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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX AMIDES ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI
OBTENUS.
On sait que lorsqu'on procède à l'extraction avec de l'alcool de tubercules de colchiques d'automne (Colchicum autumnale L. ) et que l'on procède ensuite à l'extraction avec de l'éther de l'extrait alcoolique dissous dans l'eau, on obtient un mélange de corps cristallisés, duquel on peut aussi isoler par chromatographie, à côté de la colchicine, un composé d'un point de fusion de 180 à 181 . auquel on a donné le nom de "Substance F". Si l'on procède à une hydrolyse avec de l'acide chlor- hydrique à 0.2%, on obtient à partir de la substance F un composé hydro- xylé à caractère acide,qui. fond à une température de 133 à 134 ;[@]D24 = - 234 ¯ 3 (dans le chloroforme).
Suivant les recherches effectuées par la demandresse, la substance F est la N-méthyl-désacétyl-colchicine de formu- le I et le produit d'hydrolyse est l'acide M-méthyl-triméthyl-colchicique de formule II.
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L'invention a maintenant pour objet un procédé de préparation damide dè lucide N-méthyl=triméthyl-colchicique, ainsi que de leurs com- posée isomères et de leurs sels. 'Ces amides peuvent ne pas être substitués à l'azote amidique ou bien être mono- ou bi=bubstitués par des restes or- ganiques en particulier par des restes alcoyles,. alcériyles où cyclo-alcoy- les.,,ou par des restes alcylènes dont la chaîne des atomes de carbone peut aussi être interrompue par des hétéro-atomes, avant tout toutefois par des restes alcoyles ou alcényles inférieurs,, comme les restes méthyle, éthyle, propyle ou allyle.
Ces nouveaux amides correspondent vraisemblablement à la formule:
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et leurs composés isomères à la formule:
EMI2.2
dans lesquelles R et R1 représentent de l'hydrogène ou des restes organi- ques,
Ces composés exercent une action analogue à celle de la colchi- cine et peuvent être utilisés entre autres comme médicaments
On obtient ces nouveaux amides en faisant réagir avec de l'am- moniaque ou des amines primaires ou secondaires. soit l'acide N-méthyl- triméthyl-colchicique (Formule II) ou ses dérivés fonctionnels réactifs.
en particulier ceux dans lesquels le groupe hydroxy est un groupe hydroxy éthérifié comme le groupe méthoxy, ou bien un groupe hydroxy estérifié avec des acides inorganiques ou organiques forte. tels que l'acide chlor- hydrique ou l'acide para-toluène-sulfonique soit les isomères de ces déri- vés. puis si on le désirée en transformant en leurs sels les'bases obte- nues. On travaille avantageusement sous pression et à température élevée.
Si. conformément au procédé, on obtient des bases,, on peut les transformer en leurs sels de manière usuelle. par réaction avec des acides dont les sels sont utilisables en thérapeutique.
Les subtances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes en elles-mêmes connues.
On peut préparer l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique. ses esters ou les composés isomères de ces derniers en opérant suivant le procédé décrit dans la demande de brevet N 408.360, déposée le 9 juillet 1953 par la de-
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manderssse et ayant pour titré: "Procédé pour la préparation d'un nouvel' éther et nouveau produit ainsi obtenu. ", ainsi que suivant le procédé dé- crit dans la demande de brevet N 408.062, déposée lé 25 juin 1953 par la demanderesse et ayant pour titre "Procédé pour la préparation dé composes méthylaminés et nouveaux composés ainsi obtenus.", ou suivant un procédé analogue.
L'invention concerne également., à titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont indiquées en degrés centi- grades.
Exemple 1.
On dissout 0,5 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 d'une solution alcoolique 3,5 fois normale de méthylamine. On chauf- fe ensuite dans un tube fermé, au bain-marie bouillant, pendant 4 heures.
Après refroidissement on essore les superbes prismes jaunes formés. Après avoir recristallisé une fois ce produit au moyen d'éther et de pentane, on obtient, en rendement quantitatif, le monométhyl-amide de l'acide N-mé- thyl-triméthyl-colchicique. d'un point de fusion de 213 à 214 ;[@]D24= - 80¯4 (chloroforme). Ce corps possède la formule:
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Exemple 2.
Dans 0,5 cm3 d'une solution méthanolique à 15% de diméthylami- ne, on dissout 0,5 gramme de N-méthyl-désacétyl-délchicine et chauffe en tube fermé, pendant 10 heures, au bain-marie Après refroidis- sement et concentration,, on reprend dans l'éther et ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. On obtient ainsi avec un rendement quantitatif, le diméthylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl=colchicique sous la forme de rosettes jaunes présentant un double point de fusion de 127 à 128 et 155 à 156 .respectivement; [@]D31 = + 326 ¯ 4¯ (chloroforme).Ce corps possède la formule
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Exemple 3.
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On dissout QD3 gramme de N -méthyl-=désacétyl-co1chicine dans 2 cm3 d'alcool et ajoute Op2 cm3 d'a11ylamineo On chauffe alors 5 heures en tube ferme, au bain-marie bouillant,,, puis laisse ensuite reposer quel- que temps à la température ordinaire Apres avoir concentré et repris dans l'éther. on ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. On obtient
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l9allylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique sous la forme de superbes prismes jaunes d'un point de fusion de 141 a 142 ô ^J 3 = 7lu !. 4 (chloroforme). Ce corps possède la formules
EMI4.3
Exemple 4.
Dans 1,5 cm3 d'alcool$ on dissout 0.3 gramme de N-méthyl-désa-
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céty1colchicine et ajoute 0.2 cm3 de butylamine normale. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 5 heures.
Après refroidissement et concentration, on dissout le tout dans de 1-'éther et ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. Après avoir amor- cé la cristallisation au moyen d'un cristal ou par raclage. il cristallise
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le n-butylamide de l'acide N-méthyl-tr3néthyl-colchicique sous la forme de très belles rosettes jaunes d'un point de fusion de 128 à 129 ; [@]D30 = - 58 ¯ 4 (chloroforme). Ce corps possède la formule :
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Exemple 5.
Dans 5 cm3 d9une solution alcoolique 3.5 fois normale de mono-
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méthylamine9 on dissout Ofl5 gramme diacide Na.éthyZmtr3,méthyl=colchicique et chauffe pendant 5 heures en tube scellé à 1500. Apres refroidissement,. on concentre sous vide reprend le résidu jaune dans un mélange (1:4) de chlo-
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roforme et d9éther.,, agite avec une solution d'hydroxyde de sodium en refroi- dissant à la glace, lave avec de 1-'eau jusqu'à neutralité et après séchage sur du sulfate de sodium concentre dans le vide. On obtient ainsi 0,2 gramme d'un produit jaune que 1?on reprend dans de l'éther.
Après avoir amorcé la cristallisation,, on obtient,, sous la forme de très beaux prismes
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jaunes le monométhylamidee décret à l'exemple de llaccte N-méthyl-tri- méthyl-colahzaiqne qui fond à une température de 213 à 314
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[@]D24=-80 ¯4 (chloroforme).
Exemple 6.
On ajoute 0.3 cm3 d'octylamine normale à 0,3 gramme de N-méthyl- désacétyl-colchicique dans 2 cm3 d'alcool puis chauffe le mélange pendant 5 heures.. à 95 - 100 , dans un tube scellé. Après refroidissement, on chroma- tographie sur 10 grammes d'oxyde d'aluminium (activité II-III). élue avec du benzène et concentre l'éluat par évaporation sous vide. Le n-octylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi se présente sous la forme d'une masse jaune-claire amorphe, écumeuse, qui au chromatogramme sur papier s'avère comme unitaire. Il est soluble à 0,5% dans l'eau et se dissout à l'état de chlorhydrate dans la quantité calculée d'acide chlorhydri- que dilué.
Ce corps correspond à la formule.-
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Exemple 7.
A 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 d' alcool on ajoute 0.3 cm3 d'isobutylamine et chauffe le mélange dans un tu- be scellé,,, pendant 5 heures., à 95 à 100 .
-Après refroidissement, on chromatographie sur 10 grammes d'oxyde d'alumi- nium (activité II-III),, élue avec du benzène et concentre l'éluat sous vide.
L'isobutylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi se présente sous la forme d'une masse jaune-clair, amorphe. écumeuse quia au chromatogramme sur papier s'avère unitaire Il est soluble à 0,5% dans l'eau et se dissout à l'état de chlorhydrate dans la quantité calcu- lée d'acide chlorhydrique diluéo Ce corps correspond à la formules
EMI5.2
Exemple 8.
On dissout 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 de méthanol et ajoute au mélange 0,2 cm3 de pyrrolidine. On chauffe alors en tube scellé pendant 4 heures.. au bain-marie bouillant., Apres refroidissement,,, on concentre la solution jaune-citron sous vide jusqu'à dessication et reprend dans l'éther l'écume obtenue. Apres raclage au ba- ton de verre, il cristallise le N,N-tétraméthylène-(1,4)-amide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique. de formule.-
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CHO-@@@-NHCH3
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"3A CH30 Nez sous la forme de petits cristaux prismatiques. Après recristallisation dans 1?éther ce corps fond à une température de
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172 à 174 3 Gt3,D = + 5340 4 (chloroforme).
Exemple 9.
On dissout dans 2 cm3 de méthanol, 0,3 gramma de N-méthyl-désa-
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cétyl-colchicine et ajoute au mélange 092 cm3 de pipéridine. On chauffe alors en tube scellé, pendant 4 heures, au bain-marie bouillant. On isole le pro- duit réactionnel comme on 1-la décrit à l'exemple 8 et recristallise le pro-
EMI6.4
duit obtenu dans du pentane. Le NqN-pentaméthylénem(195) amide de l'acide N-méthyl-trimethyl-colchicique que 1-'on obtient ainsi sous la forme de pe- tites druses micro-cristallines répond à la formule :
EMI6.5
EMI6.6
et fond à 151 à I52 ;La.I D 4 1 = + 76v + 4 (chloroforme).
Exemple 10.
Comme on l'a décrit à l'exemple 8, on fait réagir 0,3 gramme
EMI6.7
de N-xnéthyl-désacétyl-colchicme dans 2 cm3 de méthanol, avec 0 2 cm3 de crclohexylamine9 puis traite la solution réactionnelle comme on l'a décrit dans ledit exempleo On cristallise le produit obtenu dans de l'éther. Le cyclohexylamide
EMI6.8
de l'acide N-methyl-trimethyl-colchiciqueB de formule 1
EMI6.9
se présente sous la forme d'une poudre cristalline jaune et
EMI6.10
fond à 166 à I68 ;
c = 76 4
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Exemple 11.- Dans 2 cm3 de méthanol on fait réagir comme on l'a décrit
EMI7.1
à l'exemple 8, 093 grammde de N-méthyl-désacëtyl-oolchicine avec 0,2 c3 d'éthanolam3.ne et isole le produit réactionnel de la manière décrite dans ledit exemple. On cristallise le produit obtenu dans l'éther, sous la
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forme d'aiguillesa Il est constitué par le r -hydroxy-éthylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique et répond à la formule :
EMI7.3
Il présente un double point de fusion à 94 - 96 et à 147 - 149 . respectivement.
[@] 24D = - 86 ¯ 4 (chloroforme).
Exemple 120-
On fait réagir et traite ensuite de la manière décrite à l'
EMI7.4
exemple 8p Oj,3 gramme de N-2néthyl-désacêtylcolchic3.ne avec o,2 cm3 d' iso-propylamine dans 2 cm3 de méthanol.
L'iso-propylamide de l'acide N-methyl-trimethyl-colchioique que l'on ob- tient ainsi répond à la formule:
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EMI7.6
il cr1saLi1se en des algU1iies p1a'Le sa Jaunes et rond a i?w a lfWJ"; [@]D24=- 80 ¯ 4 (chloroforme).
Exemple 13.
On verse 100 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque
EMI7.7
(à 28-3C%) sur 1 gramme d'acide N-='.11léthyl-triméthyl-colchicique et laisse reposer deux jours à la température ordinaire. L'amide de l'acide N-mé- thyl-tr1méthyl-colchicique formé répond à la formule
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et se répare sous la forme de prismes jaunes. On l'essore et la recris- tallise dans de l'acétate d'éthyle.. Il fond à 198 - 2000
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[CL] D = - 17 + 3 (chloroforme). Ce composé a la tendance â cristalli- ser avec des molécules du solvant. Le solvant ne se sépare complètement que sous un vide poussée vers 150 . Cristallisé dans de 1-'eau,. ce composé fond à 120 à 125 .
Le produit ainsi obtenu peut, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle être transformé en produit indiqué ci--dessus.. d'un point de fusion de 198 à 200 .
REVENDICATIONS .
1.) Un procédé pour la préparation de nouveaux amides, caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec de l'ammoniaque ou des amines
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primaires ou secondaires, de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique ou ses dérivés fonctionnels réactifs ou les composés isomères de ces derniers, puis, si on le désire,, à transformer en leurs sels les bases ainsi obtenues.
EMI8.3
a) On utilise comme substance de départ la N éthyl-désacétyl- colchicine ou son composé isomère b) On effectue la réaction avec une alcoylamine. c) On effectue la réaction avec une alcénylamine.
EMI8.4
d) On effectue la réaction avec une cyclo-alooyiamine. e) On effectue la réaction avec une a1.cylèneamine. f) On effectue la réaction avec une a1.coylamine.ini'érieure.
g) On effectue la réaction avec de la diméthylamine. h) On effectue la réaction avec de la méthylamine.
2). A titre de produits industriels nouveaux : i) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé men- tionné sous 1.).
EMI8.5
j) Les amides de l'acide N méthyltr3.méthylcolehicique$ leurs composés isomères et leurs sels. k) Les alcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloîque, leurs composés isomères et les sels en dérivant.
1) Les .alcylèneamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchiciqu6J) leurs composés isomères et les sels en dérivant. m) Les alcénylamides de l'acide Nnéthylmtr3xnéthylacolchicique, leurs composés isomères et les sels en dérivant. n) Les clycoalcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchi- cique. leurs composés isomères et leurs sels.
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o) Les alcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchielque dont le reste alcoyle est de bas poids moléculaires leurs composés isomè- res et les sels en dérivant.
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p) Le diméthylamide de l'acide N"'iIléthyl-triméthyl-colchicique.
EMI9.2
son composé isomère et les sels en dérivant.
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q) Le méthylamide de l'acide N-lléthyl-triméthyl-colchicique son
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composé isomère et les sels en dérivant.
EMI9.5
r) L'amide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique, son compo-
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sé isomère et les sels en dérivant. s) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW AMIDS AND NEW COMPOUNDS AS WELL
OBTAINED.
It is known that when extracting the tubers of autumn colchicum (Colchicum autumnale L.) with alcohol and then extracting the alcoholic extract with ether dissolved in water, a mixture of crystalline bodies is obtained, from which it is also possible to isolate by chromatography, besides colchicine, a compound with a melting point of 180 to 181. which has been given the name "Substance F". If hydrolysis is carried out with 0.2% hydrochloric acid, a hydrochloric compound of acidic character is obtained from substance F which. melts at a temperature of 133 to 134; [@] D24 = - 234 ¯ 3 (in chloroform).
According to the research carried out by the applicant, substance F is N-methyl-deacetyl-colchicine of formula I and the hydrolysis product is M-methyl-trimethyl-colchicic acid of formula II.
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A subject of the invention is now a process for the preparation of N-methyl = trimethyl-colchicium lucidide, as well as their compound isomers and their salts. 'These amides may not be substituted for the amide nitrogen or else be mono- or bi = bubstitués by organic residues, in particular by alkyl residues. alceryls or cyclo-alkyls. ,, or by alkylene residues of which the chain of carbon atoms can also be interrupted by heteroatoms, above all however by alkyl or lower alkenyl residues, such as methyl or ethyl residues , propyl or allyl.
These new amides probably correspond to the formula:
EMI2.1
and their isomeric compounds with the formula:
EMI2.2
in which R and R1 represent hydrogen or organic residues,
These compounds exert an action analogous to that of colchicine and can be used inter alia as medicaments.
These new amides are obtained by reacting with ammonia or primary or secondary amines. either N-methyl-trimethyl-colchicic acid (Formula II) or its reactive functional derivatives.
in particular those in which the hydroxy group is an etherified hydroxy group such as the methoxy group, or else a hydroxy group esterified with strong inorganic or organic acids. such as hydrochloric acid or para-toluenesulfonic acid are the isomers of these derivatives. then if desired by transforming the obtained bases into their salts. Advantageously, work is carried out under pressure and at elevated temperature.
If bases are obtained in accordance with the process, they can be converted into their salts in the usual manner. by reaction with acids whose salts can be used in therapy.
The starting substances are known or can be obtained according to methods known per se.
N-methyl-trimethyl-colchicic acid can be prepared. its esters or the isomeric compounds of the latter by operating according to the process described in patent application No. 408,360, filed on July 9, 1953 by the de-
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manderssse and having the title: "Process for the preparation of a new ether and new product thus obtained.", as well as according to the process described in patent application No. 408,062, filed June 25, 1953 by the applicant and having the title "Process for the preparation of methylamine compounds and novel compounds thus obtained.", or according to a similar process.
The invention also relates, as new industrial products, to the products obtained by carrying out the process defined above.
The invention will be described in more detail in the non-limiting examples which follow. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
0.5 gram of N-methyl-deacetyl-colchicine is dissolved in 2 cm3 of a 3.5 times normal alcoholic solution of methylamine. It is then heated in a closed tube in a boiling water bath for 4 hours.
After cooling, the superb yellow prisms formed are filtered off. After having recrystallized once this product by means of ether and pentane, the monomethyl-amide of N-methyl-trimethyl-colchicic acid is obtained in quantitative yield. with a melting point of 213 to 214; [@] D24 = - 80¯4 (chloroform). This body has the formula:
EMI3.1
Example 2.
In 0.5 cm3 of a 15% methanolic solution of dimethylamine, 0.5 gram of N-methyl-deacetyl-delchicine is dissolved and heated in a closed tube for 10 hours in a water bath After cooling and concentration, taken up in ether and added pentane until a persistent cloudiness. In this way, in quantitative yield, N-methyl-trimethyl = colchicic acid dimethylamide is obtained in the form of yellow rosettes having a double melting point of 127 to 128 and 155 to 156 .respectively; [@] D31 = + 326 ¯ 4¯ (chloroform). This body has the formula
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Example 3.
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QD3 gram of N -methyl- = deacetyl-co1chicine is dissolved in 2 cm3 of alcohol and Op2 cm3 of allylamineo is added. The mixture is then heated for 5 hours in a closed tube, in a boiling water bath ,,, then left to stand for some time at room temperature After having concentrated and taken up in ether. pentane is added until a persistent cloudiness is obtained. We obtain
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N-methyl-trimethyl-colchicic acid l9allylamide in the form of superb yellow prisms with a melting point of 141 to 142 ô J 3 = 7lu! 4 (chloroform). This body has the formulas
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Example 4.
In 1.5 cm3 of alcohol, 0.3 gram of N-methyl-deaa-
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cetylcolchicine and adds 0.2 cm3 of normal butylamine. It is heated in a boiling water bath for 5 hours.
After cooling and concentration, the whole is dissolved in 1-ether and pentane is added until a persistent cloudiness is obtained. After initiating crystallization by means of a crystal or by scraping. he crystallizes
EMI4.5
N-methyl-tr3nethyl-colchicic acid n-butylamide in the form of very beautiful yellow rosettes with a melting point of 128 to 129; [@] D30 = - 58 ¯ 4 (chloroform). This body has the formula:
EMI4.6
Example 5.
In 5 cm3 of a 3.5 times normal alcoholic solution of mono-
EMI4.7
methylamine9 is dissolved Ofl5 gram of diacid Na.éthyZmtr3, methyl = colchicium and heated for 5 hours in a sealed tube at 1500. After cooling ,. it is concentrated under vacuum, the yellow residue is taken up in a mixture (1: 4) of chlo-
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roform and ether, stir with sodium hydroxide solution while cooling in ice, washed with water until neutral and after drying over concentrated sodium sulfate in vacuo. 0.2 grams of a yellow product is thus obtained which is taken up in ether.
After starting the crystallization, we obtain ,, in the form of very beautiful prisms
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yellow decree monomethylamidee for example llaccte N-methyl-tri-methyl-colahzaiqne which melts at a temperature of 213 to 314
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[@] D24 = -80 ¯4 (chloroform).
Example 6.
0.3 cm3 of normal octylamine is added to 0.3 gram of N-methyl-deacetyl-colchicum in 2 cm3 of alcohol and then the mixture is heated for 5 hours at 95-100, in a sealed tube. After cooling, it is chromatographed on 10 grams of aluminum oxide (activity II-III). eluted with benzene and concentrated the eluate by evaporation in vacuo. The N-methyl-trimethyl-colchicic acid n-octylamide which is thus obtained is in the form of a light yellow-amorphous, frothy mass which, on the chromatogram on paper, appears to be unitary. It is 0.5% soluble in water and dissolves as the hydrochloride in the calculated amount of dilute hydrochloric acid.
This body corresponds to the formula.-
EMI5.1
Example 7.
To 0.3 gram of N-methyl-deacetyl-colchicine in 2 cm3 of alcohol is added 0.3 cm3 of isobutylamine and the mixture is heated in a sealed tube, for 5 hours, to 95 to 100.
After cooling, it is chromatographed on 10 grams of aluminum oxide (activity II-III), eluted with benzene and the eluate is concentrated in vacuo.
The N-methyl-trimethyl-colchicic acid isobutylamide which is thus obtained is in the form of a light yellow amorphous mass. frothy which on the chromatogram on paper turns out to be unitary It is soluble at 0.5% in water and dissolves in the hydrochloride state in the calculated quantity of dilute hydrochloric acid o This substance corresponds to the formulas
EMI5.2
Example 8.
0.3 gram of N-methyl-deacetyl-colchicine is dissolved in 2 cm3 of methanol and 0.2 cm3 of pyrrolidine is added to the mixture. The mixture is then heated in a sealed tube for 4 hours in a boiling water bath. After cooling, the lemon-yellow solution is concentrated under vacuum until desiccated and the foam obtained is taken up in ether. After scraping with a glass stick, it crystallizes the N, N-tetramethylene- (1,4) -amide of N-methyl-trimethyl-colchicic acid. of formula.-
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CHO - @@@ - NHCH3
EMI6.1
"3A CH30 Nose in the form of small prismatic crystals. After recrystallization from ether this body melts at a temperature of
EMI6.2
172 to 174 3 Gt3, D = + 5340 4 (chloroform).
Example 9.
Is dissolved in 2 cm3 of methanol, 0.3 gramma of N-methyl-dea-
EMI6.3
cetyl-colchicine and add 092 cm3 of piperidine to the mixture. It is then heated in a sealed tube for 4 hours in a boiling water bath. The reaction product is isolated as described in Example 8 and the product recrystallized.
EMI6.4
product obtained in pentane. The NqN-pentamethylenem (195) amide of N-methyl-trimethyl-colchicic acid which 1-'on thus obtains in the form of small micro-crystalline druses corresponds to the formula:
EMI6.5
EMI6.6
and melts at 151-152; La.I D 4 1 = + 76v + 4 (chloroform).
Example 10.
As described in Example 8, 0.3 gram is reacted
EMI6.7
of N-xnethyl-deacetyl-colchicme in 2 cm3 of methanol, with 0 2 cm3 of crclohexylamine9 then the reaction solution is treated as described in said example. The product obtained is crystallized from ether. Cyclohexylamide
EMI6.8
N-methyl-trimethyl-colchicic acidB of formula 1
EMI6.9
appears as a yellow crystalline powder and
EMI6.10
melts at 166 at 168;
c = 76 4
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Example 11.- In 2 cm3 of methanol is reacted as described
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in Example 8, 093 grams of N-methyl-deacetyl-oolchicine with 0.2 c3 of ethanolamine and isolates the reaction product as described in said example. The product obtained is crystallized from ether, under the
EMI7.2
needle shapea It consists of r -hydroxy-ethylamide of N-methyl-trimethyl-colchloic acid and corresponds to the formula:
EMI7.3
It has a double melting point at 94 - 96 and 147 - 149. respectively.
[@] 24D = - 86 ¯ 4 (chloroform).
Example 120-
React and then process in the manner described in
EMI7.4
example 8p Oj, 3 gram of N-2nethyl-deacêtylcolchic3.ne with 0.2 cm3 of iso-propylamine in 2 cm3 of methanol.
The isopropylamide of N-methyl-trimethyl-colchioic acid which is thus obtained corresponds to the formula:
EMI7.5
EMI7.6
it cr1saLi1se in algae p1a'Le sa yellow and round a i? w a lfWJ "; [@] D24 = - 80 ¯ 4 (chloroform).
Example 13.
100 cm3 of a concentrated aqueous ammonia solution are poured
EMI7.7
(at 28-3C%) on 1 gram of N - = '. 11lethyl-trimethyl-colchicic acid and left to stand for two days at room temperature. The N-methyl-tr1methyl-colchicic acid amide formed has the formula
EMI7.8
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and repairs itself in the form of yellow prisms. It is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. It melts at 198 - 2000
EMI8.1
[CL] D = - 17 + 3 (chloroform). This compound has the tendency to crystallize with molecules of the solvent. The solvent does not separate completely except under a vacuum raised to 150. Crystallized in 1-water ,. this compound melts at 120 to 125.
The product thus obtained can, by recrystallization from ethyl acetate, be transformed into the product indicated above, with a melting point of 198 to 200.
CLAIMS.
1.) A process for the preparation of new amides, characterized by reacting with ammonia or amines
EMI8.2
primary or secondary, N-methyl-trimethyl-colchicic acid or its reactive functional derivatives or isomeric compounds of the latter, then, if desired, to convert the bases thus obtained into their salts.
EMI8.3
a) N-ethyl-deacetyl-colchicine or its isomeric compound is used as starting substance. b) The reaction is carried out with an alkylamine. c) The reaction is carried out with an alkenylamine.
EMI8.4
d) The reaction is carried out with a cyclo-alooyiamine. e) The reaction is carried out with an a1.cyleneamine. f) The reaction is carried out with an inferior a1.coylamine.
g) The reaction is carried out with dimethylamine. h) The reaction is carried out with methylamine.
2). As new industrial products: i) The compounds obtained by carrying out the process mentioned under 1.).
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j) Amides of N methyltr3.methylcolehicic acid $ their isomeric compounds and their salts. k) Alkyllamides of N-methyl-trimethyl-colchloid acid, their isomeric compounds and the salts thereof.
1) .alkyleneamides of N-methyl-trimethyl-colchiciqu6J acid) their isomeric compounds and the salts thereof. m) Nnethylmtr3xnethylacolchicic acid alkenylamides, their isomeric compounds and the salts thereof. n) The cycoalkylamides of N-methyl-trimethyl-colchic acid. their isomeric compounds and their salts.
EMI8.6
o) Alkyllamides of N-methyl-trimethyl-colchielque acid, the alkyl residue of which is of low molecular weight, their isomeric compounds and the salts thereof.
<Desc / Clms Page number 9>
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p) N "'Ilethyl-trimethyl-colchicic acid dimethylamide.
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its isomeric compound and the salts thereof.
EMI9.3
q) N-llethyl-trimethyl-colchicic acid methylamide is
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isomeric compound and its salts.
EMI9.5
r) N-methyl-trimethyl-colchloic acid amide, its compound
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isomer and the salts thereof. s) The new compounds described in the examples.