Procédé de préparation de trichlorométhyl-oxazolid-4-ones La présente invention a pour objet un procédé de préparation de trichlorométhyl-oxazolid-4-ones de formules
EMI0001.0004
Rl et Rz qui sont identiques ou différents représen tant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles de 1 à 5 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amide de formule
EMI0001.0010
avec un composé de formule
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ou une amide de formule
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avec un composé de formule CCIs <B>-</B>CH = O en présence d'un catalyseur acide.
On effectue la réaction entre l'amide et la cétone ou l'aldéhyde généralement à chaud, de préférence à la température d'ébullition à reflux du mélange réactionnel. Les températures comprises entre 55 et 1500 C conviennent en général. Aux températures plus élevées apparaît une tendance à la décomposi tion qui abaisse le rendement en produit désiré. La réaction est ordinairement achevée dans l'espace de 6 heures et des durées de réaction supérieures ne paraissent pas favoriser la réaction de manière appré ciable.
Les proportions des réactifs ne sont pas cri tiques et peuvent être très variées. Il est cependant préférable, pour des raisons d'économie, d'employer un excès de la cétone ou aldéhyde, qui s'obtient plus facilement. De grands excès sont acceptables car ils tiennent lieu dans la plupart des cas de sol vant approprié à la réaction.
On peut utiliser pour la réaction la cétone et l'aldéhyde comme telles ou on peut les former in situ à partir de composés formeurs de cétone ou d'aldéhyde tels que des acétals, des cétals, des éthers et autres composés analogues. On peut par exemple utiliser de l'éther méthyl-chloro- méthylique en milieu acide, comme agent formateur de formaldéhyde. Lorsqu'on désire opérer avec des aldéhydes, l'agent formateur préféré est l'acétal cor respondant.
On peut, si désiré, employer dans la réaction un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le cyclohexane. Comme mentionné, on utilise un catalyseur acide, qui est en général un acide fort ; parmi ceux-ci on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p- toluène sulfonique, certaines résines contenant des groupes d'acide sulfonique et autres matières acides analogues. La concentration du catalyseur n'est pas critique.
On a constaté qu'une concentration aussi basse que 0,5 % en poids de catalyseur rapporté à l'amide est suffisante pour catalyser la réaction. On opère de préférence en milieu sensiblement anhydre ; il est préférable de chasser l'eau formée au cours de la réaction au fur et à mesure de sa formation, par distillation azéotropique.
On peut obtenir des trichlorométhyl-oxazolid-4- ones contenant un groupe N-alcoyle, c'est-à-dire un groupe 3-alcoyle, par condensation d'une trichloro- méthyl-oxazolid-4-one obtenue selon l'invention, avec un agent alcoylant de 1 à 5 atomes de carbone en milieu basique, conformément aux procédés connus d'alcoylation.
Dans le cas des 2-trichlorométhyl-oxa- zolid-4-ones, on procède avantageusement par chauf fage à 50,1 C ou au-dessus de l'oxazolidone avec le sulfate ou halogénure d'alcoyle approprié, en milieu alcalin et en présence d'un solvant approprié. Dans le cas des 5-trichlorométhyl-oxazolid-4-ones, on ef fectue l'alcoylation à basse température, soit à tem pérature ordinaire ou au-dessous et de préférence à 00 C ou au-dessous, en présence d'une quantité équivalente d'une base.
Les nouveaux composés obtenus par la mise en ceuvre du procédé de l'invention possèdent des pro priétés avantageuses en tant qu'agents anticonvulsifs du genre convenant au traitement de l'épilepsie du type petit mal . En outre, lesdits composés dans lesquels le groupe trichlorométhyle est en position 5 sont doués de propriétés hypnotiques marquées.
On peut voir qu'un composé dans lequel les substituants Rl et R, mentionnés ci-dessus sont différents peut exister sous deux formes isomères que l'on désigne isomères (a) et ((3). Dans ce cas, l'un des isomères peut posséder une activité considérable soit comme anticonvulsif, soit comme hypnotique alors que l'au tre isomère peut être moins actif sous ce rapport, selon les cas.
<I>Exemple 1</I> On fait bouillir à reflux pendant 3 heures<B>30g</B> de trichlorolactamide et 150 ml d'acétone contenant environ 0,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On éva pore le mélange sous pression réduite jusqu'à un petit volume et le produit se sépare sous forme de cristaux fins. On l'isole par filtration. Ce produit, qui est la 2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4- one, fond à 177-1780 C après recristallisation dans l'acétone.
On peut obtenir un groupe 3-alcoyle ou produit obtenu de la manière suivante On ajoute 13 g de diméthylsulfate, en agitant rapidement, à une solution préparée à 00 C de 25 g de 2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one dans 103 ml d'hydroxyde de sodium normal, la suspension étant maintenue à cette température pendant 2 heu res. On isole par filtration le produit brut qui se sépare, on le lave soigneusement à l'eau et on le cristallise une fois dans de l'éthanol aqueux.
On obtient ainsi la 5-trichlorométhyl-2,2,3-triméthyl- oxazolid-4-one à l'état de prismes incolores. P. F. 101-102 C.
<I>Exemple 2</I> On ajoute 100g d'acétal fraichement distillé et 0,5 g d'acide toluène sulfonique à une solution séchée azéotropiquement de 90 g de trichlorolactamide dans 400 ml de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux et on chasse l'azéotrope benzène-alcool au fur et à mesure de sa formation. Lorsque la réaction est achevée, c'est-à-dire lorsque l'azéotrope ne se forme plus, on refroidit le mélange et on le lave à l'eau.
On fractionne le résidu sous vide, on isole la fraction bouillant à 100-130 C sous 0,01 mm et on la redis- tille, ce qui donne un mélange des isomères a et (3 de la 2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, sous forme d'une huile visqueuse de couleur ambrée. P.E. 116 C sous 0,01 mm.
<I>Exemple 3</I> On ajoute 50 ml d'éthylal et 0,5 g d'acide p-to- luène sulfonique à une solution de 60 g de trichloro- lactamide anhydre, 150 ml de toluène et 160 ml de cyclohexane. On chauffe le mélange à reflux tout en chassant continuellement l'azéotrope cyclohexane- alcool. Après l'achèvement de la réaction, on refroi dit le mélange et on isole par filtration le produit, qui est la 5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,
puis on le recristallise dans de l'alcool méthylique. P. F. 229 231 u C (déc.).
On peut également préparer ce composé en pro cédant comme suit On fait bouillir à reflux pendant 2 heures en milieu anhydre une solution de 10 g de trichlorolac- tamide anhydre dans 70 g d'éther méthyl-chloromé- thylique. De l'acide chlorhydrique gazeux se dégage peu à peu et une faible quantité de matières solides se sépare du mélange. Après avoir chassé sous pres sion réduite l'excès d'éther méthyl-chlorométhylique, on dissout le résidu visqueux dans de l'alcool méthy lique et on maintient la solution pendant environ 4 jours à une température de 0 à 5o C.
On sépare le produit cristallin qui est la 5-trichlorométhyl-oxa- zolid-4-one et on le recristallise dans l'alcool méthy lique. P. F. 225-228 C (déc.). <I>Exemple 4</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 18 g de méthyléthyle cé tone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène, en chassant l'eau dans une trappe à eau par distillation azéotropique.
On chasse ensuite le toluène et l'excès de méthyléthyle cétone par distilla tion sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'eau et on isole le produit cristallin par filtration. On sépare le produit, consistant en un mélange des formes a et (3 de la 2-éthyl-2-méthyl-5-trichloromé- thyl-oxazolid-4-one en ses deux isomères par cristal lisation fractionnée systématique dans de l'alcool mé thylique. L'isomère a résultant fond à 141-143o C et l'isomère r) à 122-123 C.
<I>Exemple 5</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de diéthyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène, en faisant passer dans une trappe à eau, l'eau formée au cours de la réaction. On chasse ensuite le toluène et la cétone en excès par distillation sous vide et on lave le résidu à l'eau. Le produit est la 2,2- diéthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 119 121,1 C après recristallisation dans de l'alcool méthy lique.
On peut également préparer ce composé en pro cédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant environ 10 g d'une résine contenant des groupes d'acide sulfurique [par exemple, la résine < . Amber- lite IR-120 (H) 5>], en lieu et place des 3 g d'acide p-toluène sulfonique. <I>Exemple 6</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de méthylpropyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène.
On sépare ensuite le toluène et la méthylpropyle cétone en excès par distillation sous vide, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'alcool méthylique. On sépare par cristalli sation fractionnée le produit résultant, qui est la 2- méthyl-2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, en ses deux formes isomères : l'isomère a qui fond à 148-149 Cet l'isomère (3 qui fond à 136-137 C.
<I>Exemple 7</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 21,5 g de méthylisopro- pyle cétone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène. On sépare ensuite le toluène et la méthylpropyle cétone en excès par distillation sous vide, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'alcool méthylique.
On sépare le produit résultant, qui est la 2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloro- méthyl-oxazolid-4-one, par cristallisation fractionnée en ses deux formes isomères: l'isomère a qui fond à 169-171o C et l'isomère [3 qui fond à 138-141o C. <I>Exemple 8</I> On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures 30 g de trichlorolactamide, 25 g de butylméthyle cé tone et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène.
On sépare le toluène et la cétone en excès par distillation sous vide et on secoue le résidu avec de l'eau avant de le recristalliser dans de l'al cool méthylique. Le produit résultant est la 2-n-butyl- 2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 92- 97,, C. On peut procéder à une recristallisation fractionnée du produit dans de l'alcool méthylique pour obtenir l'isomère a, P. F. 133-134 Cet l'iso mère (3, P. F. 101-102 C.
<I>Exemple 9</I> On fait bouillir à reflux pendant 6 heures et en agitant une suspension de 30 g de glycollamide, 3 g d'acide p-toluène sulfonique et 60 g de chloral anhy dre dans 500 ml de toluène. On recueille dans une trappe à eau, l'eau qui se dégage. On décante le mélange réactionnel chaud de ses sédiments insolu bles éventuels et on le laisse refroidir. On isole par filtration le produit, la 2-trichlorométhyl-oxazolid-4- one qui cristallise dans le mélange.
Après rinçage avec 100 ml de toluène et recristallisation dans de l'alcool éthylique, le produit fond à 184-185o C.
On peut convertir ce produit en dérivé 3-méthylé comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 3 heu res un mélange de 16 g d'iodure de méthyle, 20 g de 2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one et 14 g de carbo nate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone. On chasse l'acétone après filtration, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans de l'éther de pétrole (P. E. 60-80o C). Le produit résultant est la 3-méthyl- 2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 1000 C.
On peut préparer le dérivé 3-éthylé comme suit on fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 12 g de bromure d'éthyle, 20g de 2-trichloromé- thyl-oxazolid-4-one et 6,8 g d'éthylate de sodium dans 500 ml d'alcool absolu. On chasse la majeure partie du solvant par distillation et on lave le résidu à l'eau. On recristallise ce résidu dans de l'éther de pétrole (P. E. 60-80 C) et on obtient la 3-éthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. F. 59-600 C.
<I>Exemple 10</I> On fait bouillir à reflux pendant 6 heures et en agitant une suspension de 30 g de lactamide, 60 g de chloral anhydre et 3 g d'acide p-toluène sulfonique dans 500 ml de toluène. Pendant ce temps on re cueille l'eau dans une trappe à eau. On décante ensuite le mélange réactionnel pour le séparer d'un résidu insoluble éventuel et on chasse le toluène par distillation sous vide.
On secoue le résidu avec 200 ml d'eau et on le laisse reposer pendant environ 20 heures après quoi on dilue légèrement la masse résultante avec de l'alcool méthylique et on. filtre. On procède à une recristallisation fractionnée du pro duit cristallin dans de l'alcool méthylique et on ob tient l'a-5-méthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one, P. F. 182-183 Cet la (3-5-méthyl-2-trichlorométhyl- oxazolid-4-one. P. F. 140-148o C.
Les composés ci-dessus peuvent être préparés en procédant de la même façon mais en remplaçant les 500 ml de toluène par 500 ml de benzène. L'iso mère a a dans ce cas un point de fusion de 182- 183,) C, alors que l'isomère p a un point de fusion de 156-1570 C. Le point de fusion du mélange de cet isomère à bas point de fusion avec celui décrit dans le paragraphe ci-dessus indique que ces deux composés sont identiques.
On peut préparer les dérivés 3-méthylés et 3- éthylés correspondants comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 3 heures en agitant une suspension de 16 g d'iodure de méthyle, 21 g de 5-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazohd-4-one, 15 g de carbonate de potassium anhydre et 500 ml d'acétone. On sépare la majeure partie de l'acétone par distillation. On lave à l'eau une solution du résidu dans de l'éther, on sèche et on distille sous vide. Le produit est la 3,5-diméthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. E. 800 C sous 0,5 mm.
On fait bouillir à reflux pendant 5 heures un mélange de 12 g de bromure d'éthyle, 21 g de 5-mé- thyl-2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one, 7 g d'éthylate de sodium et 500 ml d'alcool absolu. On chasse le solvant par distillation sous vide, on dissout le résidu dans de l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on dis- tille sous vide. Le produit est la 3-éthyl-5-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one. P. E. 969 C sous 0,5 mm.
<I>Exemple 11</I> On ajoute 62 g d'acétal diéthylique du propional- déhyde et 0,5 g d'acide p-toluène sulfonique à une solution séchée azéotropiquement de 90 g de trichlo- rolactamide dans 400 ml de benzène. On fait bouillir la suspension à reflux sous une colonne de spirales de Fenski de 30,5 cm. On sépare continuellement l'azéotrope benzène-alcool formé jusqu'à l'achève ment de la réaction.
On lave ensuite deux fois le mélange refroidi avec 100 ml d'eau avant de le frac tionner sous vide. La fraction de point d'ébullition de 100-101 C sous 0,005 mm est la 2-éthyl-5-tri- chlorométhyl-oxazolid-4-one. <I>Exemple 12</I> On ajoute 68 g d'acétal diéthylique du butyral- déhyde fraîchement distillé et 0,
5 g d'acide p-toluène sulfonique à une solution séchée de 90 g de trichloro- lactamide et 400 ml de benzène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux sous une colonne de spirales de Fenski de 30,5 cm, on sépare continuelle ment jusqu'à l'achèvement de la réaction l'azéotrope alcool-benzène qui se forme. On lave ensuite le mé lange refroidi deux fois avec 100 ml d'eau puis on le fractionne sous vide.
L'huile visqueuse jaune de point d'ébullition de 111-1120 C sous 0,01 mm est la 2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazohd-4-one.
Les composés obtenables par mise en #uvre du procédé de l'invention que l'on préfère comme agents hypnotiques sont les 5-trichlorométhyl-oxazolid-4- ones contenant deux groupes alcoyles inférieurs en position 2, notamment les 2,2-diméthyl, 2-méthyl-2- éthyl-, 2,2-diéthyl-2-méthyl-2-n-butyl-, et 2-méthyl- 2-n-propyl-, et 2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloromé- thyl-oxazolid-4-ones. Comme agent convulsif,
la 2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one et la 3-méthyl-2- trichlorométhyl-oxazolid-4-one sont douées d'une activité particulièrement remarquable et sont exemp tes d'effets secondaires indésirables.