BE516958A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE DERIVES DES   TETRAHYDROCARBOLINES.   



   Dans le brevet principal est décrit un procédé de production de nouveaux dérivés des tétrahydrocarbolines de la formule générale suivante: 
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   dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un substituant monovalente R2 représente un radical alcoyle, aminoalcoyle, aralcoyle. aryle ou un radi-   cal hétérocyclique L'hétérocycle peut être relié à 1'atome d'azote en position 9 par des liai- sons pontales   aliphatiques,,   et   comporter,,   tout comme un groupe aryle ou aral-   coyle. des substituants du genre défini par R1. X et Y signifient des groupes méthylène ou éthylidène cycliques Z désigne un groupe alcoyle court, liné-   aire ou ramifiés et m et n représentent des nombres entiers. 



    Or.!,   la demanderesse a trouvé qu'on arrive à des produits déployant une acti- vité accrue, en produisant conformément au procédé du brevet principal des dérivés de la   térahydro-@-carboline   répondant à la formule suivantes 
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 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou un radical monovalent et R2 un ra- 
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 dical alcoyloxyalcoyle ou aleoy%ereaptoaleoyleo Le procédé conforme à l'invention consiste à faire réagir des phénylhydrazines N,N-substituées de la formule 
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 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou un radical monovalent et R2 un radical alcoxyalcoyle ou alcoylmercaptoalcoyle avec des N-alcoylpipéridones- (4), en présence d'un agent de condensation acide. 
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  Les nouvelles tétrahydro-f-carbolines substituées à l'atome d'azote en po- sition 9 sont le plus souvent distillables dans le haut vide, Elles ont en partie une forte tendance à se cristalliser et peuvent être également appliquées sous la forme de leurs sels bien cristallisés. 



   Exemple 1 : 
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 La -éthoxyéthylaniline (point d'ébullition 262 - 263 C) (voir à ce sujet American Societya vola 52. pages 651 - 660) est convertie suivant la technique usuelle à travers le composé nitrosé, en N-phényl-N-ss -éthoxyéthylhydrazine   (Eb.5:   136 - 142 C) 
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 On fait réagir la N-phényl-N--éthoxyéthylhydrazine avec une quantité équi- valente de chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone dans une solution alcoolique saturée par du chlorure d'hydrogène. Le mélange réactionnel est chauffé durant 3 heures au bain-marie bouillant. Ceci fait. le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration,, la solution est additionnée d'eau et l'alcool est séparé par distillation dans le vide. La solution est rendue alcaline et 
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 extraite à l'éther.

   Le solvant est évaporé et la 3-N-méthyl-9--éthoxyéthylté-   trahydro--carboline   est distillée sous 0.5 mm Hg à une température comprise entre 170 et   180 C.   Le rendement est de 60 - 70% de la théorie. Le maléinate cristallisé de la base fond à 141-   1420C.   



   Exemple 2 : 
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 2 mois d'aniline et 1 mol d9étherP -bromoéthyl-isopropylique (voir à ce sujet Journal of the American Chemical Society. vol.  56.   pages 126 - 129) sont chauffés,. avec agitation. 



  On laisse s'achever la réaction exotherme se manifestant à 110 C Après refroidissement, le mélange de réaction est repris par de l'eau, rendu alcalin et extrait au moyen d'éther. L'extrait 'éthéré est distillé dans le vide. 
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 Llîsopropyloxyéthylaniline bout à 135 C sous 5 mm Ego Ce produit est converti suivant la technique usuelle à travers son composé nitrosé, en N-phénylNm isopropoxyé'#hylhydrazine bouillant à 138 - 1I5 C sous 5 nm Hg. 



  1 mol de la N-phényl-N-( -isopropoxyéthylhydrazine est dissous dans de l' alcool saturé par du chlorure d'hydrogène et additionné de 1 mol de chlorhydrure de N-méthylpipéridone-(4)n Le mélange réactionnel est chauffé 3 heures au bain-marie bouillant. Après refroidissement. le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration. la solution est additionnée d'eau et l'alcool est séparé par distillation dans le vide. 

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 La solution est rendue alcaline et extraite à 19éther. 
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 Aprés évaporation de leéther,, la 3=N=méthyl-9-[1J =Ísopropoxyéthyltétrahydr carboline obtenue bout à 165 - 175 C sous 0l mm Hg et fournit un maléi- nate fondant à 175 - 176 C. Rendements 68% de la   théorie.   



   Exemple 3 
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 1 mol d'éther n-butyl--bromoéthylique est mis â réagir avec 2 mols d'aniline. La n-butyloxyéthylaniline qui en résulte présente le point a'ébullition de 150 - 158 C sous 5 mm Hg. Cette n-butyloxßéthylaniline est transformée en composé nitrosé et ce dernier est réduit en NN-phenyl-nbutyloxyethylhydrazine (Eb. 4-5 : 156 - 163 C) qu.3.9 par réaction avec le chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone  fournit la 3-N-méthyl-9- -n-butyloxyéthyltétrahydro- 't -carboline. Le naphtalénem195-disulonate de cette carboline fond à 234 C. 



  Le rendement de la dernière phase est de 68% environ de la théorie. 



   Exemple 4   Lisobutyloxyéthylaniline   bouillant à 145 - 151 C sous 5 mm Hg est trans- 
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 formée en NoNphénylisobutyloxyéthylhydraz3.ne bouillant à 148 - 156 C sous 5 mm Hg. Par condensation avec le chlorhydrure de N-méthylpipéridone on obtient la 3-N-méthyl=9-(? -isobutyloxyéthyltétrahydro- r-carboline dont le naphtalène-le5-disulfonate fond à 235 - 236 C. Le rendement de la dernière phase est de 60 - 70% de la théorie. 



   Exemple 5 
Conformément au procédé décrit dans le brevet allemand no.   @   558.646 déposé le 14 mars   1930  on obtient en partant d'alcool butylique tertiaire et d'oxyde d'éthylène le butyloxyéthanol tertiaire bouillant à 150 - 156 C. à partir duquel on obtient suivant la méthode décrite dans "Berichte 
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 der deutschen chemisohen Geselischaft" 64< 797p le butyloxyéthylbromure fi' -tertiaire bouillant â 85 - 95 C sous 150 mm Hg que l'on transforme suivant la technique usuelle en butyloxyéthylani1ine -tertiaireJi bouillant à 130 - 140 C sous 4 mm Hga et N N-phényl-f-terto-butyloxyéthylhydrazme bouillant à 135 - 145 C sous 4 mm Hg.

   Par réaction avec le chlorhydrure de N-méthyl-4pipéridone on obtient finalement la 3-N-méthyl-9- tert.-butyloxyëthyltétrahydro-f-earboline, dont le maléinate fond à 169 - 170 Co Le rendement de la dernière phase est de 60 - 70% environ de la théorieo 
Exemple 6 g 1 mol de monothioglycol est introduit dans une solution de 23 mg de sodium dans 230 ce   d9alcool   absolu. Dans la solution portée à 1'ébullition on fait couler., goutte à goutte, 122 g   d9isopropylbromure   et.on continue à bouillir pendant une heure. Après avoir éliminé par filtration le chlorure de sodium, 
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 on distille le filtrat.

   L9îsopropylmercapto-e"thanol bout â 65 - 70 C sous 17 mm de pression.Rendement 72% de la théorie.En y ajoutant goutte à goutte la quantité calculée de chlorure de   thionyle.   on obtient le chlorure d'isopropylmercaptoéthyle bouillant à 60 - 62 C sous 17 mm de pression. Rendement 
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 85 - 90% de la théorie. Ce composé fournit avec 1-'aniline l9isopropylmercaptoéthylaniline bouillant à 146 - 149 C sous 5 mm de pression. Ce composé est converti par nitrosation et réduction en Nmphényl l( -3.sopropyTzn.eroaptoéthylhydrazine bouillant à 162 - 165 C sous 4 mm de pression, et condensé avec le chlorhydrure de N-méthyl-4-pipéridone en 3-N-méthyl-9- ?)-isoproRyl-mercaptoéthyltétrahydro- -carboline bouillant à 190 - 210 C sous OD6 mm de pression. Le picrate fond à 199 -   200 C.  

Claims (1)

1. R E S U M E. - La présente invention a pour objet : Procédé de production de nouveaux dérivés de la tétrahydro @ -carboline répondant à la formule suivante: EMI4.1 - dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou un radical monovalent et R2 un radical alcoyloxyalcoyle ou alooylmercaptoalcoyle - conformément au brevet principal, consistant à faire réagir des phénylhydrazines N,N-substi- tuées de la formule EMI4.2 - dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée plus haut.