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Publication number: BE633474A
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Description


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    Procédé   de préparation de nouveaux dérivés de pipéridine. 



   La présente invention concerne des procédés de prépara-   @   tien de nouveaux   dérivés   de pipéridine de formule 
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   et   de leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 



  Dans cette   formule ,   R1 représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkinyle inférieur, R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, R4 représente un radical   alkyle   inférieur et A représente un radical alkylène saturé ou non sature en chaîne droite ou ramifiée comptant   4   à 7 atomes de carbone éventuellement interrompu par des atomes d'oxygène ou de soufre. 

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   Les   nouveaux   composés   peuvent   être obtenue par des   procédés   classiques   paroi!   lesquels les   suivants   se sont   avérée   particulière- ment intéressante: 
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 1) Réaction d'une 4-hydroxyp1p6ridtne de formule 
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 où R2 et R3 ont les significations qui leur sont données ci-desousp avec un composé de formule ni - C - C - 1 - Bal III pu RI et A ont les significations qui leur sont données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène suivie d'estér1fication en position 4 du produit de réaction obtenu. 



  La réaction de la 4-hydroxypipâridine (II) arec un compo- sé de formule III se fait de préférence en présence d'un solvant 
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 organique inerte à des températures comprises entre 0 et 100*C. 



  Les réactifs peuvent être   .:118 en   oeuvre dans un rapport molaire 1:1, mais le composé de formule III   est   de préférence utilisé en   excès.   
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  La 4-hydroxypiperidine li-substitué, obtenue ainsi est este- rifiée de la façon habituelle à l'aide d*un agent d'..tér1flcation classique, par exemple un chlorure   d'acide,   un anhydride d'acide 
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 ou un cétène, avantageusement en présence d'un solvant organique   connue   le chloroforme ou le benzène, ou d'un excès d'agent   d'acyla-   tion. 
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  2) Réaction d'une 4-acyloxypipéridîne de formule 
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 ou R2, B3 et 1\4 ont le  significations* qui leur sont données ci-dessus, avec un composé de formule 111 portant un atome d'h*lo<*ne 

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 particulièrement réactif, dans les coéditions ci-dessus. Etant 
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 donne que la 4-acyloxypipérid-inc libre ne transforme rapidement en composé 9-acyl-4-hydrox7lé correspondant, il cet nécessaire d'uti- liser la 4-'acyloxypipëridine tous la forme d'un sel relativement stable d'un acide faible, par exemple l'acide carbonique. 



  3) Réaction.d'une pipéridone-(4) de foraule 
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 où. IU et ont les significations qui leur sont données ci-dessus, avec un composé phénylé de Grignard ou un composé de phényle11., thium, le radical phényle étant éventuellement substitué, suivie d'hydrolyse en un composé à groupes OH libres en position 4, qui 
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 peut ultra estérifié de la façon habituelle comme décrit sous 1) . 



  4) Réaction d'un composé de formule générale 
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 avec un composé R 0 S CNa. Dans ces formules, les radicaux :a.. 



  R2p B3 et A ont les significations qui leur sont données ci-dessus et Hal   reprisent*   un atome de brome ou d'iode. Pour exécuter cette réaction, on travaille avantageusement dans l'ammoniac liquide ou dans des solvants inertes et on utilise   l'aoétylure   de sodium en excès. 



   L'estérification des groupes OH libres se fait comme dé- crit sous 1). 



   5) Des produits finals de   formule   I dans lesquels la ra-   dical     alkylène   A comprend une triple liaison en position 2,3 
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 peuvent, en outre, être obtenus par réaction d'une 4-hydroxypipéri- dïne de formule II avec du tormaldéhyde ou des substances cédant du formaldéhyde et un composé de formule Bl - C 5 13 - (CH2)n - e m CH Vil 

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 où B, a la signification qui lui est donnée ci-dessus et n deprésente un nombre entier de 1 à 4, dans les conditions habituelles d'une condensation de Mann1cb avec un acétylène, suivie d'est4!r1t1- cation du groupe   OH   obtenu. 



   Par traitement d'un composé de formule générale 1 par un acide on obtient un sel d'addition d'acide. Pour cette réaction, on peut recourir à des acides donnant des sels physiologiquement acceptables par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide ortho. phosphorique, l'acide nitrique,, l'acide sulfurique, l'acide   maléi.   
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 que, l'acide i'marique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide méthanoeultonique, l'acide succinique, l'acide propionique, l'acide butyrique et l'acide acétique. 



  Les nouveaux dérivés de pipéridine tertiaires sont inté- ressants en thérapeutique tant sous la forme des bases libres que sous la forme de leurs sels d'addition d'acide physioliquement acceptables. Ils se distinguent par une forte action analgésique centrale, sensiblement supérieure à celle de la morphine. 



   Les propriétés analgésiques centrales des composés portant 
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 un long radical sur l'atome d'azote de la pipérldlne sont extrême- ment surprenantes, étant donné qu'on admettait généralement jusque présent que la fixation d'un long radical sur l'atome d'azote   fai-     sait   disparaître dans une grande mesure l'activité analgésique dans 
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 la série des 4'-hydfoxypipéridines. 



  (Voir O.J. Braenden, t8. Eddy et H. Halbach, Bulletin of the World Health Organisation , vol 13,pp 936"957 (19") 
Les exemples suivants illustrent davantage l'invention   EXEMPLE 1  -    
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 Chlorhydrate de 1  (7 'M3ctlnyl)¯A-Phényl acéto3cyDipérldliie Ou dissout 9 g de l..p:uény,. -.ïycroxypipr.d3.re dans 80 cm3 d'acétonitrile et on les chauffe à 60*0 pendant 24 heures avec 10 cm3 de bromure de 6-octinyle. L'acétonitrlle est alors séparé sous vide et le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué et extrait dans l'éther. La phase aqueuse est ensuite alcali- 

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 n1.6. avec de l'ammoniaque 29 puis agitée de nouveau avec de l'éther qui est séché sur du sulfate de sodium puis évapore. On obtient 12 g de .'-vatinylj 4..phëny-r-kyâro,yp3,pêr,r.né. 



   En faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée do la base on peut   transformer   celle-ci en 
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 son chlorhydrate, fondant à 110-1120. 



  On dissout 4,5 1 de la base libre dans 20 em3 de chlorbfor- me et on les estêritit en y faisant passer pendant 2 heures du retenez la température ambiante. L'excès de solvant et de aêtze est chassé fOU.' vide et le résidu est repris dans l'éther  En faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux on obtient le 
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 chlorhydrate de l-(7'-ootinyl)-A-phényl-4-acétoxyplpéridine qui fond à 182-183*C après recrletallisatlon dans l'acétone puis dans la butanone et est obtenu avec un rendement de   1,3   g. 
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  1J1; .... 



  Çhlorhydrste ,,de l-f7'-octinyl --ohiyl-A-oroDionoxvDipridine On dissout 3,7 g de 1-(7'-octinyl)-4-phényl-4-hydroX)"- pipér1d1ne (préparé comme dans l'exeaple 1) dans 50 cm3 de benzène et on les chauffe pendant 1 heure au reflux au bain-marie avec 15 cm3 de chlorure d'acide   propionique.   Le benzène est ensuite .épar' par évaporation et le résidu est recristallisé dans la buta- 
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 none. On obtient 3e5 g de chlorhydrate de .-(7'.ooct2ng.1-t-phénpl,- h-propionoxypipéridine fondant à l57"l59*Ct IZMLE 3-- Chlorhydrate de .- ',- ,,..p-4,¯.,.',   @   Comme dans l'exemple   1,   on obtient à partir de chalorure de 
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 8-noninyle et de A--phényl-4.-hydroxypipéridine, la 1- (g' -non.nyx 4-phényl-4-nràroxyp1péridine dont le chlorhydrate recristallisé 1 dans la butanone fond à .1.:lb"C. 



   On chauffe pendant 1 heure au bain-marie 2,99 g   (0,01   mole) de la base libre avec 15   g   (0,15 mole) d'anhydride acétique. 



  Le résidu obtenu après évaporation sous vide de l'excès d'anhydride      acétique est dissous dans l'éther et de l'acide chlorhydrique   ga-   

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 zeux est passé dans la solution   éthéré..   Après recristallisation dans la butanone du chlorhydrate formé on obtient 2,1 g de   chlorhy-   
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 drate de 1-{8'-non1n1l)-4-phén11"4-o'toX1pipér1d1n. tondant   178-179 C 
Comme dans l'exemple 3, on obtient à partir de la 
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 3.wtâ'-hexiny.).-I,MPhny.. ':

  Ydroxarpi,pwidin (préparée comme deux l'exemple lue point de fusion du chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol .6,..,°Cj le chlorhydrate de l-(5*-hexinyl)¯4- phényl<-4-acétoxypipéridine fondant à 207<'208'C (reeristallisé . dans   l'éthanol).   
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 L1\1r{ Á. chlorhydrate du 1- (6* -he, ptinyJL)  ph.ényliaptoyplBrll-f On dissout 2,5 g de i."" C:J' "'ütipt..ijy.V, ""I"piCTl.ll."'/r"t# d.Î,anV w pipéridine (préparé à partir de ,..phényl.l-hydraxypip8ridins et de bromure de 6-heptinyle comme dans l'exemple 1, point de fusion 
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 du chlorhydrate recristallisé dans l'acétone s 129-13100) dans 30 cm3 de   benrène   et on les chauffe pendant 1 heure au reflux 
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 avec 7 cm3 de chlorure d'acétyle.

   Après recristallisation dans I$aod., tone des cristaux formés, on obtient 1,1 g de chlorhydrate de l-(6'-heptinyl)-4-phényl-4-aoétoxypipéridine fondant à 182-184*0. 



  EXE::?LE 5. -. 



  Chlorhydrate de l-(7>¯octinyl)-3Haéthyl-4-phényl-4¯acétoxypiDéridine On dissout 11 g (0,057 mole) de 3-m6thyl-4-phényl-4-   hydroxypipéridine   dans 70 ca3   d'éthanol ,  on les additionne de 20 g (0,105 mole) de bromure de 7-octinyle et on chauffe pendant 2 jours à 60 C Le solvant est ensuite chassé sous vide et le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'aide d'éther. La phase aqueuse est alcalinisée à l'aide   d'ammoniaque   2N puis agitée de nouveau en présence d'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et l'éther est évaporé. Il 
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 reste un rédisu de 17 g de 1..?'-oetinyij.-mthyl.. phényl..,..   hydroxypipéridine.   



   En faisant passer de   l'acide   chlorhydrique gazeux anhy- dre dans la solution éthérée de la base on obtient, avec un rende- 

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 ¯et 1'41e-qnt .. 7Q$ de la théorie, le chlorhydrate de l-(7**octinyl  3ethyl'-phenyl-4-hydroa!ypipritiice qM fond à 153-15$ C après rtcristal 11 cation dans l'acétate dJ'th11. 



  L,..t1t1oat1on de la base libre par l'anhydride acétique se fait gomme dans 1$txemple 3. On obtient le chlorhydrate de 1"'(7'- ootlnyl)-3-aéthyl-i phényl 4 acétoxyplpérldine tondant A 180-18100 (*prés recr1st.lliacat1on dans l'acétate deétbyle) avec un rendement de 50% de la th4orie. 



  En totériflant la base Ibre à l'aide de chlorure décide proplonique comme dans l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate de 1-(7.t-oot1ny1)-,-méthyl-4-phényl-4-prop1onoxypipér1dine fondant à 128-13100 (après :8cr1stal11.at1on dans l'acétate d'éthyle) avec un rendement de 6i% de la théorie. 



  EZMLI 1 
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 Suivant le procédé de l'exemple 3,on prépare également du 
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 chlorhydrate de 1-{6'-octinyl)-4-phényl-4-acétoxy-pipér1dine en ail- kylant la 4phényl-4-hfdroXf-pipér1d1n. et le bromue de 6-octinyle 
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 puis en acétylant le groupe hydroxy à 'aide d'anhydride acétique. 
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  1W1li P 9. TI 9J11J1. 1. -Procédé de préparation de nouveaux dérivés de pipdridine 
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 de formule B, - 0 a C - J ...###.... )<- R rmul... '--J"...... 0' - CO . !4 
 EMI7.7 
 où R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle$% repréDent, un atome d'hydrogène ou un radical alk3rlealk4nyle ou alkinyle :Lnté1r représmte un radical phényle éventuellement substitué, R4 repréaente un radical alk11. inférieur et A représente un radical allcylène saturé ou non saturé en chaîne droite ou ramifia comptant,4 à 7 atomes de carbone et éventuellement interrompu par des atomes d'oxygène ou de soutre,ainsi que de leurs mêla d'addition diacide, 
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 caractérisé en ce que 
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 a) on fait réagir une 4...hydro:

  qp1périd1ne de formule 
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 où B2 et % ont les signification* qui leur sont donné   c1wd..auu, avec un compote de   formait   
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 -0*0-1- HiiX où Ri et A ont les signification  qui 1er sont donné.. o1-d..1UI et Uni représente un atome d'haloèn" de façon citrique puis on estéri1'ie le radical hydroxyle en position 4 du radical p1pér141n. ! par des procédés habituel., ou bien b) on fait réagir une .4-acl1oxyp1pér14in. de forage 
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 où.

   Itj, R3 et B,4 ont les  le m.f1cat1on. qui leur sont donnât ci.- dessus, avantageusement   août   la forme d'un gel d'un acide faible 
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 par exemple l'acide carbonique, avec un compote do tor11. 11% portant un atome d'halogène particulièrement réactif  ou bien . c on fait réazir un.

   oioér1dn -(4) de formule 
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 ou R1, R2 et A ont les   significations   qui leur sont   donné..     ci-      dessus,   avec un   compote     phénylé   de   Grignard   ou un   composa   de   phényllithium,   on hydrolyse le produit de réaction et on estérifie 
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 le radical hydroxyle et position 4 du radical pipêridineo ou bien d) en fait réagir sur un   composé   de formule 
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 o'à B2.9 Rq et A ont les significations qui leur sont données 01..

   dessus et Hal représente un atome de brome ou   d'iode,   un excès d'acétylère de sodium ou d'un de ses   homologuée,   puis on   estérifie   
 EMI8.10 
 le radical hydroxyle en position 4 du cycle p1p,sr1d1n., ou bien e) pour former des   composée   de   formule   I comprenant 
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 une triple liaison en position 2,3 de la chaîne alkylène fixée gur 

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 l-ato#. 4'azot. du oyole pipéridino$ on condense un< 4-hydroxypi- p4r1d1n. de MUl E dam les condition  habttuelles 4 'une réac- tion de Mann10h avec un ao6t1ln. avec du formaldéhyde ou des <ubttano  codant du tormaldêlrde et avec un compos' de formule Il 0 UN C (CE2) n CE on 111 le .1cn1ticlt1on qui lui est domine ci-dessus et n 1'.prls81t. un nombre entier 4. :

  &.... 4.. puis on entéritio le 1"841- o<tl hydroxyle libre, et on tranistorme éventuellement les composés obtenue de fBcul* 1 en leurs sels d'addition d'acid. phy.1oaC1" qument acceptables*