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Nouveau dérivés de pipéridine et procédés pour leur préparation., , 1'La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine de formule:
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et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables ainsi que des procédés pour les préparer.
Dans la formule ci-dessus, R1 représente,un radical alkyle intérieur, A représente un radical ' alkylène sature ou non saturé en chaîne droite ou ramifiée de 4 à 7 atomes de carbone interrompue éventuellement par des atomes de
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soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle inférieur, R3 représente un radical aryle, éventuel- lement substitué et R4 représente un radical alkyle inférieur. )
Les nouveaux composés peuvent être obtenus par des procédés classiques parmi lesquels les suivants se sont révélés ! particulièrement intéressants, 1.
Reaction d'une 4-hydroxy-pipéridine de formule
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où R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci- ¯ dessus, avec un composé de formule:
R1CO.A. Hal (III) où R1 et A ont les significations qui leur ont été données ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, puis estérification en position 4 du produit de réaction obtenu,
La réaction de la 4-hydroxy-pipéridine de formule (il) avec un composé'de formule (III) se fait avantageusement en pré- sence d'un solvant organique inerte à des températures de 0 à
100 C. Les réactifs peuvent être mis en oeuvre dans un rapport molaire de 1: mais on utilise de préférence un excès du composa de formule 111.
La 4-hydroxy-pipéridine N substituée obtenue ainsi , est estérifiée de façon connue à l'aide d'un agent d'estérification classique, par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un cétène, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, comme le chloroforme ou le benzène, ou d'un excès de l'a- gent d'acylation.
2. Réaetion d'une 4-acyloxy-pipéridine de formule:
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où R2, R3 et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule,III dont l'atome d'halogène est particulièrement réactif dans les conditions indiquées. Etant donné que la 4-acyloxy-pipéridine libre sa transforme rapidement en N-acyl-4-hydroxy- composé correspondant, il est nécessaire de mettre la 4-alcoxy-pipéridine en oeuvre sous la forme d'un sel relativement stable d'un acide faible comme l'acide carbo- nique.
3. Quaternisation d'une N-allyl-4-hydroxy-4-aryl- pipéridine:
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à l'aide d'un composé de formule:
R1.CO .A. Hal (III) suivie d'hydrogénolyse du radical allyle par des procédés classi- ques.
La quaternisation se fait avantageusement en présence d'un solvant organique à des températures de 0 à 100 C.
Le radical hydroxyle est ensuite estérifié de la façon habituelle.
Par traitement d'un composé de formule générale 1 à l'aide d'un acide, on obtient un sel d'addition d'acide. Pour cette réaction, on peut utiliser des acides formant des sels phy- siologiquement acceptables comme les acides chlorhydrique, ortho- phosphorique, nitrique, sulfurique, maléique, fumarique, citrique, tartrique, oxalique, méthane-sulfonique, succinique, propionique,
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butyrique et acétique.
Les nouveaux dérivés de pipéridine tertiaires sont thérapeutiquement intéressants sous forme de base libre et sous forme de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement accep- tables. Ils se distinguent par une importante action analgésique centrale nettement supérieure à celle de la morphine.
Les propriétés analgésiques centrales de composés dont les radicaux fixés à l'atome d'azote de la pipéridiné forment une longue chaîne sont surprenantes, étant donné qu'on admettait juqu'à présent que la fixation de radicaux à longue chaîne sur
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,2'atpme d'azote dans la série des 4-acyloxy-p1péridines atténuait .,..dans une grande mesuré l'activité analgésique. (Voir O.J. Braenden, "1,µ.B..Eddy et H. Halbach, Bulletin of World Health Orgenizatïon, Volume 13, pages 956-957 (1955)).
L'invention est davantage illustrée, sans être limitée, par'les exemples suivants : EXEMPLE 1.-
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Chlorhydrate de N-,-7-aoétylheptyl¯7-4-phényl-4-acétoxy-pipéridine. a) Préparation de la N--7-acbtylheptyl-. -hydroxy- 4-phényl-pip6vidines On maintient pendant 6 jours à 600CO 4 g de N-allyl- J-hydroxy-!-phényl-pipéridine et 45 g de bromure de 7-acétylhep- tyle dans 100 em3 d'acétonitrile, L'évaporation de l'acétonitr11e sous vide donne un résidu, qui est le bromure de N-allyl-N-±7- acéty1hopty1¯7-4-hyàroxy-4-phényl-piµ±ridinium, se présentant sous la forme d'une résine brune, Le résidu est dissous dans 100 cm3 de méthanol et traité pendant 2 heures à 20 C par du nickel de Raney sous une pression de 10 atmosphères pour hydrogénolyser le groupe allyle.
Le produit est alors filtré, puis évaporé à siccité sous vide et repris dans l'ammoniaque diluée et l'éther. La solu- tion éthérée est séchée, l'éther est évaporé et la N-[7-acétyl- heptyl¯7-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine est distillée sous vide
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poussé.
On obtient 12 g do N-L-7-ac4tY1heptyÍ -4-hydroxy.- pbnyl-p1pÓr1dlno P.±b/0,05 . 210 1 215,oct On obtient le chlorhydrate en faisant passer de l'acide chlorhydrique cazaux dans une solution 6thbrbo de la balo, Après recr1atal11$ation dans la butanone puis dans l'4c6tonltr11t, ob%ion% chlorhydrate H-Ç7-acéty1hepty1 J-4-hydroxy-4- on obtient le chlorhydrate de N-'7-actylheptylJ-4'hydro}cy-- phényl-pipéPi4ine, PF, 128-130 9* b) On chauffe 10 g de 4-hydroxY-4-phlnyl-p1p6r1d1ne avec 10 em3 de bromure de 7-ac'tylheptyle dans '0 cm3 d'ac6ton1- trile pendant 1 jour 4 60 C @
On évapore ensuite le solvant sous vide, Après avoir poursuivi les opérations comme décrit dans l'exemple la), on
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obtient z g de N--7-acétylheptyl.7.4-hydroXY-4-phnyl-p1pr141n. : P.Eb/0,,01 200 .210 C.
Le chlorhydrate ne présence aucun abaissement du point de fusion par mélange avec le chlorhydrate préparé sous la).
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e) Est6rirication de la N--7-aadtylheptyl"lhydroxy-4-phényl-pipéridine.
On dissous 4 g de N-Z'7-acétylheptyl.7-4-hydroxy-4- phényl-pipéridine dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone et on fait passer ensuite pendant 1 heure du cétène dans la solution.
On évapore ensuite la solution sous vide et on reprend le résidu dans l'éther, puis on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. Le chlorhydrate est chauffé à l'ébullition avec de l'acétate d'éthyle et purifié sur du charbon actif.
Après recristallisation dans l'alcool et l'éther on
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obtient 1,8 g de chlorhydrate de N-Ç7-acétylhep%yl¯7-4-acétoxy- 4-phényl-pipéridine, PF 170-171 C.
EXEMPLE 2.-
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Chlorhydrate de N..-3-valrylpropyl--!-acétoxy-I,.-phényl-Fipr3dne.
A partie de 4-hydroxy-4-phényl-pipériàine (le chlorhy- drate est recristallisé dans la butanone, PF, 155-160 C) et de
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butyl,-"3..bromOpropyl"odtona, on obtient comme décrit dans les exemples 1 b) et le), le chlorhydrate de N'3-valrylpxo Pfl.7-4-acétoxY-4-phényl-p1pér1d1ne, Pfi.l9?198 C (après recristal- lisation dans l'accétone), EXEMPLE. 3-
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Chlorhydrate de N--,-prop1qn11pntYl¯7.4-aeétoxY-4-phénY1-p1p6r1- dine. a) On chauffe pondant 3 jours à 60 C, 7 g (26 milli-
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moles) de 4-hydroxy-4-phenyl-piperidine et 13 S (80 millimoles) d'thyl-¯5chl,oropentylw-oétane dans 50 em3 d'éthanol. Le rési- du obtenu après évaporation sous vide est extrait à l'aide d'éther, d'une solution aqueuse d'abord acide, puis ammoniacale.
Après évaporation de l'éther, on obtient 9,2 g (77% de la théorie) de
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N-'"5-propà.onylxentyl--.-hydroxy-,-phényl-pipér.dine dont le chlorhydrate est obtenu en faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée puis en recristallisant le préci- pite dans l'isopropanol et fond alors à 184-185 C. b) On chauffe pendant 1 heure au reflux 3,3 g (0,0109
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mole) de N-(-5-propionylpentyl--l-hydroxy-4-phényl-pipêridine avec 8 g (0,1 mole) de chlorure d'acétyle dans 30 cm3 de benzène.
On évapore ensuite la solution sous vide, Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,1 g (74,5% de la théorie) de
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chlorhydrate de I--5-propionylpentyl--l,-acdtoxy-l-phényl-pipé- ridine.
, De façon analogue, on obtient par estérification à l'aide de chlorure d'acétyle:
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le chlorhydrate de N--6-prop1ony1hexYl¯7-acétoxY-4- phényl-pipéridine, PF 178-1790C (après cristallisation dans l'acétone) à partir de N--6-propionylhexyl-l-l-hydroxy-4-phnyl-pip- ridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol fond à 156-158 C);
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le chlorhydrate de NL-6-acétylhaxyl¯7-4-acétoxY-4-
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phényl-pipéridine, PF 167-170 C (après recristallisation dans
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la butanone) à partir de N--6-acétylhexyl-?-l,-hydroxy.-phértyl.. pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétone fond à 121-123 C).
EXEMPLE 4.-
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Chlorhydrate de N-±"5-acétylpentyl¯7-4-acétoxy-4-phônyl-pipôri- dine,
On chauffe pendant 1 heure au bain-marie 3,25 g
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. (0,01 mole) de N--5-acétylpentyl--l-hydxaxy-k-phényl pipéridine obtenue comme dans les exemples 1 b) et 3 (le chlorhydrate fond à 185-1880C après recristallisation dans l'acéton1tri1n puis dans l'isopropanol) avec 10 g (0,1 mole) d'anhydride acétique. Apres évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'éther et on fait passer l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. Après recristallisation dans la butanone, on obtient 2,6 g (71% de la
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théorie) de chlorhydrate de N--S-aoétylpentyl¯7-4-acétoxY-4- phényl-pipéridine, PF 188-190 C.
De façon analogue, les 4-hydroxy-pipéridines correspon- dantes obtenues comme dans les exemples 1b) et 3 donnent, par estérification à l'aide d'anhydride acétique ou d'anhydride propl- onique, respectivement:
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le chlorhydrate de N-"8-acétyloctyl--h-acétoxy-¯ phenyl-pipèrîdine (PF. 173-1740C après recristallisation dans la butanone) à partir de la N--S-acétyloctyl¯7-4-hydroxy-4-phényl- pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétate de méthyle fond à 93-95 C);
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le chlorhydrate de N-,-7-propionylheptyl.7-4-aoétoxy- 4-phényl-pipéridine (PF 172-173 C après recristallisation dans la butanone) à partir de N--?-propionylheptyl--4-hydroxy-h-phényl pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans la butanone fond à 112-115 C);
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le chlorhydrate de N-"6-butyrylhexyl--l-acétoxy-h
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phényl-pipéridine (PF. 174-176 C après recristallisation dans
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l'acétate de méthyle) à partir de N-E"'6-butyrylhexyl-r-l-hydroxy.
4-phnyl-pipér1d1ne (le chlorhydrate recristalltsé dans la buta- none fond à 133-134 C)f le chlorhydrate de N-L-S-ncétylpentyl¯7-3-méthyl-4- acétoxy-4-phényl-pipéridine (PF. 186-187 C après recristallisa-
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tion dans l'isopropanol) et le chlorhydrate de N--5-acétylpentyh -3-inéthyl-4-propionoxy-4-phényl-pipéridine (PF. 123-125 C après @ recristallisation dans l'acétate d'éthyle) à partir de N-[5- acétylpentyl¯7-4-hydroxy-3-méthyl-4-phényl-pipéridine (le chlorhy- drate recristallisé dans la butanone puis dans l'isopropanol fond à 159-162 C);
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le chlorhydrate de N--6-prop1onylhexyl¯7-3-méthyl-4acétoxy-4-phényi-pipéridine (PF. 208-211 C après recristallisation dans le méthanol) à partir de N--6-propionylhexyl--3-méthyl..,- hydroxy-4-phényl-pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans le butanol fond à 153-155 C);
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le chlorhydrate de N--6-propionylhexyl-!-acétoxy-h-, Z-o-toluyl 7-pipéridine (PF lh3146 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) à partir de N--6-prop1onylhexy1¯7-4-hydroxy- < 4-Z-o-toluyl-7-pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétate de méthyle fond à 111-113 C);
le chlorhydrate de N--4-butyrylbuty1¯7-4-acétoxY-4- phényl-pipéridine (PF. 179-181 C après recristallisation dans la butanone) à partir de N--4-butyrylbutyl¯7-4-hydroxy-4-phényl- pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétonitrile fond à 158-159 C).