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BREVET D'INVENTION "Nouveaux acyl-anilides N-substitués et leur procédé de fabrication"
La présente invention conoerne une nouvelle série d'acyl-anilides N-substitués. Suivant l'un de ses aspects plus particuliers, la présente invention con- cerne des acyl-anilides dune lesquels l'atome d'azote du groupe anilide eet substitua par un groupe alkyle qui est substitué à son tour par un radical hétérocy- clique et pa un radical aryle* Suivant un autre de ses aspects plus particuliers, la présente invention conoerne do tels acyl-anilides qui ont une activité pharmacologique utile.
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Les composée de la présente invention peu- vent être représentés par la formule générique suivan- te :
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dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, cy- oloalkyle inférieur ou aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, R et R sont diffé- rente et B est un radical hétérooyolique relié au grou-' pe CH adjacent par l'intermédiaire d'un atome d'azote du radical hétérocyclique.
Le radical hétérocyolique peut être substitué à son tour par des groupes phény- le ou hydroxyle, et peut contenir d'autres hétéro-ato- mes, comme des atomes d'oxygène, de soufre, ou autres atomes d'azote, dans le noyau hétérooyolique.
Dans un sous-groupe préféré des composés, la chaîne latérale alkylène reliée à l'azote de l'ani- lide est sustituée à la fois par un radioal phényle et par un hétérocycle azoté comme 1-pipéridyle, 4-phé-
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nyl-1-pipéridyle, 4-phénYl-4-hydroxy-1-pipéridylet 4- phényl-1-pipérazinyle ou 1-morpholînyle, Les composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R3 est un groupe phényle.
On peut facilement préparer les composée de la présente invention en faisant réagir les éthylène- diamines appropriées avec un agent d'acylation comme un halogénure d'acyle, un ester, un acide ou anhydride
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oarboxylique. On peut facilement préparer les dérivés
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voulus d'éthylénediamine au moyen d'une série de réac- tions de synthèse, comme celles représentées par les équations suivantes qui montrent la préparation d'un composé donné à titre illustratif, le N--phényl-2-
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(4-ph6nyl-1-pipéridyl)6thy;7propionanilïdee V.
Les dé- tails de la synthèse sont indiqués dans l'exemple 2 ci- après,
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Comme on peut le voir d'après les équations ci-desaus, le produit sous la forme de sa base libre est préparé en faisant réagir le dérivé d'aniline, la 4-
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phzY31 ,"t.L.phény7.2anil.,noât,y3",p,pridiXe, IVE aveo l'anhydrido propionique. On peut commodément con- duire cette réaction en chauffant les réactifs au re- flux en présence d'un solvant inerte comme le chloro-
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forme, le benzène, -du la pyridine.
Le dérivé d'aniline intermédiaire, IV, peut être obtenu à partir du dérivé d'aoétanilide, l'alpha-
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phényl-alpha.-{4-phényl-1-pipériàyl,acétanil3de, III, en utilisant un agent réducteur approprié. Dans l'équa- tion ci-dessus, l'agent réducteur est l'hydrure de li- thium-aluminium qui est utilisé en présence d'un sol- vant inerte approprié comme le tétrahydrofuranne (THF) au reflux. On peut également utiliser d'autres agents réducteurs chimiques pour réduire l'acétanilide, III, en dérivé d'aniline intermédiaire, IV.
On peut obtenir l'aoétanilide intermédiaire, III, à partir de la condensation de l'alpha-chloro-
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alpha-phénylacétanilide, I, avec la 4-phénylpipéridine, II, comme indiqué dans l'équation ci-dessus. On peut effectuer la condensation d'une façon des plus satis-
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faisantes cnutilieant une base et un solvant approprié.
On peut aussi oonduire cette réaction d'une façon ap- proprjée au reflux.
On peut récupérer le produit, l'acyl-anilide, V, comme un solide cristallin sous la forme de sa base libre, ou bien on peut commodément le transformer en divers sels d'addition d'acides par réaction avec l'a- cide approprié.
On peut préparer et fournir d'une façon ana- logue d'autres composés entrant dans le cadre de la présente invention sous forme de la base libre ou de divers sels. Dans le but d'utiliser les composés de la présente invention dans une applioation pharmacologique,
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il est aouhaitable.na%*àie1lelnQnt.quç les sels soient pharmaooâ.o,.quemen acceptables.
Oependantt on peut préparer d'autres sels différents de ceux qui sont pharmaoologiquement acceptables pour les utiliser dans des applications autres que les applications pharmaco- logiques, par exemple pour séparer des mélanges de di- vers isomères de ces composés, ou des mélanges de ces composés avec des produits de réactions secondaires for- mant des impuretés,,
On peut préparer des composés dans la formu- le desquels R2 est un groupe phényle par une succession analogue de réactions, comme indiqué par les équations suivantes :
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Cornue on peut le voir d'après ces équations, la préparation de cet isomère utilise un stade d'aoyla- tion analogue celui indiqué ci-dessus et un stade de réduction analogue.
Toutefois, on arrive à certains des
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intermédiaires au moyen d'une suite de réactions assez différente du cas dans lequel R est un groupe phényle,
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La réaction du chlorure d a.pha-oh.ororalpha-phényla- bétyle, VI, aveo la 4-phénylpipéridine, II, provoque la formation de la 1.-(alpha-ohloxowalpha.phénylaoétyl).. 4-phénylpipéridine, VII. On fait réagir alors ce déri- vé d'aoyl pipéridine aveo l'aniline en présence d'un solvant approprié pour obtenir la 1-(2-anilino-2-phé.
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nylaaéty7.)-4-phbnylp.pr3.dine; VIII.
On réduit cet in- termédiaire en 3.-(2-anilino-2-phény.thy,)-4-phénylpï péridine, IX, qui est aoylée avec un agent de propiony- lation pour produire le N-,-phny3.-2-(4-phényl-l-pipéridyl)éthy!7propionanilide voulu, X.
Les oomposés de la présente invention ont une activité pharmacologique utile. Par exemple, ils ont une action analgésique. On peut les préparer sous forme de doses unitaires suivant des procédés bien oon- nus des spécialistes.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif mais non limitatif de l'invention.
- EXEMPLE 1 -
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1--ph.dnyl-2-(I-pipéridyl) éthybenzanili.de (a) alpha-pipéridinoph6nylaoétiniìd±,. -- On chauffe au reflux une solution de 34,0 g (0,4 mole) de pipé- ridine et de 98,2 g (0,4 mole) d'alpha-chlorophényla- oétanilide dans 750 ml de 2-propanol en agitant pen- dant 18 heures en présence de 42,4 g (0,4 mole) de carbonate de sodium anhydre aveo une quantité cataly- tique d'iodure de potassium (0,1 g environ). On filtre
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le mélange réaotionnel pendant qu'il est chaud et on agite le solide cristallin dano l'eau pour enlever tout sel éventuellement présent.
On recueille le so- lide par aspiration, on le lave parfaitement à l'eau et le sèche à 50 C. dans une étuve pour obtenir 102,7 g, point de fusion 175-176 0. On chauffe le filtrat à l'ébullition, et on ajoute suffisamment d'eau pour qu'il devienne trouble. On recueille le solide qui se sépare de la solution et on le sèche à l'air, et on obtient 22,1 g ayant un point de fusion de 177-172,5 C. Ainsi, le rendement total est de 124,8 g.
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Analyse : Calculé pour ClgH22N20 : N, 9953.
Trouvé, N, 9,41. , (b) 1-anilino-2- hén 1-2- i ér.din dthane. -- On ajoute goutte à goutte une solution de 109,8 g (0,374 mole) de l'anilide ci-dessus dans 750 ml de t6trahydrofu- ranne chaud pendant 20 minutes à une suspension de 21,4 g (0,56 mole) d'hydrure de lithium-aluminium (LiAlH4) dans 250 ml de tétrahydrofuranne, en agitant pour obtenir un mélange de couleur gris-jaunâtro que l'on chauffe au reflux pendant 6 heures et qu'on main- tient à la température ambiante pendant 16 heures.
On décompose l'excès d'hydrure de la façon habituelle, et on évapore sous vide le filtrat de couleur jaune pale, ce qui laisse un sirop que l'on distille pour obtenir un liquide visqueux de couleur jaune pâle, ayant un point d'ébullition de 167-164 C. (0,34-0,25 mm), ren- dement de 90,5 g.
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Analyse : Calculé pour C19H24N2 : s r1(basique), 5,00.
Trouvé 17 (basique). 4,92 (titrage,).
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( o ) Chlorhydrate de N--phényl-2- ( 1-pipéridyl ) é thy benzanilide, -- On ajoute lentement 23,9 g (0,17 mole) de chlorure de benzoyle à une solution de 47,6 g
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(0,17 mole) de l-.anilino-2-phnyl-2-pipéridinothane dans 200 ml de chloroforme. On chauffe la solution ain- si obtenue au reflux pendant une heure et demie, et on distille ensuite le chloroforme sous vide ce qui lais. se un liquide visqueux. Lors de l'addition d'éther et en refroidissant, la matière se solidifie lentement.
On effeotue une recristallisation dans une solution d'acétone, de méthanol et d'éther. Le rendement en so- @ lide blanc est de 46,9 g (65,7 %), point de fusion, 198,5-200,0 C. (décomposition).
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Analyse : Calculé pour C26I328N20 HÇI, 8,68.
Trouvé HC1, 8,67.
- EXEMEPLE 2-
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N- -phényl-2-(4-phényl-l-pipÓridyl)éthyl propiona (a) a1 ia- hén 1-al ha - hén 1-1- i drid 1 ae3ttn lids.
On chauffe au reflux un mélange de 35,6 g (0,145 no- le) d'alpha-chloro-alpha-phénylaeétanilide, de 23,4 g (0,145 mole) de 4-phénylpipéridine, de 15,4 g (0,145 mole) de carbonate de sodium, et de 350 ml de 2-propa- nol en agitant pendant 18 heures. On filtre le mélange et on le concentre sous vide pour obtenir un solide blanc. On effectue une recristallisation dans une so- lution aqueuse d'acétone pour obtenir le produit, en un rendement de 38,4 g (71,5 %), point de fusion,
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155,0-156,5 0.
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Analyse : Calculé pour 25H2ôN20 : t Ni 7,57* Trouvé 1 Nt 7,58.
(b) 4-phényl-1-1-phényl-2-anilino)éthy>pipéridine.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, 38,4 g (0,103 mole) d'alpha-phényl-alpha-(4-phényl-l-pipéri- dyl)acétanilide dans 200 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 5,9 g (0,155 mole) de LiAlH4 dans 300 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au re- flux en agitant pendant 7 heures. On fait réagir ensui- te l'excès de LIAlH4 aveo 50 ml d'une solution aqueuse à 20 % de tétrahydrofuranne, puis aveo 10 ml de NaOH à 20 % et 30 ml de H20. On filtre le mélange à travers une couche filtrante de silice d'infusoires, et on con- centre le filtrat sous vide et le distille pour obtenir 25,1 g (68,5 %) d'amine.
Anal se ; Calculé pour C25H28N2: (basique), 3,93.
Trouvé :N(basique), 3,87.
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(c) Oxalate de N- -ghényl-2-(4-phényl-l-pipéridyl)éthyl -prp1onanilid. -- On chauffe au reflux pendant 2 heures, un mélange de 25,1 g (0,07 mole) de 4-phényll- 2-phëyï-2-nnilino)dthypipéridine, de 26 g (0,2 mo- le) d'anhydride propionique, et de 200 ml de benzène.
On élimine le solvant sous vide, et on rend le résidu basique en ajoutant une solution diluée de NaOH et de l'éther au résidu glacé. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther. On sèche les couches organiques combinées et les concentre sous vide pour obtenir un solide de couleur jaune pâle. On effec-
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tue une recristallioation dans une solution aqueuse d'acétone, pour obtenir 15,6 g (59 %) de la base li- bre ayant un point de fusion de 120,5-121,5 0.
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Analyse Caloulé pour 28H32N20 t N, 6,80.
Trouvé :N, 6,79.
On prépare l'oxalate de la base libre en mélangeant des solutions éthérées de 15 g (0,0365 mole) de la ba- se libre et 4,0 g (0,044 mole) d'acide oxalique. On reoristallise le sel solide qui se forme dans une so- lution de 2-propanol, de méthanol et d'éther, pour ob- tenir un sel blanc en un rendement de 14,6 g (80 %) point de fusion , 174,0-175,5 C. (décomposition).
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Analyse : Calculé pour C26H32N20,02H204 ; NI 5,58.
Trouvé N, 5,57.
- EXEMPLE 3 -
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N- 2phényl-2-(4-hydroxy-.-phényl-1-.pipéridyljéthy proplonanilid<3 (a) N- 2-phény5.-2-(4-hydroxy.-4:-plényl..l-pipéridyl)éthyl aniline. -- On chauffe au reflux en agitant pen- dant 18 heures, un mélange de 61,5 g (0,25 mole) d'al-
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pha-chloro-alpha-phényl-aoétanilide, de 44,3 g (0,25 mole) de 4-}droXY-4-phénylpipéridine, de 31,8 g (0,3 mole) de carbonate de sodium, do 400 ml de 2-propanol et de 200 ml de diméthyl formamide. On filtre le mé- lange, et on concentre le filtrat sous vide pour obte- nir une huile. On fait réagir l'huile à trois.reprises avec un excès de LiAlH4 de la façon habituelle pour réduire le groupe carbonyle de l'amide.
On ccncentre le filtrat obtenu sous vide et on le distille pour ob-
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tenir une fraction à point d'ébullition 41évé (en uti- lisant une flamme) ayant un point d'ébullition de 210- 250 C. (0,35-0,40 mm), rendement de 12 g, Analyse Calculé pour C25H28N2O t N(basique) 3,76,
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Trouvé N(basique)j) 3e22 ou 4,10 (deux bri- sures).
(b) Oxalate de N- -phény.2-.-hydroxy-4.-phdnyî..l-p,- .1.7propionanilide.-- On met en suspen- sion 11,7 g (0,031 mole) de la N--phénYl-2-(4-hydroxy- 4-phdny3.l..pipCxidyl)dthy-ani3.inc dans 2pO ml de ben- zène et 4,2 g d'anhydride propionique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant soue vide, et on dissout le concentré dans ds l'éther et on ajoute une solution éthérée de 9 g (0,1 mole) d'acide oxalique pour former une matière gommeuse.
On sépare l'éther par décantation et O@ cris- tallise le sel dans une solution de 2-proparol et d'é- ther et on le reoristallise dans une solution aqueuse de 2-propanol et d'éther pour obtenir un rendement de 4,5 g point de fusion de 190,5-191,5 0. (décomposi tion).
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Analyse : Calculé pour e 2032N202-02H204 C, 69l49
H. 6,56; N, 5,41..
Trouvé t 0, 69,48 ; H, 6,59 ; N, 5,36.
-EXEMPLE 4-
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NphGnyl-2-(4-phônyi.l-piprasyl cthypropionanilide (a) 2-phén t-2- 4- hn ...1.. i cra J. aa6tanilide. -- On chauffe au reflux en agitant pendant 24 heures un mé- lange de 70 g (0,285 mole) d'alpha-chloro-alpha-phény-
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lacétanilide, de 45,2 g (0,285 mole) de 1-phénylpipé- razine, de 37 g (0,35 mole) de carbonate de sodium, de 600 ml de 2-propanol et de 300 ml de diméthylforma- mide, On filtre le mélange et on met le solide en sus-* pension dans de l'eau, on le filtre et on lerecris- tallise dans une solution aqueuse de dimëthylformamide pour obtenir 85,5 g (80,2 %), point de.fusion de 230- 231 C.
Analyse ! Calculé pour C24H25N30 N, 11,32.
Trouvé :N, 11,32.
(b) N-[2-phényl-2-(4-phényl-1-pipérazyl)éthyl]aniline.--
On ajoute 84,5g (0,228 mole) de 2-phényl-2-(4- phényl-1-pipérazyl)-acétanilide à une solution agitée de 17,1 g (0,45 mole) de LiAlH4 dans 500'ml de t6tra- hydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On décompose l'excès de LiAIH4 de la façon habituelle avec 17 ml de H2O, 17 ml de NaOH à 20 % et 51 ml d'eau. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide et le distille ; point d'ébullition, 136-140 C. (0,25-0,20 mm) ;rendement de 50,8 g (62,4 %).
Analyse : Calcula pour C24H27N3;N(basique), 3,92.
Trouvé N(basique), 3,92.
(a) Oxalate de N-[2-phényl-2-(4-phényl-1-pipérazyl)éthyl] -propionanilide. On chauffe au reflux pendant 2 heures, 25 g (0,07 mole) de N-[2-phényl-2-(4-phényl-1- pipérazyl)éthyl]-aniline, dans 100 ml de benzène, et 9,7 g (0,075 mole) d'anhydride propionique. On élimine le solvant sous vide, on dissout le concentré dans de l'éther, et on ajoute une solution éthérée de 9 g (0,1
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mole) d'acide oxalique pour former une masse semi-soli- de. On décante l'éther et on cristallise le sel dans
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une solution de 2-propanol et d'éther, et on le reoris- tallise deux fois dans une solution de 2-propanol et d'éther ; point de fusion, 106-108 C. (décomposition) ; rendement de 5,8 g.
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Analyse : Calculé pour C27HlN3Ù,C2H204 : 0,69,18 , H 6,56 ; N, 8,35.
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Trouve s 0, 68,50 1 x, 6,70 7 ! 8,17.
- 3 1ét - N phyl.-(4-drby.q..phny.-x-pipéx.dy.)éhy.
ProPi.Qn.ani.lià-9 ( a ) N- -o,ni, o- lac b t . - dra - - hé ,..1- piépérodine. -- On chauffe à 140 C. pendant 48 heu- res une suspension de 85,6 g (0,26 mole) de 1-(alpha-
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oh3.oxophénylaoétyl)-4-hydroxy-4ph6nyxp3.péridiriea de 48,4 g (0,52 mole) d'aniline, et de 1 g d'iodure de po- tassium dans 350 ml de xylène. On enlève le xylène par distillation soue vide et on cristallise le concentre dans une solution aqueuse de diméthyl formamide et d'é,. thanol. Le rendement est de 51 g (59,8 %); point de ' fusion, 144,0-145,5 0.
@ Analyse : Calcule pour C25H26N2O2: N, 7,25.
Trouvé : N, 7,57.
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(b) N-±T-ph4nyl-2-(4-hYdroxy-4-phényl-1-pipéridyl)éthy fi aniline. -- On ajoute lentement une solution de 50 g' (0,129 mole) de N-(2-anilino-2-phénylacétyl)-4-hydroxy- 4-phényl-2-p:.péridine à une suspension agitée de LiAlH4 dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe
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le mélange au reflux pendant 8 heures, On traite le mé- . lange avec 8 ml d'eau dans du tétrahydrofuranne (goutte à goutte), puis aveo 8 ml de NACH à 20 %, et 24 ml d'eau.
On filtre le mélange, on le concentre sous vide et on .le distille ; point d'ébullition, 208-234 C. (0,2-0,4 mm) ; rendement, 25 g (52 %).
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Analyse : .Calculé pour C25H28N20 : N(basique), 3,76.
Trouvé : N(basique), 3,87.
(0) N- phény7..-2. ( q.-hydroxy-4-phdnyl-1-pipéridy.) éthyl -Propionaniiid9, On ohauffe au reflux pendant 5 heures uni solution de 25,5 g (0,0685 mole) de N- -phdny.-2-( .-hydrox,yb4-phé nyl-l-pipéxidyl ) -éthy aniline dans 50 ml d'anhydride propionique et 3 gout- tes de H2SO4 concentré ; on chasse le solvant en excès
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par distillation sous vide et on reorista11ia8 le coin- centré dans une solution aqueuse de méthanol ; le ren- dement est de 15 g (51,2 %);point de fusion, 120- 122 C.
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Analyse : Calculé pour C28H;2N202 : N, 6,54.
'Trouvé :N, 6,53.
On ajoute 15 g (0,035 mole) de la base libre dans du méthanol à une solution éthérée de 9 g (0,1 mole) d'a- 'cide oxalique pour former une huile visqueuse. On sé- pare le solvant par décantation et on ajoute de l'éther frais pour solidifier partiellement le sel. On sépare le solvant par décantation et on reoristallise le sel dans une solution de 2-propanol, de méthanol et d'é- ther ;le rendement est de 10,8 g (59,5 %) ; point de fusion, 160-162 C, (décomposition).
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Analyse : Calculé po'C28H32N202,C2H204 : 0, 69,5l ! H, 6,56 3 r 5,40.
Trouvé Or 69pgl ; H,'6,73 ; N, 5e37.
En somme,'la présente invention fournit une série d'a- cyl-anilides N-substitués qui sont utiles notamment comme agents pharmacologiques.