Procédé de préparation des dérivés des acides a-aniinés
N-disubstitués par benzoylation
Les dérivés de divers acides a-aminés N-disubstitués peuvent être obtenus par diverses méthodes classiques d'obtention des acides a-aminés.
Certains de ces dérivés, toutefois, qui ont montré des propriétés anti-inflammatoires et antalgiques, font intervenir des substituants sur le groupe amino (phényle substitué ou benzoyle substitué) provoquant un encombrement stérique de la molécule.
Aussi, selon les cas, devrait-on choisir une méthode de synthèse particulière pour obtenir les dérivés désirés avec un rendement suffisant et un produit brut d'une certaine pureté. Dans le groupe de molécules intéressant la titulaire, la présence du substituant R1 sur le carbone, directement voisin de l'azote, influence de façon très sensible le déroulement de la réaction.
La présente invention a pour objet la préparation par benzoylation des dérivés N-(X,Y-phényl)-N-(X,Ybenzoyl) de différents acides a-aminés ainsi que de leurs esters ou de leurs sels répondant à la formule générale:
EMI1.1
dans laquelle:
Rt représente un atome H ou un reste alkyle, aryle, alkylaryle, cycloaliphatique ou hétérocyclique, ces restes étant substitués ou non;
n est égal à 0, lorsque R2 est un reste morpholino, NH2. ou NHR' ou NR'R" dans lesquels R' et R" représentent un groupe alkyle, et 1, lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou bien un métal alcalin ou alcalino-terreux correspondant au sel de cet acide, ou un reste alkyle, aryle, arylalkyle, cycloaliphatique ou hétérocyclique, ces restes étant substitués ou non;
;
X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro ou sulfonique, un reste amine substitué ou non, un groupe alkyle substitué ou non, ou le groupe -OR1, dans lequel R1 est défini comme indiqué ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant un composant répondant à la formule générale:
EMI2.1
dans lesquelles n, X, Y, R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus.
Parmi les substituants précédemment définis les suivants sont préférentiels:
R1 = H, -CH3, -QH5, -C6H5, -CH2CH2OH
X et Y = H, -OH, OCH3, Cl, F, Br, -NO2, -NH2, -CH3, -CH3
R2=H, Na, K, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C6H13, -(CH2)2N(CH3)2, si n=l, et
R2 = -NH2, -N(CH3)2, - NH-CH2-CH2-N(C2H5)2, morpholino, si n = 0.
L'agent apte à introduire le groupement répondant à la formule (3) peut être choisi parmi les chlorures, les anhydrides, les anhydrides mixtes, ou les esters méthyliques ou éthyliques d'un acide X, Y-benzoique agissant sur des dérivés N-(X, Y-phényl) d'acides -aminés, notamment glycine, alanine, phénylanine ou de leurs esters méthyliques ou éthyliques répondant à la formule (2).
La benzoylation peut également s'effectuer en présence de catalyseurs, par exemple BF3, acide p-toluène sulfonique, etc., par action d'un acide X, Y-ben zolque libre sur des N-(X, Y-phényl) ix-amino-acides, ou leurs esters.
D'une façon générale, la benzoylation des N-(palkoxyphényl)-glycines et -alanines est conduite en les dissolvant dans une solution aqueuse de NaOH, en ajoutant au mélange le chlorure de l'acide X, Y-benzoïque et en acidifiant pour obtenir la benzamide correspondante que l'on filtre, lave, sèche et délaye dans l'éther et que l'on recristallise dans l'éthanol absolu.
La benzoylation peut s'effectuer également dans le toluène, avec la formation du chlorhydrate de l'acide α-aminé que l'on sépare de la benzamide, et que l'on recristallise dans le toluène, ou dans un mélange de toluène-benzine.
Dans le cas où l'agent de la benzoylation est un halogénure d'acide, la réaction s'écrit:
EMI2.2
Exemples
1) Préparation de la N-(p-méthoxyphényl)-N-(pchlorobenzoyl)-glycine.
Le composé de départ peut être obtenu de la manière suivante : 123,2 g p-anisidine, 108 g d'eau, 123 g d'acétate de sodium anhydre sont mélangés et chauffés sous agitation à 500. On ajoute par portions en 1/2 g 94,5 g d'acide chloroacétique, puis on garde 1 h à 95980. La masse de réaction est dissoute dans 1680g de
NaOH 5%, puis on extrait à l'éther 30g de p-anisidine non transformée. De la solution alcaline acidifiée avec 600g HCI 25 %, on extrait à l'éther 30 g d'acide
N-(p-méthoxyphényl)-imino-diacétique, F=122-3 .
Après traitement avec NaOH concentré 35% jusqu'à pH 3,5, 60g de N-(p-méthoxyphényl)-glycine cristallisent. F = 142-3 .
La benzoylation est ensuite réalisée de la manière suivante:
181,2 g de N-(p-méthoxyphényl)-glycine dans 600g d'eau sont dissous avec 1200g NaOH 10%. On ajoute à 200 192,5 g de chlorure de l'acide p-chlorobenzoique en 1/2 h, puis on agite encore 3 h. Après acidification à pH 2, on obtient 318,5 g de p-chlorobenzamide insoluble dans l'eau. Le produit est filtré, lavé et séché.
On le délaye ensuite dans l'éther, puis on le recristallise dans méthanol absolu. On obtient alors 196 g de
N-(p-méthoxyphényl)-N-(p - chlorobenzoyl)-glycine, F = 191-20.
Formule brute: CtaHt4ClNO4 M= 319,75 Analyse:
Calculé %: C 60,10 H 4,41 Cl 11,09 N 4,38
Trouvé 01,: C 59,85 H 4,38 C1 10,94 N 4,45
2) Préparation de la N-(p-oxyphényl) N-(p-chloro- benzoyl)glycine.
On peut également procéder de la manière suivante, pour obtenir le composé de départ:
109 g de p-aminophénol sont chauffés à 750 dans 350 ml d'éthanol. On introduit 61,3 g de chloroacétate d'éthyle, puis on porte à reflux 3 h. Après refroidissement, on filtre le chlorhydrate de p-aminophénol, puis on concentre sous vide à sec. Le résidu est dissous dans 1460g HCl 5%. On extrait à l'éther des impuretés, puis on neutralise à pH 5,5 avec NaOH conc. 35 % en présence d'éther. Après distillation on obtient 86,1 g de résidu cristallin. On recristallise dans 750 ml de toluène pour obtenir 76 g de N-(p-oxyphényl)-glycine éthylester. F. = 74-50.
La benzoylation s'effectue ainsi:
39 g de N-(p-oxyphényl) glycine éthylester et 200 ml de toluène sont chauffés à 800. On introduit 17,5 g de chlorure de l'acide p-chlorobenzoïque dissous dans 50 ml de toluène, puis on chauffe 1 h. Après refroidissement, la réaction est filtrée. Le précipité séché est délayé avec 73 g HCl 5% dans 100 ml d'eau. On filtre le précipité et on le sèche. Par recristallisation dans le toluène, on obtient 29,5 g de N-(p-oxyphényl) N-(pchlorobenzoyl) glycine éthylester. F = 148-1500.
Formule brute: C17H10ClNO4 M = 333,78
Analyse:
Calculé % : C 61,17 H 4,83 C1 10,62 N 4,20
Trouvé% : C 61,06 H 4,79 C1 10,51 N 4,26
3) Préparation de la N-(p-oxyphényl) N-(p-chloro- benzoyl)alanine éthylester.
De la même façon on a traité 109 g de p-aminophénol dans 350 ml d'éthanol avec 75,1 g d'α-chloro- propionate d'éthyle à reflux pendant 6 heures. On a obtenu 74,5 g de N-(p-oxyphényl) alanine éthylester,
F = 80-1 . 41,8 g de cet N-(p-oxyphényl)alanine éthylester sont benzoylés avec 17,5 g de chlorure de l'acide p-chlorobenzoique à 800 dans le toluène 6 heures. On filtre le chlorhydrate et concentre la solution toluénique à sec pour récupérer 23,2g de N-(p-oxyphényl) N-(pchlorobenzoyl) alanine éthylester, F = 106-7 .
Selon la nature des radioaux X et Y sur le groupement phényle ou benzoyle, il est possible de transformer ces radicaux par des procédés connus:
On pourra, par exemple, dans le cas où ces radicaux sont des groupements OH, procéder à une alkylation, au moyen d'un acide mono-méthyl- ou mono-éthylsulfonique, d'un ester méthylique ou éthylique de l'acide p-toluène-sulfonique, d'un halogène de méthyle ou d'éthyle, du diazométhane ou diazoéthane.
4) Préparation de la N-(p-méthoxyphényl)-N-(p- chlorobenzoyl) -glycine.
33,4 g de N-(p-oxyphényl)-N-(p-chlorobenzoyl) glycine éthylester, 264 g NaOH 5% sont mélangés à 20 .
On ajoute sous agitation en 1/2h 41,6g de sulfate de méthyle. Après quelques heures de réaction le pH tombe à 6. On ajoute alors 344 g NaOH 5 %, puis on chauffe 1/2 h à 60-650 jusqu'à disparition du précipité.
On traite au charbon, filtre, puis neutralise avec HCI 25 '0/o à pH 2. On obtient ainsi 24,1 g de N-(p-méthoxy phényl)-N- (p.chlorobenzoyl) glycine recristallisé dans l'éthanol absolu, F = 191.20. Le produit est identique à celui obtenu par l'exemple No 1.
Les dérivés p-éthoxy sont obtenus par aikylation
avec le sulfate d'éthyle.
5) Autres exemples
108,7 g de N-(p-méthoxyphényl)-glycine et 750 mi de toluène sont chauffés à 75-800. On introduit 55,7 g de chlorure de l'acide p-nitrobenzoïque dissous dans 150 ml de toluène en 1/2h sous agitation, puis on garde encore 2 h à 80 . Après la cristallisation, on filtre et sèche le précipité. On d6lave dans 440 g HCl 2,5 %, la p-nitrobenzamide insoluble est récupérée par filtration.
On obtient 97,8 g de N- (p-méthoxyphényl)-N-(p-nitro- benzoyl)glycine, F = 161.20.
Formule brute: C16H14N2O6 M = 330,28 Calculé%: C 58,19 H 4,27 N 8,48 Trouvé % : C 58,02 H 4,21 N 8,42
De la meme façon, on a préparé: N - (p- éthoxyphényl) - N - (p - nitrobenzoyl) - glycine, F =
181-20.
Formule brute: C17Hi6N2Oc M = 344,31 Calculé %: C 59,30 H 4,68 N 8,14 Trouvé % % C 59,21 H 4,62 N 8,08
N-(p-méthoxyphényl)-N-(p-nitrobenzoyl)-alanine, F = 130.20.
Formule brute: C17H16N2O6 M = 344,31 Calculé % : C 59,30 H 4,68 N 8,14 Trouvé%: C 59,18 H 4,59 N 8,01
N - (p - éthoxyphényl) - N-(p-nitrobenzoyl)- alanine, F = 90-10.
Formule brute: C18H18N206 M = 358,34 Calculé%: C 60,33 H 5,06 N 7,82 Trouvés: C 60,21 H 5,00 N 7,79