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Procédé de préparation de nouveaux dérivés de pipéridine.
La présente invention concerne des procédés de prépara- @ tien de nouveaux dérivés de pipéridine de formule
EMI1.1
et de leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables.
Dans cette formule , R1 représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkinyle inférieur, R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, R4 représente un radical alkyle inférieur et A représente un radical alkylène saturé ou non sature en chaîne droite ou ramifiée comptant 4 à 7 atomes de carbone éventuellement interrompu par des atomes d'oxygène ou de soufre.
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Les nouveaux composés peuvent être obtenue par des procédés classiques paroi! lesquels les suivants se sont avérée particulière- ment intéressante:
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1) Réaction d'une 4-hydroxyp1p6ridtne de formule
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EMI2.3
où R2 et R3 ont les significations qui leur sont données ci-desousp avec un composé de formule ni - C - C - 1 - Bal III pu RI et A ont les significations qui leur sont données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène suivie d'estér1fication en position 4 du produit de réaction obtenu.
La réaction de la 4-hydroxypipâridine (II) arec un compo- sé de formule III se fait de préférence en présence d'un solvant
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organique inerte à des températures comprises entre 0 et 100*C.
Les réactifs peuvent être .:118 en oeuvre dans un rapport molaire 1:1, mais le composé de formule III est de préférence utilisé en excès.
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La 4-hydroxypiperidine li-substitué, obtenue ainsi est este- rifiée de la façon habituelle à l'aide d*un agent d'..tér1flcation classique, par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide
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ou un cétène, avantageusement en présence d'un solvant organique connue le chloroforme ou le benzène, ou d'un excès d'agent d'acyla- tion.
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2) Réaction d'une 4-acyloxypipéridîne de formule
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ou R2, B3 et 1\4 ont le significations* qui leur sont données ci-dessus, avec un composé de formule 111 portant un atome d'h*lo<*ne
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particulièrement réactif, dans les coéditions ci-dessus. Etant
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donne que la 4-acyloxypipérid-inc libre ne transforme rapidement en composé 9-acyl-4-hydrox7lé correspondant, il cet nécessaire d'uti- liser la 4-'acyloxypipëridine tous la forme d'un sel relativement stable d'un acide faible, par exemple l'acide carbonique.
3) Réaction.d'une pipéridone-(4) de foraule
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où. IU et ont les significations qui leur sont données ci-dessus, avec un composé phénylé de Grignard ou un composé de phényle11., thium, le radical phényle étant éventuellement substitué, suivie d'hydrolyse en un composé à groupes OH libres en position 4, qui
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peut ultra estérifié de la façon habituelle comme décrit sous 1) .
4) Réaction d'un composé de formule générale
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avec un composé R 0 S CNa. Dans ces formules, les radicaux :a..
R2p B3 et A ont les significations qui leur sont données ci-dessus et Hal reprisent* un atome de brome ou d'iode. Pour exécuter cette réaction, on travaille avantageusement dans l'ammoniac liquide ou dans des solvants inertes et on utilise l'aoétylure de sodium en excès.
L'estérification des groupes OH libres se fait comme dé- crit sous 1).
5) Des produits finals de formule I dans lesquels la ra- dical alkylène A comprend une triple liaison en position 2,3
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peuvent, en outre, être obtenus par réaction d'une 4-hydroxypipéri- dïne de formule II avec du tormaldéhyde ou des substances cédant du formaldéhyde et un composé de formule Bl - C 5 13 - (CH2)n - e m CH Vil
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où B, a la signification qui lui est donnée ci-dessus et n deprésente un nombre entier de 1 à 4, dans les conditions habituelles d'une condensation de Mann1cb avec un acétylène, suivie d'est4!r1t1- cation du groupe OH obtenu.
Par traitement d'un composé de formule générale 1 par un acide on obtient un sel d'addition d'acide. Pour cette réaction, on peut recourir à des acides donnant des sels physiologiquement acceptables par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide ortho. phosphorique, l'acide nitrique,, l'acide sulfurique, l'acide maléi.
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que, l'acide i'marique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide méthanoeultonique, l'acide succinique, l'acide propionique, l'acide butyrique et l'acide acétique.
Les nouveaux dérivés de pipéridine tertiaires sont inté- ressants en thérapeutique tant sous la forme des bases libres que sous la forme de leurs sels d'addition d'acide physioliquement acceptables. Ils se distinguent par une forte action analgésique centrale, sensiblement supérieure à celle de la morphine.
Les propriétés analgésiques centrales des composés portant
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un long radical sur l'atome d'azote de la pipérldlne sont extrême- ment surprenantes, étant donné qu'on admettait généralement jusque présent que la fixation d'un long radical sur l'atome d'azote fai- sait disparaître dans une grande mesure l'activité analgésique dans
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la série des 4'-hydfoxypipéridines.
(Voir O.J. Braenden, t8. Eddy et H. Halbach, Bulletin of the World Health Organisation , vol 13,pp 936"957 (19")
Les exemples suivants illustrent davantage l'invention EXEMPLE 1 -
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Chlorhydrate de 1 (7 'M3ctlnyl)¯A-Phényl acéto3cyDipérldliie Ou dissout 9 g de l..p:uény,. -.ïycroxypipr.d3.re dans 80 cm3 d'acétonitrile et on les chauffe à 60*0 pendant 24 heures avec 10 cm3 de bromure de 6-octinyle. L'acétonitrlle est alors séparé sous vide et le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué et extrait dans l'éther. La phase aqueuse est ensuite alcali-
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n1.6. avec de l'ammoniaque 29 puis agitée de nouveau avec de l'éther qui est séché sur du sulfate de sodium puis évapore. On obtient 12 g de .'-vatinylj 4..phëny-r-kyâro,yp3,pêr,r.né.
En faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée do la base on peut transformer celle-ci en
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son chlorhydrate, fondant à 110-1120.
On dissout 4,5 1 de la base libre dans 20 em3 de chlorbfor- me et on les estêritit en y faisant passer pendant 2 heures du retenez la température ambiante. L'excès de solvant et de aêtze est chassé fOU.' vide et le résidu est repris dans l'éther En faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux on obtient le
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chlorhydrate de l-(7'-ootinyl)-A-phényl-4-acétoxyplpéridine qui fond à 182-183*C après recrletallisatlon dans l'acétone puis dans la butanone et est obtenu avec un rendement de 1,3 g.
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1J1; ....
Çhlorhydrste ,,de l-f7'-octinyl --ohiyl-A-oroDionoxvDipridine On dissout 3,7 g de 1-(7'-octinyl)-4-phényl-4-hydroX)"- pipér1d1ne (préparé comme dans l'exeaple 1) dans 50 cm3 de benzène et on les chauffe pendant 1 heure au reflux au bain-marie avec 15 cm3 de chlorure d'acide propionique. Le benzène est ensuite .épar' par évaporation et le résidu est recristallisé dans la buta-
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none. On obtient 3e5 g de chlorhydrate de .-(7'.ooct2ng.1-t-phénpl,- h-propionoxypipéridine fondant à l57"l59*Ct IZMLE 3-- Chlorhydrate de .- ',- ,,..p-4,¯.,.', @ Comme dans l'exemple 1, on obtient à partir de chalorure de
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8-noninyle et de A--phényl-4.-hydroxypipéridine, la 1- (g' -non.nyx 4-phényl-4-nràroxyp1péridine dont le chlorhydrate recristallisé 1 dans la butanone fond à .1.:lb"C.
On chauffe pendant 1 heure au bain-marie 2,99 g (0,01 mole) de la base libre avec 15 g (0,15 mole) d'anhydride acétique.
Le résidu obtenu après évaporation sous vide de l'excès d'anhydride acétique est dissous dans l'éther et de l'acide chlorhydrique ga-
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zeux est passé dans la solution éthéré.. Après recristallisation dans la butanone du chlorhydrate formé on obtient 2,1 g de chlorhy-
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drate de 1-{8'-non1n1l)-4-phén11"4-o'toX1pipér1d1n. tondant 178-179 C
Comme dans l'exemple 3, on obtient à partir de la
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3.wtâ'-hexiny.).-I,MPhny.. ':
Ydroxarpi,pwidin (préparée comme deux l'exemple lue point de fusion du chlorhydrate recristallisé dans l'isopropanol .6,..,°Cj le chlorhydrate de l-(5*-hexinyl)¯4- phényl<-4-acétoxypipéridine fondant à 207<'208'C (reeristallisé . dans l'éthanol).
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L1\1r{ Á. chlorhydrate du 1- (6* -he, ptinyJL) ph.ényliaptoyplBrll-f On dissout 2,5 g de i."" C:J' "'ütipt..ijy.V, ""I"piCTl.ll."'/r"t# d.Î,anV w pipéridine (préparé à partir de ,..phényl.l-hydraxypip8ridins et de bromure de 6-heptinyle comme dans l'exemple 1, point de fusion
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du chlorhydrate recristallisé dans l'acétone s 129-13100) dans 30 cm3 de benrène et on les chauffe pendant 1 heure au reflux
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avec 7 cm3 de chlorure d'acétyle.
Après recristallisation dans I$aod., tone des cristaux formés, on obtient 1,1 g de chlorhydrate de l-(6'-heptinyl)-4-phényl-4-aoétoxypipéridine fondant à 182-184*0.
EXE::?LE 5. -.
Chlorhydrate de l-(7>¯octinyl)-3Haéthyl-4-phényl-4¯acétoxypiDéridine On dissout 11 g (0,057 mole) de 3-m6thyl-4-phényl-4- hydroxypipéridine dans 70 ca3 d'éthanol , on les additionne de 20 g (0,105 mole) de bromure de 7-octinyle et on chauffe pendant 2 jours à 60 C Le solvant est ensuite chassé sous vide et le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'aide d'éther. La phase aqueuse est alcalinisée à l'aide d'ammoniaque 2N puis agitée de nouveau en présence d'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et l'éther est évaporé. Il
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reste un rédisu de 17 g de 1..?'-oetinyij.-mthyl.. phényl..,.. hydroxypipéridine.
En faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux anhy- dre dans la solution éthérée de la base on obtient, avec un rende-
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¯et 1'41e-qnt .. 7Q$ de la théorie, le chlorhydrate de l-(7**octinyl 3ethyl'-phenyl-4-hydroa!ypipritiice qM fond à 153-15$ C après rtcristal 11 cation dans l'acétate dJ'th11.
L,..t1t1oat1on de la base libre par l'anhydride acétique se fait gomme dans 1$txemple 3. On obtient le chlorhydrate de 1"'(7'- ootlnyl)-3-aéthyl-i phényl 4 acétoxyplpérldine tondant A 180-18100 (*prés recr1st.lliacat1on dans l'acétate deétbyle) avec un rendement de 50% de la th4orie.
En totériflant la base Ibre à l'aide de chlorure décide proplonique comme dans l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate de 1-(7.t-oot1ny1)-,-méthyl-4-phényl-4-prop1onoxypipér1dine fondant à 128-13100 (après :8cr1stal11.at1on dans l'acétate d'éthyle) avec un rendement de 6i% de la théorie.
EZMLI 1
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Suivant le procédé de l'exemple 3,on prépare également du
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chlorhydrate de 1-{6'-octinyl)-4-phényl-4-acétoxy-pipér1dine en ail- kylant la 4phényl-4-hfdroXf-pipér1d1n. et le bromue de 6-octinyle
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puis en acétylant le groupe hydroxy à 'aide d'anhydride acétique.
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1W1li P 9. TI 9J11J1. 1. -Procédé de préparation de nouveaux dérivés de pipdridine
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de formule B, - 0 a C - J ...###.... )<- R rmul... '--J"...... 0' - CO . !4
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où R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle$% repréDent, un atome d'hydrogène ou un radical alk3rlealk4nyle ou alkinyle :Lnté1r représmte un radical phényle éventuellement substitué, R4 repréaente un radical alk11. inférieur et A représente un radical allcylène saturé ou non saturé en chaîne droite ou ramifia comptant,4 à 7 atomes de carbone et éventuellement interrompu par des atomes d'oxygène ou de soutre,ainsi que de leurs mêla d'addition diacide,
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caractérisé en ce que
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a) on fait réagir une 4...hydro:
qp1périd1ne de formule
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où B2 et % ont les signification* qui leur sont donné c1wd..auu, avec un compote de formait
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-0*0-1- HiiX où Ri et A ont les signification qui 1er sont donné.. o1-d..1UI et Uni représente un atome d'haloèn" de façon citrique puis on estéri1'ie le radical hydroxyle en position 4 du radical p1pér141n. ! par des procédés habituel., ou bien b) on fait réagir une .4-acl1oxyp1pér14in. de forage
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où.
Itj, R3 et B,4 ont les le m.f1cat1on. qui leur sont donnât ci.- dessus, avantageusement août la forme d'un gel d'un acide faible
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par exemple l'acide carbonique, avec un compote do tor11. 11% portant un atome d'halogène particulièrement réactif ou bien . c on fait réazir un.
oioér1dn -(4) de formule
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ou R1, R2 et A ont les significations qui leur sont donné.. ci- dessus, avec un compote phénylé de Grignard ou un composa de phényllithium, on hydrolyse le produit de réaction et on estérifie
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le radical hydroxyle et position 4 du radical pipêridineo ou bien d) en fait réagir sur un composé de formule
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o'à B2.9 Rq et A ont les significations qui leur sont données 01..
dessus et Hal représente un atome de brome ou d'iode, un excès d'acétylère de sodium ou d'un de ses homologuée, puis on estérifie
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le radical hydroxyle en position 4 du cycle p1p,sr1d1n., ou bien e) pour former des composée de formule I comprenant
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une triple liaison en position 2,3 de la chaîne alkylène fixée gur
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l-ato#. 4'azot. du oyole pipéridino$ on condense un< 4-hydroxypi- p4r1d1n. de MUl E dam les condition habttuelles 4 'une réac- tion de Mann10h avec un ao6t1ln. avec du formaldéhyde ou des <ubttano codant du tormaldêlrde et avec un compos' de formule Il 0 UN C (CE2) n CE on 111 le .1cn1ticlt1on qui lui est domine ci-dessus et n 1'.prls81t. un nombre entier 4. :
&.... 4.. puis on entéritio le 1"841- o<tl hydroxyle libre, et on tranistorme éventuellement les composés obtenue de fBcul* 1 en leurs sels d'addition d'acid. phy.1oaC1" qument acceptables*
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Process for the preparation of novel piperidine derivatives.
The present invention relates to methods of preparing novel piperidine derivatives of the formula
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and their physiologically acceptable acid addition salts.
In this formula, R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or lower alkinyl radical, R3 represents an optionally substituted phenyl radical, R4 represents a lower alkyl radical and A represents a saturated or unsaturated alkylene radical in a straight or branched chain containing 4 to 7 carbon atoms optionally interrupted by oxygen or sulfur atoms.
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The new compounds can be obtained by conventional wall methods! which the following have proved particularly interesting:
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1) Reaction of a 4-hydroxyp1p6ridtne of formula
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where R2 and R3 have the meanings given to them below with a compound of formula ni - C - C - 1 - Bal III pu RI and A have the meanings given to them above and Hal represents an atom of halogen followed by estér1fication in position 4 of the reaction product obtained.
The reaction of 4-hydroxypiparidine (II) with a compound of formula III is preferably carried out in the presence of a solvent.
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organic inert at temperatures between 0 and 100 * C.
The reagents can be used in a 1: 1 molar ratio, but the compound of formula III is preferably used in excess.
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The li-substituted 4-hydroxypiperidine thus obtained is esterified in the usual manner with the aid of a conventional terlcating agent, for example an acid chloride, an acid anhydride.
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or a ketene, advantageously in the presence of a known organic solvent, chloroform or benzene, or of an excess of acylating agent.
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2) Reaction of a 4-acyloxypiperidin of formula
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or R2, B3 and 1 \ 4 have the meanings * given to them above, with a compound of formula 111 bearing a h * lo <* ne
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particularly reactive, in the co-editions above. Being
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Since free 4-acyloxypiperid-inc does not rapidly convert to the corresponding 9-acyl-4-hydroxyl compound, it is necessary to use 4-'acyloxypiperidine all in the form of a relatively stable salt of a weak acid. , for example carbonic acid.
3) Reaction of a piperidone- (4) of foraul
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or. IU and have the meanings given to them above, with a phenyl compound from Grignard or a phenyl compound 11., Thium, the phenyl radical being optionally substituted, followed by hydrolysis to a compound with free OH groups in position 4, who
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can be ultra esterified in the usual way as described under 1).
4) Reaction of a compound of general formula
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with a compound R 0 S CNa. In these formulas, the radicals: a ..
R2p B3 and A have the meanings given to them above and Hal repeats * a bromine or iodine atom. To carry out this reaction, one works advantageously in liquid ammonia or in inert solvents and one uses the sodium aoetylide in excess.
The esterification of the free OH groups is carried out as described under 1).
5) End products of formula I in which the alkylene radical A comprises a triple bond in position 2,3
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can furthermore be obtained by reacting a 4-hydroxypiperidine of formula II with tormaldehyde or formaldehyde-yielding substances and a compound of formula B1 - C 5 13 - (CH2) n - e m CH Vil
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where B has the meaning given to it above and n represents an integer from 1 to 4, under the usual conditions of a condensation of Mann1cb with an acetylene, followed by est4! r1t1- cation of the OH group obtained .
By treating a compound of general formula 1 with an acid, an acid addition salt is obtained. For this reaction, recourse can be had to acids giving physiologically acceptable salts, for example hydrochloric acid, ortho acid. phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, malei acid.
EMI4.2
as, i'maric acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, methanoeultonic acid, succinic acid, propionic acid, butyric acid and acetic acid.
The new tertiary piperidine derivatives are of therapeutic value both in the form of the free bases and in the form of their physiolically acceptable acid addition salts. They are distinguished by a strong central analgesic action, significantly superior to that of morphine.
The central analgesic properties of compounds carrying
EMI4.3
a long radical on the nitrogen atom of piperldne are extremely surprising, since it has been generally accepted until now that the attachment of a long radical to the nitrogen atom causes to disappear in a large measures analgesic activity in
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the 4'-hydfoxypiperidines series.
(See O.J. Braenden, t8. Eddy and H. Halbach, Bulletin of the World Health Organization, vol 13, pp 936 "957 (19")
The following examples further illustrate the invention EXAMPLE 1 -
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1 (7 'M3ctlnyl) ¯A-Phenyl aceto3cyDipérldliie hydrochloride Or dissolves 9 g of l..p: uény ,. -.ïycroxypipr.d3.re in 80 cm3 of acetonitrile and heated at 60 ° 0 for 24 hours with 10 cm3 of 6-octinyl bromide. The acetonitrile is then separated under vacuum and the residue is taken up in dilute hydrochloric acid and extracted into ether. The aqueous phase is then alkali-
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n1.6. with ammonia 29 then stirred again with ether which is dried over sodium sulfate and then evaporated. 12 g of .'- vatinylj 4..phëny-r-kyâro, yp3, pr, r.né are obtained.
By passing gaseous hydrochloric acid into the ethereal solution of the base, the latter can be transformed into
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its hydrochloride, melting at 110-1120.
4.5 L of the free base are dissolved in 20 cubic meters of chloroform and esteritated by passing through for 2 hours at room temperature. The excess of solvent and aetze is driven off mad. ' vacuum and the residue is taken up in ether Passing gaseous hydrochloric acid gives the
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1- (7'-ootinyl) -A-phenyl-4-acetoxyplperidine hydrochloride which melts at 182-183 ° C after recrletallisatlon in acetone then in butanone and is obtained with a yield of 1.3 g.
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1J1; ....
1-f7'-octinyl --ohiyl-A-oroDionoxvDipridine hydrochloride 3.7 g of 1- (7'-octinyl) -4-phenyl-4-hydroX) "- pipér1ne (prepared as in example 1) in 50 cm3 of benzene and heated for 1 hour under reflux on a water bath with 15 cm3 of propionic acid chloride The benzene is then evaporated off and the residue is recrystallized from buta-
EMI5.5
none. This gives 3e5 g of .- (7'.ooct2ng.1-t-phenpl, - h-propionoxypiperidine hydrochloride, melting at 1557-159 ° Ct IZMLE 3-- .- ', - ,, .. p-4 hydrochloride. , ¯.,. ', @ As in example 1, we obtain from chloride of
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8-noninyl and A - phenyl-4.-hydroxypiperidine, the 1- (g '-non.nyx 4-phenyl-4-nràroxyp1peridine whose hydrochloride recrystallized 1 in butanone melts at .1: 1b "C.
2.99 g (0.01 mol) of the free base are heated for 1 hour in a water bath with 15 g (0.15 mol) of acetic anhydride.
The residue obtained after evaporation under vacuum of the excess acetic anhydride is dissolved in ether and hydrochloric acid ga-
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zeux is passed into the ethereal solution. After recrystallization from butanone of the hydrochloride formed, 2.1 g of hydrochloride are obtained.
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1- {8'-non1n1l) -4-phen11 "4-o'toX1pipér1d1n. mowing 178-179 C
As in example 3, we obtain from the
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3.wtâ'-hexiny.) .- I, MPhny .. ':
Ydroxarpi, pwidin (prepared as two example read melting point of hydrochloride recrystallized from isopropanol .6, .., ° Cj 1- (5 * -hexinyl) ¯4-phenyl <-4-acetoxypiperidine hydrochloride melting at 207 <208 ° C (reeristallized in ethanol).
EMI6.3
L1 \ 1r {Á. 1- (6 * -he, ptinyJL) ph.ényliaptoyplBrll-f hydrochloride 2.5 g of i. "" C: J '"' ütipt..ijy.V," "I" piCTl.ll. " '/ r "t # d.Î, anV w piperidine (prepared from, .. phenyl.l-hydraxypip8ridins and 6-heptinyl bromide as in Example 1, melting point
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hydrochloride recrystallized from acetone (129-13100) in 30 cm3 of benrene and heated for 1 hour at reflux
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with 7 cm3 of acetyl chloride.
After recrystallization from I $ aod., Tone of the crystals formed, 1.1 g of 1- (6'-heptinyl) -4-phenyl-4-aoetoxypiperidine hydrochloride is obtained, melting at 182-184 * 0.
EXE ::? LE 5. -.
1- (7> ¯octinyl) -3Haethyl-4-phenyl-4¯acetoxypiDeridine hydrochloride 11 g (0.057 mole) of 3-methyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidine are dissolved in 70 ca3 of ethanol, added to of 20 g (0.105 mol) of 7-octinyl bromide and the mixture is heated for 2 days at 60 ° C. The solvent is then removed under vacuum and the residue is taken up in dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous phase is basified with 2N ammonia and then stirred again in the presence of ether. The ethereal solution is dried over sodium sulfate and the ether is evaporated off. he
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A residue of 17 g of 1 ..? '- oetinyij.-methyl .. phenyl .., .. hydroxypiperidine remains.
By passing anhydrous gaseous hydrochloric acid into the ethereal solution of the base, one obtains, with a yield.
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¯and 1'41e-qnt .. 7Q $ of theory, 1- (7 ** octinyl 3ethyl'-phenyl-4-hydroa! Ypipritiice hydrochloride which melts at 153-15 $ C after rtcristal 11 cation in the th11 acetate.
The release of the free base with acetic anhydride is obtained in Example 3. The hydrochloride of 1 "'(7'-ootlnyl) -3-aethyl-i-phenyl 4 acetoxyplperldine tondant A 180- is obtained. 18100 (* pres recr1st.lliacat1on in acetate deétbyle) with a yield of 50% of the theory.
By toterifying the Ibre base using resolute proplonic chloride as in Example 2, the hydrochloride of 1- (7.t-oot1ny1) -, - methyl-4-phenyl-4-proponoxypiper1dine is obtained, melting at 128-. 13100 (after: 8cr1stal11.at1on in ethyl acetate) with a yield of 61% of theory.
EZMLI 1
EMI7.2
According to the process of Example 3, is also prepared
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1- (6'-octinyl) -4-phenyl-4-acetoxy-pipér1dine hydrochloride by alkylating 4phenyl-4-hfdroXf-pipér1d1n. and 6-octinyl bromide
EMI7.4
then acetylating the hydroxy group with acetic anhydride.
EMI7.5
1W1li P 9. TI 9J11J1. 1. -Process for the preparation of new pipdridine derivatives
EMI7.6
of formula B, - 0 a C - J ... ### ....) <- R rmul ... '--J "...... 0' - CO.! 4
EMI7.7
where R represents a hydrogen atom or a methyl radical $% represents a hydrogen atom or an alk3rlealk4nyle or alkinyl radical: Lnté1r represents an optionally substituted phenyl radical, R4 represents an alk11 radical. lower and A represents a saturated or unsaturated allkylene radical in a straight chain or branched chain comprising 4 to 7 carbon atoms and optionally interrupted by oxygen or sulfur atoms, as well as their diacid addition mixes,
EMI7.8
characterized in that
EMI7.9
a) we react a 4 ... hydro:
qp1perid1ne of formula
EMI7.10
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
where B2 and% have the meanings * given to them c1wd..auu, with a compote of formed
EMI8.2
-0 * 0-1- HiiX where Ri and A have the meanings given. O1-d..1UI and Uni represents a haloen atom "in a citric manner, then the hydroxyl radical is esterified in position 4 of the p1per141n radical by customary methods, or b) a drilling .4-acl1oxyp1per14in is reacted.
EMI8.3
EMI8.4
or.
Itj, R3 and B, 4 have the m.f1cat1on. which are given to them above, advantageously August the form of a gel of a weak acid
EMI8.5
for example carbonic acid, with a compote do tor11. 11% bearing a particularly reactive halogen atom or else. c we make a re-azir.
oioér1dn - (4) of formula
EMI8.6
or R1, R2 and A have the meanings given to them .. above, with a phenyl compote of Grignard or a phenyllithium compound, the reaction product is hydrolyzed and esterified.
EMI8.7
the hydroxyl radical and position 4 of the piperidineo radical or else d) reacts with a compound of formula
EMI8.8
EMI8.9
where to B2.9 Rq and A have the meanings given to them 01 ..
above and Hal represents a bromine or iodine atom, an excess of sodium acetyler or one of its approved, then esterified
EMI8.10
the hydroxyl radical in position 4 of the ring p1p, sr1d1n., or else e) to form compounds of formula I comprising
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a triple bond in position 2,3 of the fixed alkylene chain gur
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
l-ato #. 4'azot. oyol piperidino $ condenses a <4-hydroxypi- p4r1d1n. According to the usual conditions, a Mann10h reaction with an alcohol. with formaldehyde or ubttano encoding tormaldehyde and with a compound of the formula II 0 UN C (CE2) n CE the above. an integer 4.:
& .... 4 .. then enteritio the 1 "841- o <tl free hydroxyl, and optionally tranistorm the compounds obtained from fBcul * 1 in their acid addition salts. Phy.1oaC1" which are acceptable * *