled at 80-83 [deg.] C / 22 mm. This was treated with 2,5-dibromo-1-nitrobenzene under Ullmann's conditions to obtain 4-bromo-2tfluoro-2-nitrobiphenyl which boiled at 138-144 [deg.] C / 0.5 mm
(M.p. = 71-73 [deg.] C after recrystallization from alcohol denatured with technical methanol). We then reduced the latter and subjected it to a Schiemann reaction
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
42-54 [deg.] C after recrystallization from petroleum (boiling at 40-60 [deg.] C)).
<EMI ID = 72.1>
1-yl) benzene in a solvent which was etherethanol containing 50% HBr using platinum oxide as a catalyst to obtain the desired product which boiled at 121-126 [deg.] C / 3 mm.
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
116 [deg.] C / O, 8 mm.
<EMI ID = 75.1>
A solution of 4-bromophenylmagnesium bromide in ether was treated with isobutyraldehyde to afford 1- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-1-ol which boiled at 152-154 [deg.] C / 15 mm. The latter was dehydrated with polyphosphoric acid at 20 [deg.] C to
<EMI ID = 76.1>
boiled at 110-112 [deg.] C / 6 mm which was hydrogenated in a mixture of ether and ethanol as solvent containing
<EMI ID = 77.1>
vant) over platinum oxide to obtain the desired product which boiled at 120-122 [deg.] C / 22 mm.
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
recrystallization from alcohol denatured with technical methanol). We reduced this to obtain the
<EMI ID = 81.1>
54 [deg.] C, and which has been desaminated to obtain the product
<EMI ID = 82.1>