CH637918A5 - Derives ioniques polyiodes du benzene, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie. - Google Patents

Derives ioniques polyiodes du benzene, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie. Download PDF

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CH637918A5
CH637918A5 CH493279A CH493279A CH637918A5 CH 637918 A5 CH637918 A5 CH 637918A5 CH 493279 A CH493279 A CH 493279A CH 493279 A CH493279 A CH 493279A CH 637918 A5 CH637918 A5 CH 637918A5
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formula
product
hydrogen atom
acid
tri
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Guy Tilly
Michel Jean-Charles Hardouin
Jean Lautrou
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Guerbet Sa
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Description

in La présente invention concerne de nouveaux dérivés ioniques po-lyiodés du benzène, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux composés comportant deux noyaux benzéniques triiodés et un 15 seul groupe carboxylique.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale I:
COOH
R-,
/
co
COOH
HOCH,
/
(II)
N-C0(CH2)n-NH2
I
avec un chlorure d'acide de formule (III):
R-,
ciccy
(in)
H0CH/Y^y"C0(CH2)n-NH-C°/T/^f"R2
dans laquelle:
n est un nombre entier de 1 à 5,
30 R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C, à C4,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C, à C4, ou un groupe alcoyle en C] à C4,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule:
35
N ^ , ou de formule - CONHR6,
Rs
40
dans lesquelles
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Ci a C4,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en 45 Ci à C4, ou un groupe alcoyle en C, à C4,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Q a C4,
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs esters alcoyliques en C, à C4, et leurs sels avec des so bases pharmaceutiquement acceptables.
Comme sels d'acides de formule I, on peut citer les sels de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, et les sels de bases organiques, tels que l'éthanolamine et la mêthylgluca-55 mine.
Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule II :
■N-R,.
Ri, R2, R7 et n ayant, dans ces formules, la signification donnée pour la formule (I).
5. Produit opacifiant pour la radiographie, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon la revendication 1.
6. Produit opacifiant pour la radiographie selon la revendication 5, constitué par une solution aqueuse d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I).
COOH
ç=>
(II)
H0CH2/^yVN-C0 (CH2 ) n-NH2
I R„
avec un chlorure d'acide de formule III:
3
637 918
h
OH)
puis on méthyle ce composé selon des techniques classiques, de façon à obtenir un dérivé méthylé de formule VII:
COOH
C1CCK\/\N-R
(VII)
Rt. R2, R7 et n ayant, dans ces formules, la signification donnée pour la formule I.
Cette réaction peut être effectuée de manière classique dans un solvant polaire, tel que le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou un mélange eau/dioxanne, à une température de 20 à 60 C, en présence d'un accepteur d'acide en excès, tel que la triéthylamine ou le carbonate de sodium. Le temps de réaction peut varier de 2 h à 4 d environ.
Les aminés de formule II dans laquelle R, est un atome d'hydrogène peuvent être obtenues de manière classique par condensation de l'amine de formule IV:
COOH
0
Cl(CH2)nC00CH£sY/^I-C0(CH2)n C1
1 CH5
et l'on traite le composé obtenu par l'ammoniaque concentrée. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple I :
Préparation de l'acide tri-iado-2,4,6 hydroxyméthyl-3 (tri-iodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-mèthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycyIamino-5 benzoïque.
COOH CONHCH,
20
9
(IV)
tlOCH2A\v/v NHCCCH2NHCO'\^N-COCH3
HOCH,
NH„
avec un chlorure d'acide de formule V :
Cl - C0(CH2)n N;
25 1. Préparation de l'amine de formule II:
1.1 Préparation de l'acide tri-iodo-2,4-6 N-phtalimido acêtoxymèthyl-3 phtalimido acétylamino-5 benzoïque:
Ç00H
(V)'
30
CH„C00CH
KH-CO-CH
N(CH2)nC00-CH2
suivie d'une hydrazinoylse du produit de condensation obtenu de formule VI:
COOH
vNH-C0(CH2)n- N
1
(VI)
La réaction de condensation de l'amine de formule IV avec le chlorure d'acide de formule V peut être effectuée de manière classique dans un solvant polaire, tel que le diméthylacétamide ou le diméthylformamide, à une température de 20 à 100°C, le chlorure d'acide étant utilisé en excès. Le temps de réaction peut varier de 2 h à 4 d environ.
La réaction d'hydrazinolyse du composé de formule VI est effectuée selon des techniques habituelles par action de l'hydrazine en milieu aqueux. On utilise avantageusement un large excès d'hydra-zine (4 à 8 mol/mol du composé de formule VI).
Les aminés de formule II dans laquelle R7 est un groupe méthyle peuvent être obtenues également à partir de l'amine de formule IV de la façon suivante:
On condense l'amine de formule IV avec un chlorure d'acide de formule V:
Cl—CO(CH2)nCl (V)
selon la technique décrite dans le brevet US N° 3210412, de façon à obtenir un dérivé de formule VI :
On dissout 110 g (0,2 mol) d'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 amino-5 benzoïque dans 200 cm3 de diméthylacétamide. On ajoute 98 g (0,44 mol) de chlorure d'acide phtalylglycine. Après une nuit d'agitation à température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans 21 d'eau à 80 C. On essore le précipité obtenu, lave à l'eau à 90 C et sèche à I'étuve. On obtient 175 g de produit, soit un rendement de 95%.
Contrôle de pureté:
CCM sur plaque de Silicagel dans l'éluant benzène/méthyléthyl-cétone/acide formique (60/25/20)
Rf du produit de départ 0,85
Rf du produit obtenu 0,05
Rf de l'acide phtalylglycine 0,77
1.2 Préparation de l'acide tri-iodo-2,4-6 hydroxyméthyl-3 amino acétylamino-5 benzoïque
COOH
HOCH,
COOH
(VI)
O
Cl(CH2)nCOOCH2 / n^/^nhcOCCH^ Cl
2- y NHCOCHjjNHg I
On met en suspension 92 g (0,1 mol) du produit obtenu en 1.1 dans 250 cm3 d'eau et 30 g d'hydrate d'hydrazine (0,6 mol). On chauffe à 80 C pendant 12 h, on laisse refroidir à 40 C, on essore à cette température, on lave à l'eau et on sèche à I'étuve. On récupère 47 g de produit, soit un rendement de 78%.
Contrôle de pureté:
a) CCM éluant benzène/méthyléthylcétone/acide formique (60/25/20)
Rf du produit de départ 0,05
Rf du produit obtenu 0,25*
* On obtient une tache jaune orangé par révélation à la ninhy-drine
637 918
4
b) Pureté du produit d'après le dosage d'iode 97%
c) Pureté du produit d'après le dosage à la soude 100%
2. Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 (tri-iodo-2,4.6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoïque
2.1 Condensation: on met en suspension, dans un mélange de 60 ml de diméthylacétamide et de 21,5 cm3 de triéthylamine, 40 g d'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 aminoacétylamino-5 benzoïque (soit 0,065 mol). On ajoute à cette suspension 42 g de chlorure d'acide tri-iodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétyl-amino-5 benzoïque. On agite à 50 C pendant 12 h. On vérifie par CCM qu'il reste moins de 3% de produit de départ. La solution est versée dans 300 cm3 d'eau, on amène à pH 7 si nécessaire, essore l'insoluble. Le filtrat est précipité par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH franchement acide. On essore, lave à l'eau, sèche à I'étuve. On obtient 64 g de produit brut, soit un rendement de 80%.
Contrôle de pureté:
CCM éluant benzène/méthyéthylcétone/acide formique (60/25/20)
Rf amine de départ 0,25
Rf chlorure d'acide 0,8
Rf du produit condensé 0,4
2.2 Purification: 60 g de produit obtenu sont dissous dans 100 ml d'eau et de la soude 10N en quantité suffisante, puis on amène le pH à 7 avec de l'acide acétique. On porte à 80° C et fait un passage au noir. On filtre, puis on acidifie jusqu'à pH franchement acide par l'acide chlorhydrique dilué. On essore, lave à l'eau, sèche à I'étuve et obtient 53 g de produit qui sont mis en suspension dans 75 ml d'éthanol à 95°. On porte au reflux. Il y a dissolution totale, puis cristallisation. On chauffe au total 48 h sous agitation. On laisse refroidir, essore, clairce à l'éthanol. On dissout le produit humide dans 200 ml d'eau et de soude. On ajuste à pH 4-5 par l'acide acétique et l'on fait trois passages au noir. On filtre, puis acidifie jusqu'à pH très acide par l'acide chlorhydrique concentré. On essore, lave à l'eau, sèche à I'étuve. On obtient 24 g de produit pur, soit un rendement de 40%.
Contrôle de pureté:
CCM : idem condensation
Pureté du produit d'après le dosage à la soude 98 %
Pureté du produit d'après le dosage au méthylate 104 %
Pureté du produit d'après le dosage d'iode 97,5%
Exemple 2:
Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 (tri-iodo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycylamino-5 benzoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant, comme chlorure d'acide, le chlorure de l'acide tri-iodo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoïque.
Les caractéristiques en CCM sont les suivantes:
Exemple 3:
Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 (tri-iodo-2,4,6 amino-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant comme chlorure d'acide, le chlorure de l'acide tri-iodo-2,4,6 amino-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoïque.
Les caractéristiques en CCM sont les suivantes:
Eluant
Rf/ \ produit n.
Benzène/ MEC/ HCOOH (60/25/20)
Butanol/ H20/ CH3COOH (50/25/11)
Isopropanol/ Acétate d'éthyle NH4OH (35/35/40)
Amine de départ
0,05
0,25
0,5
Acide*
0,85
0,7
0,7
Produit condensé
0,55
0,6
0,6
* correspondant au chlorure d'acide
Exemple 4:
Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 (tri-iodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl)-30 ß-aminopropionyl amino-5 benzoïque
1. Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxy méthyl-3 aminopropionylamino-5 benzoïque
On opère comme à l'exemple 1.1 avec le chlorure d'acide N-35 phtalyle ß-alanine (amine de formule II).
L'amine ainsi obtenue a, dans l'éluant benzène/méthyléthylcéto-ne/acide formique (60/25/20), une valeur Rf = 0,1.
2. Préparation du composé de formule I
40 II est préparé en opérant, comme à l'exemple 1, à partir de l'amine obtenue en 4.1 et du même chlorure d'acide qu'à l'exemple 1. Les caractéristiques en CCM sont les suivantes:
50
Nv Eluant
Rf/ N. produit
Benzène/ MEC/ HCOOH (60/25/20)
Butanol/
H2O /
CH3COOH (50/25/11)
Isopropanol/ Acétate d'éthyle NH40H (35/35/40)
Amine de départ
0,05
0,25
0,5
Acide*
0,85
0,7
0,7
Produit condensé
0,6
0,7
0,65
* correspondant au chlorure d'acide
\n. Eluant
Rf/ N. produit
Benzène/ MEC/ HCOOH (60/25/20)
Butanol/ H20/ CH3COOH (50/25/11)
Isopropanol/ Acétate d'éthyle NH4OH (35/35/40)
Amine de départ
0,1
0,2
0,5
Acide*
0,55
0,55
0,7
Produit condensé
0,3
0,55
0,65
* correspondant au chlorure d'acide
M Exemple 5:
Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 N-(tri-iodo-2,4,6 amino-3 N-méthylcarbamoyl-5 benzoyl) glycyl N-méthyl amino-5 benzoïque.
1. Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 N-méthyl N-amino acétamido-5 benzoïque (amine de formule II)
1.1 Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 chloracétoxyméthyl-3 N-chloracétamido-5 benzoïque
5
637 918
II est préparé selon le brevet US N° 3210412 à partir de l'amine de formule II (acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 amino-5 benzoïque).
Contrôle de pureté:
CCM éluant n butanol/acide acétique/eau (50/11/25) Rf du produit de départ Rf du produit obtenu
0,6 0,7
1.2 Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 N-mé'thyl N-chloracétamido-5 benzoïque ,
On dissout 698 g du produit précédent (soit 1 mol) dans 3,3 mol de soude 5N. On ajoute goutte à goutte 1,3 mol d'iodure de méthyle en maintenant la température inférieure à 10e C par un bain de glace. Après 20 h d'agitation à température ambiante, on verse la solution réactionnelle dans 2 1 d'acide chlorhydrique dilué au 1/10. On essore le produit précipité, lavé à l'eau. Après séchage à I'étuve à 50 JC, on obtient 563 g de produit, soit un rendement de 88,5%.
Contrôle de pureté:
CCM éluant n butanol/acide acétique/eau (50/11/25)
Rf du produit de départ 0,7
Rf du produit obtenu 0,5
1.3 Préparation de l'acide tri-iodo-2,4,6 hydroxyméthyl-3 N-méthyl N-aminoacétamido-5 benzoïque
On dissout 560 g (soit 0,8 mol) de l'acide préparé précédemment dans 4,5 1 d'ammoniaque concentré. Il y a dissolution totale et l'on chauffe la solution obtenue 48 h à 60" C, puis concentre à 0,5 1 sous vide. On essore le sel d'ammonium cristallisé, le redissout dans 500 ml d'eau et une quantité suffisante de soude et le reprécipite par l'acide acétique à pH 4. On essore, lave à l'eau plusieurs fois, sèche à I'étuve. On obtient 394 g de produit, soit un rendement de 80%.
Contrôle de pureté:
CCM éluant acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque (55/35/20)
Rf du produit de départ
Rf du produit obtenu
(révélation en jaune par la ninhydrine)
0,55 0,35
2. Préparation du composé de formule I
Il est préparé en opérant, comme à l'exemple 1, à partir de l'amine obtenue en 5.1 et du chlorure de l'acide tri-iodo-2,4,6 amino-3 N-méthylcarbamoyl-5 benzoïque.
Les caractéristiques en CCM sont les suivantes:
n. Eluant
Rf/ N. produit n.
Benzène/ MEC/ HCOOH (60/25/20)
Butanol/
h2o/
CHjCOOH (50/25/11)
Isopropanol/ Acétate d'éthyle NH4OH (35/35/40)
Dérivé chlor-acétylé avant aminolyse
0,8
0,75
0,75
Amine de départ
0,2
0,4
0,7
Acide*
0,75
0,6
0,65
Produit condensé
0,5
0,6
0,75
* correspondant au chlorure d'acide
30 Les composés de formule I sont utilisables comme produits opacifiants à des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique préférée est constituée par des solutions aqueuses des sels des composés de formule I.
Les solutions aqueuses contiennent avantageusement de 5 à 35 100 g de sel/100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier de 5 à 1000 ml.

Claims (4)

637 918 REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I): COOH
7. Produit opacifiant selon la revendication 6, constitué par une solution aqueuse contenant de 5 à 100 g de sel de composé de formule (I) pour 100 ml de solution.
(I)
HOCH,
N-CO(CH ) -NH-CO
I 2 n
R7
\
N-R,
dans laquelle:
n est un nombre entier de 1 à 5,
R! représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C, à C4,
R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C, à C4, ou un groupe alcoyle en C! à C4,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule:
/R4
N ^ , ou de formule — CONHR6,
r5
dans lesquelles
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C, à C4,
Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Ci à C4, ou un groupe alcoyle en Ci à C4,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci àC4,
R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
ainsi que leurs esters alcoyliques en C! à C4, et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 est un atome d'hydrogène.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, est un groupe méthyle.
4. Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):
CH493279A 1978-05-31 1979-05-28 Derives ioniques polyiodes du benzene, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie. CH637918A5 (fr)

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