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Nouveau dérivés de pipéridine et procédés pour leur préparation., , 1'La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine de formule:
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et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables ainsi que des procédés pour les préparer.
Dans la formule ci-dessus, R1 représente,un radical alkyle intérieur, A représente un radical ' alkylène sature ou non saturé en chaîne droite ou ramifiée de 4 à 7 atomes de carbone interrompue éventuellement par des atomes de
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soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle inférieur, R3 représente un radical aryle, éventuel- lement substitué et R4 représente un radical alkyle inférieur. )
Les nouveaux composés peuvent être obtenus par des procédés classiques parmi lesquels les suivants se sont révélés ! particulièrement intéressants, 1.
Reaction d'une 4-hydroxy-pipéridine de formule
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où R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci- ¯ dessus, avec un composé de formule:
R1CO.A. Hal (III) où R1 et A ont les significations qui leur ont été données ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, puis estérification en position 4 du produit de réaction obtenu,
La réaction de la 4-hydroxy-pipéridine de formule (il) avec un composé'de formule (III) se fait avantageusement en pré- sence d'un solvant organique inerte à des températures de 0 à
100 C. Les réactifs peuvent être mis en oeuvre dans un rapport molaire de 1: mais on utilise de préférence un excès du composa de formule 111.
La 4-hydroxy-pipéridine N substituée obtenue ainsi , est estérifiée de façon connue à l'aide d'un agent d'estérification classique, par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un cétène, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, comme le chloroforme ou le benzène, ou d'un excès de l'a- gent d'acylation.
2. Réaetion d'une 4-acyloxy-pipéridine de formule:
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où R2, R3 et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule,III dont l'atome d'halogène est particulièrement réactif dans les conditions indiquées. Etant donné que la 4-acyloxy-pipéridine libre sa transforme rapidement en N-acyl-4-hydroxy- composé correspondant, il est nécessaire de mettre la 4-alcoxy-pipéridine en oeuvre sous la forme d'un sel relativement stable d'un acide faible comme l'acide carbo- nique.
3. Quaternisation d'une N-allyl-4-hydroxy-4-aryl- pipéridine:
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à l'aide d'un composé de formule:
R1.CO .A. Hal (III) suivie d'hydrogénolyse du radical allyle par des procédés classi- ques.
La quaternisation se fait avantageusement en présence d'un solvant organique à des températures de 0 à 100 C.
Le radical hydroxyle est ensuite estérifié de la façon habituelle.
Par traitement d'un composé de formule générale 1 à l'aide d'un acide, on obtient un sel d'addition d'acide. Pour cette réaction, on peut utiliser des acides formant des sels phy- siologiquement acceptables comme les acides chlorhydrique, ortho- phosphorique, nitrique, sulfurique, maléique, fumarique, citrique, tartrique, oxalique, méthane-sulfonique, succinique, propionique,
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butyrique et acétique.
Les nouveaux dérivés de pipéridine tertiaires sont thérapeutiquement intéressants sous forme de base libre et sous forme de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement accep- tables. Ils se distinguent par une importante action analgésique centrale nettement supérieure à celle de la morphine.
Les propriétés analgésiques centrales de composés dont les radicaux fixés à l'atome d'azote de la pipéridiné forment une longue chaîne sont surprenantes, étant donné qu'on admettait juqu'à présent que la fixation de radicaux à longue chaîne sur
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,2'atpme d'azote dans la série des 4-acyloxy-p1péridines atténuait .,..dans une grande mesuré l'activité analgésique. (Voir O.J. Braenden, "1,µ.B..Eddy et H. Halbach, Bulletin of World Health Orgenizatïon, Volume 13, pages 956-957 (1955)).
L'invention est davantage illustrée, sans être limitée, par'les exemples suivants : EXEMPLE 1.-
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Chlorhydrate de N-,-7-aoétylheptyl¯7-4-phényl-4-acétoxy-pipéridine. a) Préparation de la N--7-acbtylheptyl-. -hydroxy- 4-phényl-pip6vidines On maintient pendant 6 jours à 600CO 4 g de N-allyl- J-hydroxy-!-phényl-pipéridine et 45 g de bromure de 7-acétylhep- tyle dans 100 em3 d'acétonitrile, L'évaporation de l'acétonitr11e sous vide donne un résidu, qui est le bromure de N-allyl-N-±7- acéty1hopty1¯7-4-hyàroxy-4-phényl-piµ±ridinium, se présentant sous la forme d'une résine brune, Le résidu est dissous dans 100 cm3 de méthanol et traité pendant 2 heures à 20 C par du nickel de Raney sous une pression de 10 atmosphères pour hydrogénolyser le groupe allyle.
Le produit est alors filtré, puis évaporé à siccité sous vide et repris dans l'ammoniaque diluée et l'éther. La solu- tion éthérée est séchée, l'éther est évaporé et la N-[7-acétyl- heptyl¯7-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine est distillée sous vide
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poussé.
On obtient 12 g do N-L-7-ac4tY1heptyÍ -4-hydroxy.- pbnyl-p1pÓr1dlno P.±b/0,05 . 210 1 215,oct On obtient le chlorhydrate en faisant passer de l'acide chlorhydrique cazaux dans une solution 6thbrbo de la balo, Après recr1atal11$ation dans la butanone puis dans l'4c6tonltr11t, ob%ion% chlorhydrate H-Ç7-acéty1hepty1 J-4-hydroxy-4- on obtient le chlorhydrate de N-'7-actylheptylJ-4'hydro}cy-- phényl-pipéPi4ine, PF, 128-130 9* b) On chauffe 10 g de 4-hydroxY-4-phlnyl-p1p6r1d1ne avec 10 em3 de bromure de 7-ac'tylheptyle dans '0 cm3 d'ac6ton1- trile pendant 1 jour 4 60 C @
On évapore ensuite le solvant sous vide, Après avoir poursuivi les opérations comme décrit dans l'exemple la), on
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obtient z g de N--7-acétylheptyl.7.4-hydroXY-4-phnyl-p1pr141n. : P.Eb/0,,01 200 .210 C.
Le chlorhydrate ne présence aucun abaissement du point de fusion par mélange avec le chlorhydrate préparé sous la).
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e) Est6rirication de la N--7-aadtylheptyl"lhydroxy-4-phényl-pipéridine.
On dissous 4 g de N-Z'7-acétylheptyl.7-4-hydroxy-4- phényl-pipéridine dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone et on fait passer ensuite pendant 1 heure du cétène dans la solution.
On évapore ensuite la solution sous vide et on reprend le résidu dans l'éther, puis on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. Le chlorhydrate est chauffé à l'ébullition avec de l'acétate d'éthyle et purifié sur du charbon actif.
Après recristallisation dans l'alcool et l'éther on
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obtient 1,8 g de chlorhydrate de N-Ç7-acétylhep%yl¯7-4-acétoxy- 4-phényl-pipéridine, PF 170-171 C.
EXEMPLE 2.-
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Chlorhydrate de N..-3-valrylpropyl--!-acétoxy-I,.-phényl-Fipr3dne.
A partie de 4-hydroxy-4-phényl-pipériàine (le chlorhy- drate est recristallisé dans la butanone, PF, 155-160 C) et de
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butyl,-"3..bromOpropyl"odtona, on obtient comme décrit dans les exemples 1 b) et le), le chlorhydrate de N'3-valrylpxo Pfl.7-4-acétoxY-4-phényl-p1pér1d1ne, Pfi.l9?198 C (après recristal- lisation dans l'accétone), EXEMPLE. 3-
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Chlorhydrate de N--,-prop1qn11pntYl¯7.4-aeétoxY-4-phénY1-p1p6r1- dine. a) On chauffe pondant 3 jours à 60 C, 7 g (26 milli-
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moles) de 4-hydroxy-4-phenyl-piperidine et 13 S (80 millimoles) d'thyl-¯5chl,oropentylw-oétane dans 50 em3 d'éthanol. Le rési- du obtenu après évaporation sous vide est extrait à l'aide d'éther, d'une solution aqueuse d'abord acide, puis ammoniacale.
Après évaporation de l'éther, on obtient 9,2 g (77% de la théorie) de
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N-'"5-propà.onylxentyl--.-hydroxy-,-phényl-pipér.dine dont le chlorhydrate est obtenu en faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée puis en recristallisant le préci- pite dans l'isopropanol et fond alors à 184-185 C. b) On chauffe pendant 1 heure au reflux 3,3 g (0,0109
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mole) de N-(-5-propionylpentyl--l-hydroxy-4-phényl-pipêridine avec 8 g (0,1 mole) de chlorure d'acétyle dans 30 cm3 de benzène.
On évapore ensuite la solution sous vide, Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,1 g (74,5% de la théorie) de
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chlorhydrate de I--5-propionylpentyl--l,-acdtoxy-l-phényl-pipé- ridine.
, De façon analogue, on obtient par estérification à l'aide de chlorure d'acétyle:
EMI6.7
le chlorhydrate de N--6-prop1ony1hexYl¯7-acétoxY-4- phényl-pipéridine, PF 178-1790C (après cristallisation dans l'acétone) à partir de N--6-propionylhexyl-l-l-hydroxy-4-phnyl-pip- ridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol fond à 156-158 C);
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le chlorhydrate de NL-6-acétylhaxyl¯7-4-acétoxY-4-
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phényl-pipéridine, PF 167-170 C (après recristallisation dans
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la butanone) à partir de N--6-acétylhexyl-?-l,-hydroxy.-phértyl.. pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétone fond à 121-123 C).
EXEMPLE 4.-
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Chlorhydrate de N-±"5-acétylpentyl¯7-4-acétoxy-4-phônyl-pipôri- dine,
On chauffe pendant 1 heure au bain-marie 3,25 g
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. (0,01 mole) de N--5-acétylpentyl--l-hydxaxy-k-phényl pipéridine obtenue comme dans les exemples 1 b) et 3 (le chlorhydrate fond à 185-1880C après recristallisation dans l'acéton1tri1n puis dans l'isopropanol) avec 10 g (0,1 mole) d'anhydride acétique. Apres évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'éther et on fait passer l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. Après recristallisation dans la butanone, on obtient 2,6 g (71% de la
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théorie) de chlorhydrate de N--S-aoétylpentyl¯7-4-acétoxY-4- phényl-pipéridine, PF 188-190 C.
De façon analogue, les 4-hydroxy-pipéridines correspon- dantes obtenues comme dans les exemples 1b) et 3 donnent, par estérification à l'aide d'anhydride acétique ou d'anhydride propl- onique, respectivement:
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le chlorhydrate de N-"8-acétyloctyl--h-acétoxy-¯ phenyl-pipèrîdine (PF. 173-1740C après recristallisation dans la butanone) à partir de la N--S-acétyloctyl¯7-4-hydroxy-4-phényl- pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétate de méthyle fond à 93-95 C);
EMI7.6
le chlorhydrate de N-,-7-propionylheptyl.7-4-aoétoxy- 4-phényl-pipéridine (PF 172-173 C après recristallisation dans la butanone) à partir de N--?-propionylheptyl--4-hydroxy-h-phényl pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans la butanone fond à 112-115 C);
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le chlorhydrate de N-"6-butyrylhexyl--l-acétoxy-h
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phényl-pipéridine (PF. 174-176 C après recristallisation dans
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l'acétate de méthyle) à partir de N-E"'6-butyrylhexyl-r-l-hydroxy.
4-phnyl-pipér1d1ne (le chlorhydrate recristalltsé dans la buta- none fond à 133-134 C)f le chlorhydrate de N-L-S-ncétylpentyl¯7-3-méthyl-4- acétoxy-4-phényl-pipéridine (PF. 186-187 C après recristallisa-
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tion dans l'isopropanol) et le chlorhydrate de N--5-acétylpentyh -3-inéthyl-4-propionoxy-4-phényl-pipéridine (PF. 123-125 C après @ recristallisation dans l'acétate d'éthyle) à partir de N-[5- acétylpentyl¯7-4-hydroxy-3-méthyl-4-phényl-pipéridine (le chlorhy- drate recristallisé dans la butanone puis dans l'isopropanol fond à 159-162 C);
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le chlorhydrate de N--6-prop1onylhexyl¯7-3-méthyl-4acétoxy-4-phényi-pipéridine (PF. 208-211 C après recristallisation dans le méthanol) à partir de N--6-propionylhexyl--3-méthyl..,- hydroxy-4-phényl-pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans le butanol fond à 153-155 C);
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le chlorhydrate de N--6-propionylhexyl-!-acétoxy-h-, Z-o-toluyl 7-pipéridine (PF lh3146 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) à partir de N--6-prop1onylhexy1¯7-4-hydroxy- < 4-Z-o-toluyl-7-pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétate de méthyle fond à 111-113 C);
le chlorhydrate de N--4-butyrylbuty1¯7-4-acétoxY-4- phényl-pipéridine (PF. 179-181 C après recristallisation dans la butanone) à partir de N--4-butyrylbutyl¯7-4-hydroxy-4-phényl- pipéridine (le chlorhydrate recristallisé dans l'acétonitrile fond à 158-159 C).
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Novel piperidine derivatives and processes for their preparation. The present invention relates to novel piperidine derivatives of the formula:
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and their physiologically acceptable acid addition salts as well as processes for their preparation.
In the above formula, R1 represents an interior alkyl radical, A represents a saturated or unsaturated alkylene radical in a straight or branched chain of 4 to 7 carbon atoms optionally interrupted by carbon atoms.
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sulfur or oxygen, R2 represents an alkyl, alkenyl or lower alkynyl radical, R3 represents an aryl radical, optionally substituted and R4 represents a lower alkyl radical. )
The new compounds can be obtained by conventional methods among which the following have been found! particularly interesting, 1.
Reaction of a 4-hydroxy-piperidine of formula
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where R2 and R3 have the meanings given to them above, with a compound of the formula:
R1CO.A. Hal (III) where R1 and A have the meanings given to them above and Hal represents a halogen atom, then esterification in position 4 of the reaction product obtained,
The reaction of 4-hydroxy-piperidine of formula (II) with a compound of formula (III) is advantageously carried out in the presence of an inert organic solvent at temperatures from 0 to
100 C. The reagents can be used in a molar ratio of 1: but preferably an excess of the compound of formula 111 is used.
The N-substituted 4-hydroxy-piperidine thus obtained is esterified in a known manner using a conventional esterifying agent, for example an acid chloride, an acid anhydride or a ketene, advantageously in the presence of an inert organic solvent, such as chloroform or benzene, or an excess of the acylating agent.
2. Reaction of a 4-acyloxy-piperidine of the formula:
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where R2, R3 and R4 have the meanings which were given to them above, with a compound of formula, III, the halogen atom of which is particularly reactive under the conditions indicated. Since free 4-acyloxy-piperidine converts rapidly to the corresponding N-acyl-4-hydroxy-compound, it is necessary to use 4-alkoxy-piperidine in the form of a relatively stable salt of a weak acid such as carbonic acid.
3. Quaternization of an N-allyl-4-hydroxy-4-aryl-piperidine:
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using a compound of formula:
R1.CO .A. Hal (III) followed by hydrogenolysis of the allyl radical by conventional methods.
Quaternization is advantageously carried out in the presence of an organic solvent at temperatures from 0 to 100 C.
The hydroxyl radical is then esterified in the usual way.
By treating a compound of general formula 1 with an acid, an acid addition salt is obtained. For this reaction, acids can be used which form physiologically acceptable salts, such as hydrochloric, orthophosphoric, nitric, sulfuric, maleic, fumaric, citric, tartaric, oxalic, methanesulfonic, succinic, propionic,
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butyric and acetic.
The new tertiary piperidine derivatives are of therapeutic value in the form of the free base and in the form of their physiologically acceptable acid addition salts. They are distinguished by an important central analgesic action markedly superior to that of morphine.
The central analgesic properties of compounds whose radicals attached to the nitrogen atom of the piperidine form a long chain are surprising, since it was heretofore believed that the attachment of long chain radicals to
EMI4.1
The nitrogen atom in the 4-acyloxy-p1peridine series attenuated the analgesic activity to a large extent. (See O.J. Braenden, "1, µ.B..Eddy and H. Halbach, Bulletin of World Health Organization, Volume 13, pages 956-957 (1955)).
The invention is further illustrated, without being limited, by the following examples: EXAMPLE 1.-
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N -, - 7-aoetylheptyl¯7-4-phenyl-4-acetoxy-piperidine hydrochloride. a) Preparation of N - 7-acbtylheptyl-. -hydroxy- 4-phenyl-pip6vidines 4 g of N-allyl-J-hydroxy -! - phenyl-piperidine and 45 g of 7-acetylheptyl bromide in 100 em3 of acetonitrile are maintained for 6 days at 600CO, L Evaporation of the acetonitrile in vacuo gives a residue, which is N-allyl-N- ± 7-acéty1hopty1¯7-4-hydroxy-4-phenyl-piµ ± ridinium bromide, occurring as a brown resin. The residue is dissolved in 100 cm 3 of methanol and treated for 2 hours at 20 C with Raney nickel under a pressure of 10 atmospheres to hydrogenolysize the allyl group.
The product is then filtered, then evaporated to dryness under vacuum and taken up in dilute ammonia and ether. The ethereal solution is dried, the ether is evaporated off and the N- [7-acetyl-heptyl¯7-4-hydroxy-4-phenyl-piperidine is distilled in vacuo.
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pushed.
12 g of N-L-7-ac4tY1heptyÍ -4-hydroxy.- pbnyl-p1pÓr1dlno P. ± b / 0.05 are obtained. 210 1215, oct The hydrochloride is obtained by passing cazaux hydrochloric acid in a 6thbrbo solution of balo, After recr1atal11 $ ation in butanone then in 4c6tonltr11t, ob% ion% hydrochloride H-Ç7-acetylhepty1 J -4-hydroxy-4- the hydrochloride of N-'7-actylheptylJ-4'hydro} cy-- phenyl-pipéPi4ine, PF, 128-130 9 * b) 10 g of 4-hydroxY-4- are heated phlnyl-p1p6r1d1ne with 10 em3 of 7-ac'tylheptyl bromide in 0 cm3 of aceton1-trile for 1 day 4 60 C @
The solvent is then evaporated off in vacuo, After continuing the operations as described in Example la), the
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obtains z g of N - 7-acetylheptyl.7.4-hydroXY-4-phnyl-p1pr141n. : P.Eb / 0,, 01 200 .210 C.
The hydrochloride does not show any lowering of the melting point by mixing with the hydrochloride prepared under the).
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e) Estirication of N - 7-aadtylheptyl-4-hydroxy-phenyl-piperidine.
4 g of N-2'7-acetylheptyl.7-4-hydroxy-4-phenyl-piperidine are dissolved in 50 cm3 of carbon tetrachloride and then ketene is passed for 1 hour in the solution.
The solution is then evaporated in vacuo and the residue is taken up in ether, then gaseous hydrochloric acid is passed through the solution. The hydrochloride is heated to boiling with ethyl acetate and purified over activated charcoal.
After recrystallization from alcohol and ether,
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obtains 1.8 g of N-C7-acetylhep% yl¯7-4-acetoxy-4-phenyl-piperidine hydrochloride, mp 170-171 C.
EXAMPLE 2.-
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N ...- 3-Valrylpropyl -! - acetoxy-I,.-Phenyl-Fipr3dne hydrochloride.
From 4-hydroxy-4-phenyl-pipériaine (the hydrochloride is recrystallized from butanone, mp, 155-160 C) and
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butyl, - "3..bromOpropyl" odtona, one obtains as described in examples 1 b) and the), the hydrochloride of N'3-valrylpxo Pfl.7-4-acetoxY-4-phenyl-p1per1d1ne, Pfi.l9 ? 198 C (after recrystallization from acetone), EXAMPLE. 3-
EMI6.2
N -, - prop1qn11pntYl¯7.4-aeetoxY-4-phenY1-p1p6r1-dine hydrochloride. a) We heat for 3 days at 60 C, 7 g (26 milli-
EMI6.3
moles) of 4-hydroxy-4-phenyl-piperidine and 13 S (80 millimoles) of ethyl-¯5chl, oropentylw-oetane in 50 em3 of ethanol. The residue obtained after evaporation under vacuum is extracted with ether, from an aqueous solution which is first acidic and then ammoniacal.
After evaporation of the ether, 9.2 g (77% of theory) of
EMI6.4
N - '"5-propà.onylxentyl --.- hydroxy -, - phenyl-pipér.dine, the hydrochloride of which is obtained by passing gaseous hydrochloric acid into ethereal solution and then recrystallizing the precipitate in isopropanol and then melts at 184-185 C. b) The mixture is heated for 1 hour at reflux 3.3 g (0.0109
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mole) of N - (- 5-propionylpentyl - 1-hydroxy-4-phenyl-piperidine with 8 g (0.1 mole) of acetyl chloride in 30 cm3 of benzene.
The solution is then evaporated off in vacuo, After recrystallization from isopropanol, 3.1 g (74.5% of theory) of
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I - 5-propionylpentyl - 1, -acdtoxy-1-phenyl-piperidine hydrochloride.
Similarly, esterification with acetyl chloride is obtained:
EMI6.7
N - 6-propionylhexYl¯7-acetoxY-4- phenyl-piperidine hydrochloride, PF 178-1790C (after crystallization in acetone) from N - 6-propionylhexyl-ll-hydroxy-4-phnyl- pipridine (the hydrochloride recrystallized from isopropanol melts at 156-158 ° C);
EMI6.8
NL-6-acetylhaxyl¯7-4-acetoxY-4- hydrochloride
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phenyl-piperidine, mp 167-170 C (after recrystallization from
EMI7.1
butanone) from N - 6-acetylhexyl -? - 1, -hydroxy.-pértyl .. piperidine (the hydrochloride recrystallized in acetone melts at 121-123 C).
EXAMPLE 4.-
EMI7.2
N- ± "5-acetylpentyl¯7-4-acetoxy-4-phônyl-piporidine hydrochloride,
Heated for 1 hour in a water bath 3.25 g
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. (0.01 mol) of N - 5-acetylpentyl - l-hydxaxy-k-phenyl piperidine obtained as in Examples 1 b) and 3 (the hydrochloride melts at 185-1880C after recrystallization in aceton1tri1n then in l isopropanol) with 10 g (0.1 mol) of acetic anhydride. After evaporation under vacuum, the residue is taken up in ether and the gaseous hydrochloric acid is passed through the solution. After recrystallization from butanone, 2.6 g (71% of the
EMI7.4
theory) of N - S-aoetylpentyl¯7-4-acetoxY-4- phenyl-piperidine hydrochloride, PF 188-190 C.
Similarly, the corresponding 4-hydroxy-piperidines obtained as in Examples 1b) and 3 give, by esterification using acetic anhydride or proplonic anhydride, respectively:
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N- "8-acetyloctyl - h-acetoxy-¯ phenyl-piperidine hydrochloride (PF. 173-1740C after recrystallization in butanone) from N - S-acetyloctyl¯7-4-hydroxy-4- phenyl-piperidine (the hydrochloride recrystallized from methyl acetate melts at 93-95 C);
EMI7.6
N -, - 7-propionylheptyl hydrochloride. 7-4-aoetoxy-4-phenyl-piperidine (PF 172-173 C after recrystallization in butanone) from N -? - propionylheptyl - 4-hydroxy-h -phenyl piperidine (the hydrochloride recrystallized from butanone melts at 112-115 C);
EMI7.7
N- "6-butyrylhexyl - 1-acetoxy-h hydrochloride
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phenyl-piperidine (mp 174-176 C after recrystallization from
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methyl acetate) from N-E "'6-butyrylhexyl-r-1-hydroxy.
4-phnyl-pipér1ne (the hydrochloride recrystallized from butanone melts at 133-134 C) f NLS-ncétylpentyl¯7-3-methyl-4-acetoxy-4-phenyl-piperidine hydrochloride (PF. 186-187 C after recrystallisa-
EMI8.2
tion in isopropanol) and N - 5-acetylpentyh -3-methyl-4-propionoxy-4-phenyl-piperidine hydrochloride (mp. 123-125 C after recrystallization in ethyl acetate) from N- [5-acetylpentyl¯7-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-piperidine (the hydrochloride recrystallized from butanone and then from isopropanol melts at 159-162 C);
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N - 6-proponylhexyl¯7-3-methyl-4acetoxy-4-phenyi-piperidine hydrochloride (PF. 208-211 C after recrystallization in methanol) from N - 6-propionylhexyl - 3-methyl .., - 4-hydroxy-phenyl-piperidine (the hydrochloride recrystallized from butanol melts at 153-155 C);
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N - 6-propionylhexyl -! - acetoxy-h-, Zo-toluyl 7-piperidine hydrochloride (PF lh3146 C after recrystallization in ethyl acetate) from N - 6-proponylhexy1¯7-4 -hydroxy- <4-Zo-toluyl-7-piperidine (the hydrochloride recrystallized from methyl acetate melts at 111-113 C);
N - 4-butyrylbuty1¯7-4-acetoxY-4- phenyl-piperidine hydrochloride (PF. 179-181 C after recrystallization in butanone) from N - 4-butyrylbutyl¯7-4-hydroxy- 4-phenyl-piperidine (the hydrochloride recrystallized from acetonitrile melts at 158-159 C).