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La présente invention se rapporte à une nouvelle série de bicyclo- alcanes mono- et di-substitués ou le noyau bicycloalcanique est un heptane ou octane, et aux composés non saturés correspondants. Les composés mono-substitués
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sont ceux dans lesquels le radical -W-CO-X-R2 est rattaché à un quelconque des atomes de carbone nucléaires, IL y compris l'élément de pon- tage, du noyau bicyclique.
Les composés di-substitués sont ceux qui comportent au moins un atome de carbone quaternaire nucléaire en positions 2,3,5,6,7 ou 8 du noyau bioyclique, les deux valences disponibles de l'atome de carbone quater-
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naire étant rattachées (a) au radical -K-CO-X-R2 et (b) au radical R, qui re- présentent un radical hydrooarbone intérieur. entrent également nans le cadre de la présente invention les sels d'addition et les composés d'ammonium quaternaires à activité thérapeutique correspondants.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représen- tés par la formule générale de structure:
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où Z représente un radical éthylène ou vinylène, Y un radical méthylène ou éthylè- ne, R et R1 représentent, de manière interchangeable, des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbonés inférieurs de 1 à 7 atomes de carbone tels que des radicaux alcoyle, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, butyle secondaire, pentyle, isopentyle, pentyle secondaire, hexyle ou isohexyle ;
ou alcényle, par exemple allyle, a-méthylallyle ou -méthylallyle, X représente un radical alcoylène inférieur ou alcoylidène inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopro- pylène, butylène, isobutylène, pentylène, isopentylène, hexylène, isohexylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, isobutylidène, pentylidène, isopentylidène, hexylidène ou isohexylidène, et R2 représente un groupe aminé secondaire ou tertiaire rattaché à X par une liaison carbone-azote, tel que, par exemple, un groupe hydrocarbonamino inférieur, la fonction hydrocarbonée infé- rieure étant un groupe alcoyle saturé ou non, cyclique, droit ou ramifié, de 1 à 7 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, pen- tyle,
isopentyle, ,hexyle, isohexyle, cyclohexyle, allyle, benzyle, etc; ou un groupe N, N-dihydrocarbonamino inférieur, la fonction hydrocarbonée inférieure étant un groupe alcoyle saturé-ou non, cyclique, droit ou ramifié comme défini ci-dessus, ou un groupe N, N-alcoylène-amino inférieur dont la chaîne alcoyléni- que contient 4 à 6 atomes de carbone qui se présentent sous la forme d'une chaîne carbonée droite, où sont interrompus par un ou plusieurs hétéro-atomes tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote, formant ainsi un radical oxa-, thia- ou aza- alcoylène inférieur et qui, pris ensemble avec l'atome d'oxygène, peuvent former, par exemple, un radical pipéridino, pyrrolidino, hexaméthylèneimino9 morpholino, thiamorpholino ou pipérazino.
Les sels d'addition d'acide des composés de la présente invention sont ceux obtenus par réaction avec des acides organiques ou inorganiques don- nant des composés à activité thérapeutique, tels que par exemple, les hydracides halogénés tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique ; acides sulfurique, nitrique, thiocyanique, phosphorique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fu- mari que , malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique, méthane-
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sulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, benzènesulfonique, sali-
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cy,lique,, p-amino-salicylique, 2-phénozy-benzoique 2-acétogy-benzoïque9 etc.
Les composés d'ammonium quaternaires de la présente invention, répon- dant à la formule de structure générale ci-dessus, sont des alcoylhalogénures inférieurs tels que les méthiodures, les éthyl-bromures ou les propylchlorures;
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des alcényl halogénures inférieurs tels que le bromùr'e' d !a1.1yle;
#es alcoyisu.;1J'a;....1 tes ipf érieuxs7 tbis qÙ8-j l<ea diméthylsùlfates ou-lés diétly-làilfatei5, etleJ. hyd=3ry&d cor- respondants.La relation spatiale entre les groupes substituants des noyaux bicyc- liques peut être définie par ce qu'on appelle les positions "exo" et "endo"o La formule de structure suivante montre la relation spatiale entre les positions exo et endo des groupes substituants d'un noyau bicyclohepténique, des relations spa- tiales correspondantes étant valables pour les noyaux bicycloheptanique et bi-
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cyclo-octéniqueo
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Les composés de la présente invention sont intéressants pour le traitement des arythmies cardiaques à cause de leur activité anti-arythmique et anti-fibrillatoire marquée.
Le sulfate de quinidine et le chlorhydrate de 2-endo-(di-éthylaminoa-
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cétamino)-bicyclo-(29291)-heptane ont été essayés chacun en vue d'en déterminer l'aptitude à abréger l'arythmie auriculaire par le procédé suivant dans lequel on utilise six chiens pour chacune des substances examinées. On induit des aryth- mies auriculaires à des chiens sous anesthésie, à cage thoracique ouverte, en appliquant des tampons imbibés d'une solution aqueuse à 5% de chlorure de métha- choline dans la région du noeud sinusal, cette application étant accompagnée d'un pincement mécanique de la paroi auriculaire. On détermine la durée de l'arythmie, puis on réinduit l'arythmie de la même façon et on en détermine de nouveau la durée.
On induit l'arythmie, puis on injecte en une fois par voie intraveineuse 5 milligrammes par kilogramme de corps d'une solution physiologique saline à 0,5% en poids du composé sous examen et on détermine de nouveau la durée de l'arythmie.
L'administration du sulfate de quinidine a pour résultat un abrégement moyen de la durée de l'arythmie de 46,5%. Le chlorhydrate de 2-endo-(diéthylaminoacétami-
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no)-bicyclo-(2e2,1)-heptane réduit en moyenne cette durée de 8030 Les valeurs LD50 pour le sulfate de quinidine et le chlorhydrate de 2-endo-(diéthylaminoacétamIno)-bicyclo-(2,2,1)-heptane sont établies par adminis- tration intrapéritonéale des substances à des souris et calculées par le procédé de Lithfield et Wilcoxon, American Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, volume 96, page 99 (1949). Les doses médianes nécessaires pour tuer cinquante pour-cent des souris auxquelles du sulfate de quinidine et du chlorhy-
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drate de 2-endo-(diêthylaminoacéta.mino)-bïcyclo-(2921)
-heptane ont été adminis- trés par voie intrapéritonéale sont respectivement de 202 et de 340 milligrammes par kilogramme de corps.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir une amine bicyclique primaire ou secondaire convenable avec un halogénure d'haloacyle, puis en traitant l'haloamide obtenu par une amine primaire ou secondaire telle qu'une alcoylamine, une aralcoylamine ou dialcoylamine; la pyrrolidine ou la pipéridine. Si on le désire, l'haloamide peut être préparé en faisant réagir l'amine primaire bicyclique avec un anhydride de bis-haloacyle.
Un autre procédé tout aussi approprié, pour préparer les composés de
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la présente invention consiste en l'acylation directe de l'amine primaire bicyc- lique par l'halogénure de l'acide amino-carboxylique convenablement substitué.
Un autre procédé encore consiste à faire réagir le noyau bicyclique non substitué par exemple le bicyclo-(2,2,1)-heptène, et l'amino-alcano-nitrile convenablement substitué.
Les sels inorganiques des composés de la présente invention peuvent être préparés en faisant passer l'acide sous forme gazeuse dans une solution dans l'éther des amides ou en ajoutant l'amide ou une solution alcoolique de l'amide à une solution alcoolique de l'acide inorganique. Le sel s'obtient par évapora- tion de la solution et recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther.
Les sels d'acides organiques sont préparés en mélangeant une solution alcoolique de l'amide avec une solution alcoolique de l'acide organique. L'alcool est éva- poré, de préférence sous pression réduite, et le sel est recristallisé dans un mélange d'alcool et d'éther.
Les composés d'ammonium quaternaires peuvent être préparés en faisant réagir les bases tertiaires avec un ester formé par un composé hydrocarboné in- férieur hydroxylé et un acide inorganique ou organique fort. Ces esters sont, par exemple, des halogénures d'alcoyles inférieurs tels que l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle ou le chlorure de propyle ; deshalogénures d'alcényles infé- rieurs, tels que le bromure d'allyle, des halogénures d'aralcoyles, tels que le chlorure de benzyle; des sulfates d'alcoyles inférieurs, tels que le sulfate de méthyle ou le sulfate d'éthyle, ou des arylsulfonates d'alcoyles inférieurs, tels que le p-toluol-sulfonate de méthyle.
En variante, les composés d'ammonium qua- ternaires peuvent s'obtenir en faisant réagir les haloamides intermédiaires avec une amine tertiaire telle que la triéthylamine;, la diméthylbenzylamine ou la pyridine.
La réaction de quaternisation peut être exécutée en présence ou non d'un solvant, à la température ordinaire, ou à une température élevée ou réduite.
Elle peut être conduite sous la pression atmosphérique ou sous pression dans un récipient de réaction clos.
Comme solvants convenant pour effectuer la réaction de quaternisation, on citera des alcanols inférieurs, des cétones ou des éthers, tels que le métha- nol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'alcool amylique, l'acétone, la cyclohexanone, l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane. Quand la quaternisation se fait avec des halogénures inférieurs, le diméthylformiamide et le formiamide peuvent avantageusement servir de solvants, la réaction étant avantageusement con- duite en récipient clos sous pression.
Les composés d'ammonium quaternaires obtenus comme décrit ci-dessus peuvent avantageusement être transformés en hydroxydes d'ammonium quaternaires correspondants. Par exemple, on peut faire réagir les halogénures d'ammonium quaternaires avec l'oxyde d'argent, les sulfates avec l'hydroxyde de baryum ou les sels quaternaires avec un échangeur anionique opérant en cycle hydroxyle.
Les bases résultantes peuvent être transformées en sels d'ammonium quaternaires d'intérêt thérapeutique par réaction avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple ceux mentionnés ci-dessus. Les composés d'ammonium quaternaires peu- vent être transformés directement en'd'autres sels quaternaires sans passer par l'hydroxyde quaternaire. Par exemple, on peut faire réagir un iodure d'ammonium quaternaire avec du chlorure d'argent fraîchement préparé pour former le chlorure d'ammonium quaternaire, ou bien, on peut transformer l'iodure d'ammonium qua- ternaire en chlorure correspondant par un traitement par l'acide chlorhydrique dans le méthanol anhydre.
Suivant les conditions utilisées, les nouveaux composés obtenus se présentent soit sous la forme de bases libres, soit sous la forme de sels. Les bases peuvent être transformées en sels par un traitement par un acide, par exemple un des acides mentionnés ci-dessus. Les sels peuvent être transformés
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en bases libres par traitement par un réactif alcalin tel que l'hydroxyde de so- dium.
L'acylation de l'amine est de préférence effectuée'en la présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique liquide, par exemple, la pyri- dine, la collidine ou la lutidine. Conviennent également à cet effet, les car- bonates alcalins, par exemple le carbonate acide de potassium. Bien que la base organique puisse également se comporter comme diluant, d'autres solvants tels que le benzène, le toluène ou l'hexane peuvent servir à cette fin. La réaction peut être exécutée à des températures élevées. Toutefois, les meilleurs rendements s'obtiennent à la température ordinaire 20 à 25 C9 ou à des températuresplus bas- ses.
On remarquera, en outre, que les composés de cette série, dans les- quels X est de l'éthylène, peuvent être préparés en faisant réagir une amine primaire ou secondaire avec un acrylamide bicyclique.
Les exemples suivants qui illustrent la préparation des nouveaux com- posés ne limitent pas la présente invention.
EXEMPLE I,
On ajoute, en agitant et en refroidissant, 15,6 g de chlorure de
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chlorapétyle à une solution de 1q.5 g de 2-endoamino-bioyclo-(2,2,1 )-heptane, préparé par le procédé de Alder et Stein, Annalen der Chemie, volume 514, page 224 (1934), et de 11,3 g de pyridine dans 75 cm3 de benzène anhydre. Le mélange de réaction qui se présente sous la forme d'une suspension, est lavé successive- ment, après avoir été laissé au repos pendant 1 heure, à l'eau, à l'acide chlor- hydrique dilué et finalement à l'eau. La solution dans le benzène est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous
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pression réduite.
Le résidu consiste essentiellement en 2-endo-(chloracétamino)- 'bicyclo-(29291)-heptane et est recristallisé dans une solution éthanolique aqueu- se, puis dans l'hexane, La matière recristallisée a un point de fusion de 105-106 C.
On chauffe dans un tube de verre scellé à 150 C pendant 12 heures,
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une solution de 9,8 g de 2-endo-(ohloracétamino)-biryclo-(2e2gl)-heptane recris- tallisé et de 8,4 g de diéthylamine dans 30 g d'éthanol à 95%. On refroidit le mélange de réaction, qui est sous la forme d'une suspension, on le traite par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on agite la solution alcaline avec du benzène. On chasse le benzène par distillation sous pression réduite. On dis-
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tille le résidu et on recueille le 2-endo-(diéthylaminoacétamino)-bioyclo-(2,2,1.)- heptane à 107-110 C/0,08 mm n D 194875.
On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution dans l'éther anhydre du 2-endo-(diéthylaminoacétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane dis- tillé. Le chlorhydrate précipite de la solution dans l'éther et est purifié par recristallisation dans le benzène, puis dans l'acétone. Le sel recristallisé fond à 194-195 C.
EXEMPLE II.
On chauffe au reflux pendant 1 heure, une solution de 11,25 g de 2-
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endo-(diéthylaminoaoétamino)-bicyclo-(29291)-heptane et de 7,8 g d'iodure de méthy- le dans 60 cm3 d'éthanol absolu. On chasse l'alcool par distillation. Le résidu est une huile jaune pâle qui cristallise au repos. On recristallise le méthiodure dans l'acétate d'éthyle sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 112 C.
EXEMPLE III.
On condense une solution de 18,8 g de 2-endo-(chloracétamino)-bicyclo- (2,2,1)-heptane et de 15,6 g de pyrrolidine dans 60 cm3 d'éthanol à 95% et on
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isole le produit comme dans l'exemple I. La distillation donne le 2-kendo±1- 25 pyrrolidyl)-aoétamino7-bicyclo-(2,2,1)-heptane bouillant à 125-126C/0,1 mm, nD5
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1,5111. Le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 199-200 C après recristallisation dans l'acétone.
EXEMPLE IV
On ajoute en 3/4 heure, en agitant et en refroidissant, une solution de 6395 g de chlorure d'a-chloropropionyle dans 50 cm3 de benzène anhydre à une solution de 55,5 g de 2-endoamino-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 45 g de pyridine anhydre dans 350 cm3 de benzène anhydreo On poursuit l'agitation pendant 1 heure encore sans refroidissement. On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité et on le lave au benzène. On lave ensuite les filtrats combinés à l'a- cide chlorhydrique dilué et de nouveau à l'eau.
La distillation des filtrats au bain de vapeur sous pression réduite laisse un résidu solide qui donne des aiguil-
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les incolores de 2-endo-(a-chloropropionylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane fondant à 133-1340C, après recristallisation dans l'heptane.
EXEMPLE V.
On condense, comme dans l'exemple I, une solution de 20,1 g de 2-endo-
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(tx-chloropropionylamino)-bicyclo-(29291)-heptane et de 16'1 g de diéthylamine dans 60 cm3 d'éthanol à 95 a Le 2-endo-(a-diéthylaminopropionylamino)-bicyclo- (2,2,1)-heptane résultant sg présente sous la forme d'un liquide incolore bouil- lant à 118-120 0/ 0,15 mm nB5 1,4863.
Le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 167-168 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE VI.
Une solution de 50 g de chlorhydrate de 2-endométhyl-2-exoamino-bi- cyclo-(2,2,1)-heptane /préparé suivant Beckman et autres, Ber., 87, 1001 (1954) dans 200 cm3 d'eau est rendue alcaline par une solution d'hydroxyde de sodium et l'amine libre est extraite par de l'éther. Les extraits sont desséchés sur de l'hydroxyde de potassium solide et distillés. On obtient le 2-endométhyl-2-exo-
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amîno-bicyclo-(29291)-heptane sous la forme d'un liquide incolore qui bout à 163 C et qui se solidifie au refroidissement.
On ajoute en 3/4 heure, en agitant et en refroidissant, une solution de 3991 g de chlorure de chloracétyle dans 50 cm3 de benzène anhydre à une solu-
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tion de 43,3 g de 2-endométhyl-2-exoamino-bicyclo-(2'291)--heptane et de 30,1 g de pyridine anhydre dans 250 cm3 de benzène anhydre. On agite le mélange pendant 1 heure encore sans refroidissement et on lave au benzène le chlorhydrate de py- ridine précipité. On lave les filtrats combinés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Le benzène est chassé par distillation sous pression réduite au bain de vapeur et le résidu est cristallisé plusieurs fois dans l'heptane.
On obtient le 2-endométhyl-2-exo-(chloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 83,5-84,5 C
On chauffe dans un tube scellé à 130 C pendant 16 heures une solution
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de 20,1 g de 2-endométhyl-2-exo-(chloiacétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 cm3 d'éthanol à 95% Le produit, traité comme
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dans l'exemple I, distille à 109-1100/0,15 mm, n25 1,4839. Le chlorhydrate, pré- paré comme dans l'exemple I, s'obtient sous la forme d'aiguilles incolores fon- dant à 173-174,5 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE VII
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Un mélange de 22,4 g de 2-endo-(ohloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-hep- tane et de 28,0 g de benzylamine est chauffé pendant 12 heures à une température de bain d'huile de 125 C' refroidi et dissous dans une solution de 12 cm3 d'aci- de chlorhydrique concentré dans 150 cm3 d'eau. On cristallise ensuite la solu- tion dans un bain de glace et on sépare le produit par filtration. On redissout le chlorhydrate brut dans 700 cm3 d'eau, on rend la solution alcaline par une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait par de l'éther l'huile précipitée.
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Les extraits éthérés sont desséchés sur du carbonate de potassium anhydre et dis- tillés sous pression réduite. On recueille le 2-endo-(benzylaminoacêtamino)-bicyc-
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l0-(2,2,1) heptane sous la forme d'un liquide jaune pâle bouillant à 200-210 C/ 0,05 mm, nD25 1,5529.
Le chlorhydrate préparé comme dans l'exemple I, s'obtient sous la for- me de lames brillantes incolores, fondant à 246-248 C après recristallisation dans l'eau.
EXEMPLE VIII.
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On transforme le 2-exoamino-bïcyclo-(2,2,1)-heptaneprêparê suivant Alder et Stein, Ann., 514, 224 (1934)7 en 2-exo-(chlora-cétamino)-bicyclo-(2,2,1) heptane fondant à 126-127 C par le procédé décrit pour l'isomère endo dans l'exemple I.
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Le 2-exo-(diêthylaminoacêtamino)-bioyclo-(2,2,1)-heptane (préparé par le procédé décrit pour l'isomère endo dans l'exemple I)2'obtient sous la forme d'un liquide incolore bouillant à 112-116 C/ 0,05 mm, nD 1,4873.
Le chlorhydrate (préparé comme dans l'exemple I) fond à 183-184,5 C après recristallisation dans le toluène ou la méthyl-éthyloétone.
EXEMPLE IX.
On condense comme dans l'exemple I une solution de 18,8 g de 2-endo-
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(chloracétamino)-bicyclo-(292l)-heptane et de 17 14 de 2-diéthylaminoéthylamine dans 60 cm3 d'éthanol à 95%" Le produit, le 2-endo- 2-diéthylaminoéthyl)-aminoacétamino%-icyclo-(2,2,1)-heptane, obtenu par distallation, bout à 171-17600/ 0,15 mm, nD 1,4939.
Recristallisé dans l'isopropanol, le dichlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 217-219 Co EXEMPLE X,
On condense comme dans l'exemple I une solution de 18,8 g de 2-endo (chloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 9,9 g de diméthylamine anhydre
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dans 60 cm3 d'éthanol à 95%. Le produit, le 2-endo- diméthylaminoacétamino)-bï- cyclo-(2, 2,1 )-heptane, qui bout à: $7=89 ÇO, 03 mm, n 1, 4944, est transformé en son chlorhydrate comme dans l'exemple I et fond à D238-240 C après recristallisa- tion dans l'acétone.
EXEMPLE XI.
On condense comme dans l'exemple I une solution de 18,8 g de 2-endo-
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(chloracétamino)-bieyalo-(2e2tl)-heptane et de 13,0 g d'isopropylamine dans 60 cm3 d'éthanol à 95%" Le produit, le 2-endo-(isopropylaminoaoétamino)-bicyclo- (2,2,1)-heptane, qui bout à 112-116 C/0,02 mm, N25 1;'4933, est transformé en chlorhydrate par le procédé décrit dans l'exemple I. Le chlorhydrate fond à 223- 225 C après recristallisation dans l'isopropanol.
EXEMPLE XII.
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Le 2-amino-bicyclo- 2;2,2)-octanefiréparé par le procédé de Seka et Tromposch, Ber. 75< 1381 (19422/ est ohloracéTylé par le procédé décrit pour le 2-endoa.mino-bïcyclo-(2,2,1)-heptane dans l'exemple I. Recristallisé dans l'hexane le 2-(chloracétamino)-bicyclo-(2,2,2)-octane résultant fond à 129-130 C.
On condense comme dans l'exemple I une solution de 21,5 g du chlora- cétamide ci-dessus et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 cm3 d'éthanol à 95%. Le
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produit, 1 2-(diéthylaminoacêtamino)-bicyclo-(2,2,2)-octane, qui bout à 120-125 C/ 0,02 mm, nD25 1,4913 est transformé en son chlorhydrate par le procédé décrit dans l'exemple I et fond à 198-200 C après recristallisation dans l'alcool-éther.
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EXEMPLE XIII.
En 1 heure, à 0 C on ajoute goutte à goutte et en agitant 43,1 g de chloral fraîchement distillé, dissous dans 50 cm3 de chloroforme à une solution
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de 38,2 g de 2-endoamino-bicyclo-(2y2''!)-heptane dans 200 om3 de chloroforme. On agite la solution pendant 2 heures encore sans refroidissement, on la laisse reposer jusqu'au lendemain et on la distille sous pression réduite. On recueille le 2-endo-(formylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'une huile vis-
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queuse incolore bouillant à 104-108OC/0,05 mm, n 5 1,5077.
En 1 heure, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant et en agitant, 3890 g du formiamide ci-dessus, dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre à une sus- pension de 10,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 cm3 d'éther anhydre.
On chauffe au reflux la suspension pendant 2 heures et on décompose le complexe par l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium. On décante la couche éthérée, on la dessèche sur de l'hydroxyde de potassium solide et on la fractionne sous
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pression réduite. On recueille le 2-endo-(méthylamino)-bicylo-(2,2,1)-heµãne sous la forme d'un liquide fumant incolore, bouillant à 75-77 C/33 mm, nD 1,4731
On transforme un échantillon de la base en son chlorhydrate en solu- tion dans l'éther anhydre par de l'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate fond à 193-194 C après reprécipitation de l'alcool par l'éther.
En agitant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte en 3/4 heure, 24,6 g de chlorure de chloracétyle dissous dans 30 cm3 de benzène anhydre
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à une solution de 26,5 g de 2-endo-(méthylamino)-bieyalo-(292,1)-heptane et de 16,8 g de pyridine dans 300 cm3 de benzène anhydre. On agite la suspension pen- dant encore 2 heures sans refroidissement. On sépare par filtration le chlorhy- drate de pyridine précipité et on le lave au benzène. On distille les filtrats sous pression réduite et on recueille le 2-endo-(N-méthyl-N-chloracétamino)-bi-
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cyclo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'un liquide incolore, bouillant à 120-1220C/ 0,15 mm, nD25 1,5219.
On condense, par le procédé décrit dans l'exemple I, une solution de 20,2 g du chloracétamide ci-dessus et de 16,1 g de diéthylamine dans 60 cm3
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d'éthanol à 95%" On recueille le 2-end-méthyl-N-(diéthylaminoacét)-amin bicyclo-(2, 2,1 )-heptane, bouillant à llÔ-11 8 c/0, 05 mm, nS5 1,4918, et on le transforme en son chlorhydrate comme dans l'exemple I. Recristallisé dans la méthyl-éthyloétone, le chlorhydrate fond à 193,5-194,5 C EXEMPLE XIV.
En 1 heure, en agitant, on ajoute 7,2 g d'azide de sodium à une
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solution de 1299 g d'acide bicyclo-(2,291)-heptane-1-carboxylique (préparé sui- vant Whelan, Dissertation, Columbia Univo' 1952) dans 75 cm3 de chloroforme et 26 cm3 d'acide sulfurique concentré à 40-45 C On maintient la température à 45 C pendant encore 2 heures en agitant et en refroidissant par intermittence. On refroidit la suspension dans la glace, on ajoute 35 cm3 d'eau et on sépare les couches. On lave à l'eau la phase de chloroforme et on rend alcalines par une solution d'hyroxyde de sodium les solutions aqueuses combinées. L'huile précipi- tée est extraite par de l'éther et les extraits sont desséchés sur de l'hydroxy- de de potassium solide.
La distillation des extraits sous pression réduite donne
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un liquide incolore, le 1-amino-bioyolo-(2,2,l)-heptane, bouillant à 142-145 C qui se solidifie au refroidissement.
A une solution de 6,0 g de 1-amino-bioyclo-(2,2,1)-heptane dans 5,25 g de pyridine et 20 cm3 de benzène anhydre, on ajoute en 15 minutes à 0-5 C, en agitant, une solution de 6,8 g de chlorure de chloracétyle dans 10 em3 de ben- zène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 1 heure encore sans refroidissement.
On sépare par filtration le chlorhydrate précipité et on le lave au benzène.
On lave les filtrats combinés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. La dis-
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tillation de la solution dans le benzène sous pression réduite donne le 1-(chlo- racétamino)-bicyclo-(29291)-heptane bouillant à 108-112 C/0,4mm qui se solidifie au refroidissement. Le produit est purifié par cristallisation dans l'heptane et par sublimation sous vide. Il forme des aiguilles incolores fondant à 115-116 C.
On chauffe pendant 16 heures à 125 C dans un tube de verre scellé une
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solution de 2,7 g de 1-(chloracétamino)-bicyclo-(2291)-heptane et de 3,1 g de diéthylamine dans 12 om3 d'éthanol à 95% Le produit, le 1-(diéthylaminoacétami- no)-bicyclo-(292el)-heptanee qu'on isole comme dans l'exemple I bout à 108-110OC/ 0,25 mm, n25 1,4829. Le chlorhydrate, préparé en solution dans l'éther anhydre avec de l'acide chlorhydrique gazeux, fond à 172-174 C après recristallisation dans le toluène.
EXEMPLE XV,
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Une solution de 1098 g d'acide bicyolo-(2,2,1)-heptane-7-carboxylique préparé par le procédé de Kwart et Kaplan, J.A.C.S., 76, 4072 (195A.)7 dans 60 cm3 de chloroforme et 22 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est traitée par 6,0 g d'azide de sodium par le procédé décrit ci-dessus pour l'isomère 1. On ob- tient par distillation le 7-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane sous la forme d'un li- quide incolore qui bout à 147-152 C et qui se solidifie au refroidissement.
A une solution de 4,8 g de 7-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane dans 4,35 g de pyridine et 15 cm3 de benzène anhydre, on ajoute en 15 minutes à 0,5 C et en agitant, une solution de 5,65 g de chlorure de chloracétyle dans 10 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 1 heure encore sans refroidissement. On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité, on le lave à l'aci- de chlorhydrique dilué et à l'eau. La distillation de la solution dans le ben- zène sous pression réduite donne le 7-(chloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane, bouillant à 106-110 C/0,25 mm, sous la forme d'un liquide incolore qui, se soldi- fie au refroidissement. Recristallisé dans l'heptane, il donne des aiguilles duveteuses incolores fondant à 84-85 C.
On chauffe pendant 16 heures à 125 C dans un tube de verre scellé
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une solution de 4,0 g de 7-(ohloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 4,6 g de diéthylamine dans 16 cm3 d'éthanol à 95%. Le 7-(diéthylaminoacétamino)-bicyclo- ( 2, 2,1)-heptane résultant, qu'on isole comme dans l'exemple I, bout à 112-115 C/ 0,25 mm, nD25 1,4862. Le chlorhydrate, préparé en solution dans l'éther anhydre avec de l'acide chlorhydrique gazeux, fond, après recristallisation dans le to- luène, à 156-157 C.
EXEMPLE XVI.
On chauffe dans un tube scellé à 130 C pendant 16 heures une solu-
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tion de 6,01 g de 2-endo-(chloracétamino)-bicyclo-(2.2,1)-heptane et de 4,15 g de méthylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95%. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on le lave à l'éther. On rend alcaline ensuite la phase aqueuse par de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et on l'extrait par de l'éther. Après dessication des extraits éthérés combinés sur du carbonate de potassium anhydre, on distille la solution et on recueille sous pression réduite le 2-endo-(méthyléthylaminoacé-
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tamino)-bicyclo-(2,291)-heptane.
Le produit bout à 83-85 C/0,03 mm, n25 1,4915- Le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 187-188 C apres recris- tallisation dans le toluène et l'acétone.
EXEMPLE XVII.
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Une solution de 6,01 g de 2-endo-(chloracêtamïno)-(2921)-heptane et de 7,1 g de di-n-propylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95% est condensée et le produit est isolé comme dans l'exemple XVI. La distillation donne le 2-endo-
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(di-n-propylaminoacétamino)-bicyclo-292el)-heptaneg bouillant à 99-102 C/0,03 mm, nD25 1,4836. Recristallisé dans le toluène et l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 159,5-161,5 C.
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EXEMPLE XVIII.
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Une solution de 6,01 g de 2-endo-(chloracêtamino)-'bicyclo-(2,2,1- heptane et de 6,1 g d'éthyl-n-propylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95% est conden- sé et le produit isolé comme dans l'exemple XVI La distillation donne le 2-endo-
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(êthyl-n-propylaminoacêtamino)-bïcyclo-(2,291)-heptane, bouillant à 110-119 C/ 0,04 mm, n5 1,4853. Recristallisé dans le toluène et l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate préparé comme dans l'exemple I, fond à 150,5-152,5 Ce EXEMPLE XIX.
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Une solution de 6901 g de 2-endo-(chloracétamino)-'bicyclo-(2,2,1)- heptane et de 6,1 g d'éthyl-i-propylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95% est condensé et le produit isolé comme dans l'exemple XVI. La distillation donne le 2-endo-
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( éthyl-1-propylaminoacétamino)-bicyclo-(2, 2,1 )-heptane, bouillant à 110-114C/ 0,04 mm, nD25 1,4855. Recristallisé dans le toluène, le chlorhydrate, préparé comme dans l'exemple I, fond à 188,5-190,5 C.
EXEMPLE XX.
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Une solution de 6, 01 g de 2-endo-(chloraoétamino)-bicyclo-(2,2,1)- heptane et de 7,1 g de di-i-propylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95% est condensée et le produit isolé comme dans l'exemple XVI. La distillation donne le 2-endo-
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(di-i-propylaminoaoétamino)-bicyolo-(2,2,1)-heptane, bouillant à 110-1140C/ 0,04 mm, nD25 1,4853. Recristallisé dans le toluène, le chlorhydrate, préparé com- me dans l'exemple I, fond à 157,5-158,5 C EXEMPLE XXI.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, 47,8 g de chlorure de P-chloro- propionyle, dissous dans 35 cm3 de toluène anhydre, à une solution de 39,7 g de 2-endoamino-bicyclo-(2,2,1)-heptane et de 30,2 g de pyridine anhydre dans 130 cm3 de toluène anhydre à -10-0 Ce On traite le mélange comme dans l'exemple I et on obtient un produit qui, par recristallisation dans l'hexane, donne des
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cristaux incolores de 2-endo-(fl-chloropropionylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane, point de fusion 9895-99 Ce
On traite comme dans l'exemple I une solution de 22,5 g de 2-end0-(ss- chloropropionylamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane, de 0,1 g d'hydroquinone et de 24,6 g de diéthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95%.
Le résidu donne, par dis- tillation, un liquide (qui se solidifie au refroidissement), le 2-endo-(p-diéthyl-
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aminopropîonylamino)-bicyclo-(29291)-heptaneg point d'ébullition 133-135 C/0,08 mm qu'on transforme en son chlorhydrate comme dans l'exemple I, point de fusion 140-142 Ce EXEMPLE XXII.
En 1/2 heure, à -10-0 C, on ajoute, goutte à goutte ét en agitant, une solution de 12,8 g de chlorure de chloracétyle dans 20 cm3 de benzène anhydre
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à une solution de 1198 g de 5-endoamino-bicyclo-(2,2,1)-2-heptène' préparé par le procédé de Parham et autres, J.A.C.S., 73, 5069 (1951), et de 9,4 g de pyri- dine anhydre dans 125 cm3 de benzène anhydre. On agite le mélange pendant 2 heu- res encore sans refroidissement. On sépare le précipité par filtration, on le lave au benzène et on lave les filtrats combinés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. La distillation de la solution dans le benzène sous pression réduite donne un liquide qui se solidifie dans le condenseur, point d'ébullition 92-96 C/ 0,08 mm.
Plusieurs recristallisations dans l'heptane donnent''des aiguilles inco-
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lores de 5-endo-(chlora,cêtamino)-bïcyclo-(2,2g1)-2-heptêne9 point de fusion Ce Une solution de 5-endo-(ohloracétamino)-bicyclo-(2,2,1)-2-heptène recristallisée et de 8,0 g de diéthylamine dans 30 cm3 d'éthanol à 95% est con- densée par le procédé décrit dans l'exemple I. On recueille le 5-endo-(diéthyla-mino- acétamhOE)àbçyzk-(2,2,1)-2-heptène à 122-126 C/1 mm, n25 194908, et on le trans-
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forme en son chlorhydrate comme dans l'exemple I, point de fusion 148-150 C
REVENDICATIONS
1.
A titre de produit nouveau, un composé du groupe formé de ceux représentés par la formule générale:
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où Z représente un membre choisi dans le groupe formé des radicaux éthylène et vinylène, Y représente un membre choisi dans le groupe formé des radicaux méthylè- ne et éthylène, X représente un membre choisi dans le groupe formé des radicaux alcoylène et alcoylidène, R et R1représentent, de manière interchangeable, des membres du groupe formé d'un atome d'hydrogène et de radicaux hydrocarbonés, sa- turés et non saturés, R2 représente un groupe hydrocarbonamino rattaché à X par une liaison carbone-azote, ainsi que leurs sels d'addition d'acide et les compo- sés d'ammonium quaternaires correspondants.
2. A titre de composé nouveau, le 2-endo-(diéthylaminoacetamino)- bicyclo-(2,2,1)-heptane.
3. A titre de composé, nouveau, le méthiodure de 2-endo-(diéthylami-
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noacétamino)-bicyclo-(2,2,1)-heptane.
4e A titre de composé nouveau, le 2-endo-/](1-pyrrolidyl)-aoétamino/- bicyclo-(2 2 1 )-hepte,ne.
5. A titre de composé nouveau, le 2-endo-(a-diéthylamino-propionyl- amino)-bicyclo- (2, 2,1 )-heptaneo 6. A titre de composé nouveau, le 2-exométhyl-2-endo-(diéthylamino- acétamino)-bicyclo-(2 2 1 )-heptane.
7. A titre de composé nouveau, le 2-endo-(benzylaminoacétamino)- bicyclo-(2,2,1)-heptane.
8. A titre de composé nouveau, le 2-endo-2-diéthylaminoéthyl)- a,minoacétamin-bicyclo-(2' 2 1 )-h.eptane,
9. A titre de composé nouveau, le 2-endo-(diméthylaminoacétamino)- bicycle-(2,2,1)-heptane.
10. A titre de composé nouveau, le 2-endo-(isopropylaminoacétamino)-
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bicyclo-(221)-heptane.
11. A titre de composé nouveau, le 2-(diéthylaminoacétamino)-bicyclo- (2,2,2)-octane.
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12. A titre de composé nouveau, le 2-endo-fi-méthyl-N-(diéthylamino- acét)-amino7-bicyclo-(2, 2,1 )-heptaneo 13. A titre de composé nouveau, le 1-(diéthylaminoaoétamino)-bioyclo- (2,21 )-heptane.
14. A titre de composé nouveau, le 7-(diéthylaminoacétamino)-bicyclo- (2,2 1 )-heptane.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.