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On sait que l'on peut obtenir le composé nommé acide terranaphtoique qui répond à la formule 1 annexée par fusion alcaline de l'apoterramycine ou du terranaphtol que l'on peut obtenir par décomposition réductrice de la terramycine.
Or,la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir avec de bons
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rendements des dérivés du 3-aaxbozy q.-méthrl-naphtalène, dérivés qui constituent en particulier des produits intermédiaires intéressants pour la préparation de dérivés de la tétracycline, en condensant la m-méthoxy-acêtophénone avec un ester de l'acide succinique, en hydrogénant catalytiquement la double liaison du déri- vé de l'acide cinnamique obtenu, en provoquant la cyclisation à une température légèrement élevée et en présence d'un agent de condensation après avoir intro- duit un atome de chlore en position para du groupe méthoxylique, en déshydrogénant le dérivé de la tétralone formé pour obtenir le composé correspondant du naphta- lène, en hydrolysant le groupe d'ester présent et, le cas échéant ,
en déméthylant de façon usuelle en position 8 le composé obtenu qui répond à la formule 2 annexée ou en alcoylant le groupe hydroxylique en position 1 ainsi que le groupe carboxy- lique ou en acylant le groupe hydroxylique en position 1.
On peut préparer la m-méthoxy-acétophénone utilisée comme matière de départ selon des procédés connus. Cependant, il est particulièrement avantageux de la préparer à partir du chlorure de m-méthoxy-benzoyle par condensation avec de l'ester malonique, par hydrolyse subséquente et décarboxylation.
Selon 1*,procédé objet de l'invention, on condense la m-méthoxy-acé- tophénone en présence d'un agent de condensation basique, par exemple d'un alooo- late, d'un amide ou d'un hydrure alcalins, en particulier de l'hydrure de sodium, avec un ester de l'acide succinique, de préférence un ester alcoylique de l'acide succinique d'un alcool aliphatique à bas poids moléculaire, par exemple l'ester diméthylique ou l'ester diéthylique de l'acide succinique. Il convient alors d'opérer en présence d'un solvant, par exemple un hydrocarbure tel'que le benzène, le toluène ou le xylène. Pour modérer la réaction exothermique, on a avantage
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à refroidir le mélange réactionnel.
Pendant la réaction il se forme deux composés isomères : l'ester éthylique de l'acide 9is-m-méthoxy- a -carboxyméthyl-e -méthyl- cinnamique cristallisé que l'on peut séparer du mélange réactionnel par filtra- tion et l'ester éthylique de l'acide trans-m-méthoxy# a - carboxyméthyl-P - méthyl- cinamique que l'on obtient sous forme d'une huile. La trans-configuration de ce dernier résulte de la possibilité qu'à ce composé de se condenser au moyen d'acé- tate de sodium, d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique pour former le 4-
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acétoxy-7-méthoy-1-méthyl-2-carbêthoxy naphtalène.
On hydrogène catalytiquement les deux esters de l'acide cinnamique.
On obtient alors deux acides " -(n méthor-phényl )-3-carbéthoxy-valêrie:ques diastéréo-isomères. On effectue l'hydrogénation avantageusement à la température ambiante ou à une-température modérément élevée et sous une pression d'hydrogène
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normale ou modérément élevée. Comme solvants on utilise des alcools a1iphàtiques à bas poids moléculaire comme, par exemple, le méthanol.
Ensuite on fait réagir les produi:Jà::!i 'l1yç#ogénatJon avec du chlore, ce qui se fait avec avantage à une température modérément réduite, de préférence entre -20 et -5 , et en présence d'un solvant, de préférence un hydrocarbure chloré à bas,poids moléculaire comme, par exemple, le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
Par cyclisation on transforme les produits chlorés, qu'il n'est pas
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#écessaire d'isoler, en des 8-méthoxy'-5-ohloro-4-méthyl-3-carbéthoicy-tetralones isomères (cis et trans), chacun des deux acides '-(mêthaxp phényl)--carbéthoxy- valérianiques donnant une des deux tétralones cis- ou trans pures. On effectue la cyclisation favorablement en chauffant à une température élevée, de préférence entre 60 et 90 , en présence d'un agent de condensation. Comme de tels agents on
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mentionnera l'acide sulfurique, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique anhydre, plus spécialement l'acide polyphosphorique.
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Dans les deux cas la déshydrogénation des dérivés isomères de la tétra-
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lone conduit à la formation du même 8-métho 5-chlflro-4 méthyl-3-carbo 1-hy- droxy-naphtalèneo La meilleure manière de réaliser cette déshydragénation consiste à bromer le dérivé de la tétralonee avec avantage sous exposition à la lumière, à enlever ensuite de l'acide bromhydrique et à hydrolyser. Il est favorable d'
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effectuer la bromoration en présence d'un ou de plusieurs solvants. Un mélange d'hydrocarbures chlorés à bas poids moléculaire,comme par exemple du chloroforme avec de l'éther, s'est montré particulièrement approprié. On opère à la tempéra- ture ambiante ou à une température modérément réduite,et au début de la réaction on expose le produit à une lumière intense.
L'enlèvement d'acide bromhydrique se fait par un court traitement au moyen d'agents alcalins ; utilise avec avantage
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une solution h.ydro-a1coo1ique d'hydroxyde de sodium. Une action prolongée des agents alcalins entraîne simultanément la saponification du groupe carbéthoxylique. On peut convertir le $-méthop 5-chloro-4-méthyl-u3-carboçy-1-hydrog"p-naphtalène obtenu de la manière décrite ci-avant en le composé connu sous le nom d'acide chloro-terranaphtoique qui répond à la formule 3 annexée, par fusion avec du chlorure de pyridinium.
Une autre possibilité permettant d'arriver aux dérivés de 3-carboxy-
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4-mêthyl-naphtalène, corps qui peuvent être importants pour d'autres réactions, consiste à convertir le 8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carboxy-l-hydroxy-naphta- lène par méthylation, par exemple au moyen d'iodure de méthyle ou de diméthyl- sulfate, en 1.8-.imêth 5-chloro-q.-méthrl-3-carbo-mêthop-naphtalène.
Enfin, il est possible d'obtenir, à partir du 8-méthoxy-5-chloro-4- méthyl-3-cç-trboxy.-l-hydroxy-naphtalène, par traitement avec un agent d'acétylation, par exemple l'anhydride acétique, en présence d'une base, par exemple la pyridine, le 8-méthoxy-5-chloro--méthyl-3-carboxy-1-acétoxy-naphtalène qui est d'une impor- tance particulière pour la synthèse ultérieure des tétracyclines.
Le procédé est basé sur le problème de préparer d'une manière rela- tivement simple, avec de bons rendements, à partir de corps facilement accessibles, des composés qui constituent d'intéressantes substances de départ pour la trans- formation en composés du type de la tétracycline. L'objet de la présente inven- tion est la solution de ce problème, solution qui représente ainsi une solution partielle du problème de la synthèse de tétracyclines.
Le brevet belge 536.996 en date du 31 mars 1955 au nom de Hoffmann
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Laroche décrit une synthèse pour des 1-hdroxy $- alkoxy-4-méthyl-naphtalènes qui,, eux aussi, constituent des substances de départ intéressantes pour la syn- thèse de composés appartenant à la série des tétracyclines. Il est pourtant évi- dent pour le spécialiste que les produits intermédiaires préparés offrent beau- coup moins de possibilités pour la synthèse de la structure cyclique qui consti- tue le squelette des composés des tétracyclines que les produits qui forment 1' objet de la présente invention.
Le spécialiste non plus ne pouvant pas prévoir que les phases indi- viduelles du procédé objet de l'invention, conduiraient de la manière décrite aux produits intermédiaires obtenus. Il fallait surtout s'attendre à ce que la
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cyclisation de l'acide '-méthoy phényl)- (3 - car'éthoxy-va1érianique ait lieu d'une manière telle que la É-méthoxy-4-méthyl-3-carbéthoxy-tétralone soit formée selon le schéma réactionnel annexé (formules 4 et 5). Selon le procédé de l'in- vention on réussit à effectuer la cyclisation de la manière décrite en bloquant la position para du composé en question par introduction d'un atome de chlore.
Le succès de cette réaction était pourtant surprenant étant donné que la deman- deresse savait par ses propres essais qu'en utilisant du brome dans le cas d'un composé analégue, selon le schéma réactionnel annexé (formules 6 et 7), on ne parvenait pas à bloquer la position para par rapport au groupe hydroxylique mais qu'il se prédisait une cyclisation de la manière non désirée engendrant le dé- rivé de la tétralone correspondant.
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EXEMPLES:
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al) Ester éthylique de l'acide cis- et trans-m-mêthoxy- a -carbox7- méthyl-cinnarnaque.
Dans un mélange de 300 grammes de 3-méthoxy-acétophénone, de 1000 grammes d'ester diéthylique de l'acide succinique et de 1 litre de benzène abso- lu, on introduit 100 grammes d'hydrure de sodium et on agite le mélange en le refroidissant bien avec de l'eau glacée. Au bout d'environ 30 minutes il se pro- duit une vive réaction qui s'arrête lentement au cours des heures suivantes.
Au bout de 5 heures on détruit avec précaution l'excès d'hydrure de sodium par un mélange d'acide acétique glacial et de méthanol dans un rapport de 1:1, on-aci- difie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 20%, on sépare la phase organique et on l'extrait complètement avec une solution de carbonate de sodium à 5%. On acidifie les extraits rassemblés et au bout de plusieurs heures on sépare par filtration le produit de réaction partiellement cristallisé. On triture le résidu de filtration avec un peu d'éther et on laisse reposer le mé- lange pendant 1 jour dans un réfrigérant à lypphilisation afin de compléter la réaction.
Par essorage de la lessie mère on obtient 210 grammes d'ester éthyli-
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que de l'acide cis-m-méthoxy-K-carbosy-méthyl- j3 -méthyl-cinnamique qui fond à 110-112 .
L'huile jaune (317 grammes) qu'abandonne le filtrat après évaporation du solvant est un mélange de 19% d'ester éthylique de 1 acide cis-m-méthoxy- a -
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carboxy-méthyl- j3 -méthyl-ainnamique et de 80% d'ester éthylique de l'acide trans- m-méthoxy- a -carboxy-méthyl- j3 mméthylcinnamique, ainsi que le montrent des rendements de la cyclisation en 4-aaétoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-aarbéthoxy-naphta- lèneo a ) Si l'on veut effectuer la condensation sur une plus grande échelle, il convient d'opérer de la manière suivante :
A une suspension bien refroidie de 500 grammes d'hydrure de sodium dans 4 litres de benzène on ajoute, tout en agitait, 400 cm3 d'un mélange de 1,5
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kilogramme de 3-méthoxy acétophénone et de 4 kilogrammes d'ester diéthylique de l'acide succinique. Dès qu'un très vif dégagement d'hydrogène commence à se pro- duire, on ajoute goutte à goutte le reste du mélange de façon que la réaction ne se fasse pas trop violemment.Puis on agite le mélange pendant encore 6 heures et on traite le mélange ultérieurement comme indiqué ci-avant.
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hl ) Acide r -(m-métho5r-phényl)- P -carbéthoxy-valérianiquee On hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale 300 grammes d'ester éthylique de l'acide cis-m-méthoxy-a-carboxy-méthy1--méthyl- cinnamique dans 1,5 litres de méthanol avec du sulfate de palladium/barium jusqu' à ce qu'il ne se produise plus d'absorption d'hydrogène., Après élimination du catalyseur et évaporation du solvant on obtient une huile incolore (296 grammes
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qud se solidibbientôt sous forme de cristaux. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, l'acide -(m-méthoxy-phénY1)--carbé- thoxy-valérianique fond à 69-70 .
2) Acide ÏL(m-méthoig-phényl)- 0 -carbéthpxy-valérianique.
On hydrogène l'ester éthylique de l'acide trans-m-méthoxy cx-carboxy- méthyl-3-méthyl-cinnamique de la même manière que le-composé cis correspondant.
On recristallise plusieurs fois le produit de réaction, qui est d'abord huileux, dans un mélange de''benzène et d'éther de pétrole. On obtient des cristaux incolo-
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res de l'acide r-(m-méthoxy-phényl)- P -carbéthoxy-valérianique qui fondent à 95- 0 cl) trans-8métb.op 5-chloro-°-méthyl-3carbétho tétralone.
Dans une solution de 500 grammes d'acide -(m-méthoxy-phényï)# j3- carbéthoxy-valérianique (point de fusion 69-70 ) dans 2 litres de chloroforme on @
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introduit tout en agitant et en refroidissant à -10 , 125 grammes de chlore, puis on agite le mégange pendant encore deux heures à la température ambiante et on é- limine le solvant par distillation en terminant sous pression réduite.
On chauffe le résidu avec 5 kilogrammes d'acide polyphosphorique pendant une heure à 70 tout en agitant, on verre le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on extrait le produit de réaction avec du chloroformée On lave l'extrait avec de la lessive de soude normale et de l'eau, on le sèche et on élimine le chloroforme par dis- tillation en terminait- sous pression réduite, sur le bain d'eau bouillante. On délaye le résidu avec 150 cm3 de benzène et on y ajoute avec précaution de 1' éther de pétrole jus'à début de trouble.
Après un repos de 12 heures on essore et on lave le résidu de filtration avec un mélange de benzène et d'éther de pé- trole dans un rapport de 1:100 On obtient 320 grammes de cristaux incolores de
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trans-8-méthoxy-5-chloio-4-méthyl-3-aarbéthoxy-tétralone qui fond à 88-89 De la solution mère on peut encore obtenir la tians-8-méthoxy-5-ahlo- ro-4-méthyl-3-carboxy-tétralone de la manière suivante. On élimine par distilla- tion'le solvant sur le bain d'eau bouillante en terminant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 1 litre de méthanol. On ajoute à la solution 1 litre de lessive de soude normale, on fait bouillir le mélange jusqu'à dissolution com- plète et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On extrait l'huile qui se sépare avec du chloroforme et on concentre l'extrait chloroformique à 250 cm3. Au bout de quelques heures on essore et on lave le résidu de filtration avec du chloroforme. On obtient 96 grammes de cristaux incolores de trans-8-
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méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carboxy-tétralone qui fondent à 237-239 . c2) cis-8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl-3-carbéthoxy-tétralone.
On fait réagir l'acide r-(m-métho3cy%--phényl)- P -carbéthoxy-va1ériani- que (point de fusion 95-96 ) comme indiqué sous cI) et, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient des cristaux incolo-
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res de ais-8-méthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-caibéthoxy-tétralone qui fondent à 124- 126 . d) 8-méthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-aabboxy-1-hydroxy-naphtalène.
On dissout 300 grammes de cis- ou trans- 8-méthoxy-5-chloro-4-méthyl- 3-carbéthoxy-tétralone dans 1,5 litre de chloroforme et 500 cm3 d'éther, on ajoute à la solution 1 cm3 d'un mélange de 51,2 cm3 de brome et de 200 cm3 de chloroforme et on l'expose à la lumière d'une lampe de 1000 watts. Après un court délai la solution devient spontanément incolore. On ajoute alors aussi-tôt goutte à goutte, tout en agitant bien et en refroidissant par de l'eau glacée, le reste de la solu- tion de brome, et on interrompt l'exposition à la lumière. Puis on abandonne le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on élimine le solvant par dis- tillation et on reprend le résidu cristallisé dans 750 cm3 de méthanol.
On ajoute à la solution 750 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% additionnée au préalable d'un petit peu de dithionite de sodium et on fait bouillir le mélange pendant deux heures et demie à reflux. On acidifie la solution jaune à la tempé- rature d'ébullition et on sépare par essorage à chaud le précipité que l'on re- cristallise ensuite dans l'acide acétique glacial. On obtient 230 grammes de
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8-méthor-5-chloro-°-méthrl-3-v,sbog,p-1-hydrozy naphtalène sous forme d'aiguilles faiblement jaunes fondant à 211-212 . e1) Acide chloro-terranaphtoiquea On triture intimement 5 grammes de 8-méthoxy-5-chloio-4-méthyl-3- car- boxy-1-hydroxy-naphtalène avec 50 grammes de chlorure de pyridinium et on fond le tout par chauffage au bain d'huile.
Au bout de 15 minutes on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'acidi- fie fortement par de l'acide chlorhydrique concentré et au bout de quelque temps on sépare par essorage l'acide chloro-terranaphtoique qui a précipité. L'acide chloro-terranaphtoique cristallise dans l'acide acétique glacial sous forme d'ai-
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guilles jaunes qui se décomposent lentement au-dessus de 230 sans fondre.
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e2) 108-diméthoXY-5-chloro-4-méthyl-3-carbométhoxy-naphtalène On dissout 280.,-,grammes de 8-méthoKy-5* chloro-4-méthyl-3-oarboxy-l- hydroxy-naphtalène dans une solution de 118 grammes d'hydroxyde de potassium dans 1000 cm3 de méthanol et on élimine le solvant par distillation en terminant sous pression réduite.
On agite le résidu plusieurs fois avec à chaque fois 200 cm3 de benzène et on élimine le solvant à chaque fois par distillation jusqu'à ce que toute l'humidité soit éliminée. Le sel de potassium sec ainsi préparé est finement pulvérisé, on le met en suspension avec 100 grammes de carbonate de po- tassium sec dans 1000 cm3 d'acétone absolue et on fait bouillir pendant 3 heures à reflux après avoir ajouté 300 cm3 de sulfate diméthylique. On dilue ensuite le mélange avec 1500 cm3 de benzène, on l'additionne de 1500 cm3 d'une solution d' hydroxyde de sodium à 10% et on l'émulsionne pendant 3 heures au moyen d'un vi- bro-mélangeur. Après quoi on sépare la phase organique, on la lave,avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On agite le résidu huileux avec un peu
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d'éther.
Peu de temps après le lo8-dimthor 5-chloro-q.-méthyl-8-earbométhoxy- naphtalène,se sépare sous forme de cristaux presqu'incolores fondant à 72 .
Quantité obtenue :270 grammes.
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e3) 8-wéthoxy-5-ahloro-4-méthyl-3-aaiboxy-1-aaétoxy-naphtalène.
On dissout 30 grammes de 8-méthor 5hlomQ:méthyl-3-carboxy 1- hydroxy-naphtalène dans 50 cm3 de pyridine et 100 cm3 d'anhydride acétique et on chauffe la solution pendant une heure au bain d'eau 'bouillante. Après refroi- dissement on dilue la solution avec 200 cm3 d'acide acétique glacial et on la verse dans 2000 cm3 d'acide chlorhydrique chaud 0,5-no Après refroidissement du mélange, on sépare par essorage les cristaux incolores qui se sont formés. On obtient 31 grammes de produit ; point de fusion 216-218 . Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'acétone le composé fond à 217-218 .
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It is known that one can obtain the compound named terranaphthic acid which corresponds to the attached formula 1 by alkaline fusion of apoterramycin or of terranaphthol which can be obtained by reductive decomposition of terramycin.
However, the plaintiff found that one could obtain with good
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yields of the derivatives of 3-aaxbozy q.-methrl-naphthalene, derivatives which constitute in particular useful intermediates for the preparation of derivatives of tetracycline, by condensing m-methoxy-acetophenone with an ester of succinic acid, in catalytically hydrogenating the double bond of the obtained cinnamic acid derivative, causing cyclization at a slightly elevated temperature and in the presence of a condensing agent after having introduced a chlorine atom in the para position of the methoxylic group, by dehydrogenating the tetralone derivative formed to obtain the corresponding naphthalene compound, hydrolyzing the ester group present and, if necessary,
by demethylating in the usual manner in position 8 the compound obtained which corresponds to the appended formula 2 or by alkylating the hydroxyl group in position 1 as well as the carboxyl group or by acylating the hydroxyl group in position 1.
The m-methoxyacetophenone used as a starting material can be prepared according to known methods. However, it is particularly advantageous to prepare it from m-methoxy-benzoyl chloride by condensation with malonic ester, by subsequent hydrolysis and decarboxylation.
According to the method which is the subject of the invention, the m-methoxy-acetophenone is condensed in the presence of a basic condensing agent, for example of an alkaline alcohol, an amide or an alkali hydride. , in particular sodium hydride, with an ester of succinic acid, preferably an alkyl ester of succinic acid of a low molecular weight aliphatic alcohol, for example the dimethyl ester or the diethyl ester succinic acid. It is then appropriate to operate in the presence of a solvent, for example a hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. To moderate the exothermic reaction, it is advantageous
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cooling the reaction mixture.
During the reaction two isomeric compounds are formed: crystalline 9is-m-methoxy-a -carboxymethyl-e -methyl-cinnamic acid ethyl ester which can be separated from the reaction mixture by filtration and ethyl ester of trans-m-methoxy # a - carboxymethyl-P - methyl cinamic acid which is obtained in the form of an oil. The trans-configuration of the latter results from the possibility that this compound condenses with sodium acetate, glacial acetic acid and acetic anhydride to form 4-
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acetoxy-7-methoy-1-methyl-2-carbethoxy naphthalene.
Both cinnamic acid esters are catalytically hydrogenated.
Two acids are then obtained "- (n methor-phenyl) -3-carbethoxy-valery: ques diastereoisomers. The hydrogenation is advantageously carried out at room temperature or at a moderately high temperature and under hydrogen pressure.
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normal or moderately elevated. As solvents, low molecular weight aliphatic alcohols such as, for example, methanol are used.
Then the products are reacted: Jà ::! I 'l1yç # ogenatJon with chlorine, which is done with advantage at a moderately reduced temperature, preferably between -20 and -5, and in the presence of a solvent, of preferably a low molecular weight chlorinated hydrocarbon such as, for example, methylene chloride or chloroform.
By cyclization we transform the chlorinated products, which are not
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# necessary to isolate, in isomeric 8-methoxy'-5-ohloro-4-methyl-3-carbéthoicy-tetralones (cis and trans), each of the two acids' - (methaxp phenyl) - carbethoxy-valerian giving a of the two pure cis- or trans tetralones. Cyclization is favorably carried out by heating to an elevated temperature, preferably between 60 and 90, in the presence of a condensing agent. As such agents we
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will mention sulfuric acid, boron trifluoride, anhydrous hydrofluoric acid, more especially polyphosphoric acid.
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In both cases the dehydrogenation of isomeric derivatives of tetra-
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lone leads to the formation of the same 8-metho 5-chlflro-4 methyl-3-carbo 1-hy- droxy-naphthaleneo The best way to achieve this dehydragenation is to brominate the tetralone derivative with advantage under exposure to light, then removing hydrobromic acid and hydrolyzing. He is in favor of
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carry out the bromination in the presence of one or more solvents. A mixture of low molecular weight chlorinated hydrocarbons, such as, for example, chloroform with ether, has been shown to be particularly suitable. It is carried out at room temperature or at a moderately reduced temperature, and at the start of the reaction the product is exposed to intense light.
Removal of hydrobromic acid is effected by a short treatment with alkaline agents; use with advantage
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a hydro-alcoholic solution of sodium hydroxide. Prolonged action of alkaline agents simultaneously leads to saponification of the carbethoxylic group. The $ -methop 5-chloro-4-methyl-u3-carboçy-1-hydrog "p-naphthalene obtained as described above can be converted into the compound known as chloro-terranaphthoic acid which responds to the appended formula 3, by melting with pyridinium chloride.
Another possibility allowing to arrive at the derivatives of 3-carboxy-
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4-methyl-naphthalene, which may be important for other reactions, consists in converting 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxy-naphthalene by methylation, for example with Methyl iodide or dimethyl sulfate medium, in 1.8-.imeth 5-chloro-q.-methrl-3-carbo-methop-naphthalene.
Finally, it is possible to obtain, from 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-c6-trboxy.-1-hydroxy-naphthalene, by treatment with an acetylating agent, for example acetic anhydride, in the presence of a base, for example pyridine, 8-methoxy-5-chloro - methyl-3-carboxy-1-acetoxy-naphthalene which is of particular importance for the subsequent synthesis of tetracyclines.
The process is based on the problem of preparing in a relatively simple manner, with good yields, from readily accessible bodies, compounds which constitute valuable starting materials for the conversion into compounds of the type. tetracycline. The object of the present invention is the solution of this problem, which solution thus represents a partial solution of the problem of the synthesis of tetracyclines.
Belgian patent 536,996 dated March 31, 1955 in the name of Hoffmann
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Laroche describes a synthesis for 1-hydroxy $ -alkoxy-4-methyl-naphthalenes which also constitute valuable starting materials for the synthesis of compounds belonging to the tetracycline series. However, it is obvious to those skilled in the art that the intermediates prepared offer much less possibilities for the synthesis of the ring structure which constitutes the backbone of the tetracycline compounds than the products which form the object of the present invention. .
The specialist also cannot foresee that the individual phases of the process which is the subject of the invention would lead in the manner described to the intermediate products obtained. Above all, it was to be expected that the
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cyclization of '-methoxy-phenyl) - (3-car'ethoxy-va1erianic acid takes place in such a way that--methoxy-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone is formed according to the accompanying reaction scheme (formulas 4 and 5) According to the process of the invention, the cyclization can be carried out in the manner described by blocking the para position of the compound in question by introducing a chlorine atom.
The success of this reaction was, however, surprising given that the applicant knew from her own tests that by using bromine in the case of an analegous compound, according to the attached reaction scheme (formulas 6 and 7), it was not possible not to block the para position with respect to the hydroxyl group, but that a cyclization was predicted in the undesired manner giving rise to the corresponding tetralone derivative.
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EXAMPLES:
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al) Cis- and trans-m-methoxy- a -carbox7-methyl-cinnarnaque acid ethyl ester.
Into a mixture of 300 grams of 3-methoxyacetophenone, 1000 grams of succinic acid diethyl ester and 1 liter of absolute benzene, 100 grams of sodium hydride are introduced and the mixture is stirred at cooling it well with ice water. After about 30 minutes there is a strong reaction which slowly stops over the next few hours.
After 5 hours the excess sodium hydride is carefully destroyed with a mixture of glacial acetic acid and methanol in a ratio of 1: 1, the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid. at 20%, the organic phase is separated and extracted completely with 5% sodium carbonate solution. The combined extracts are acidified and after several hours the partially crystallized reaction product is filtered off. The filter residue is triturated with a little ether and the mixture is allowed to stand for 1 day in a freeze-drying condenser to complete the reaction.
By draining the mother liquor, 210 grams of ethyl ester are obtained.
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than cis-m-methoxy-K-carbosy-methyl-β-methyl-cinnamic acid which melts at 110-112.
The yellow oil (317 grams) left by the filtrate after evaporation of the solvent is a mixture of 19% ethyl ester of 1 cis-m-methoxy-a - acid.
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carboxy-methyl-j3 -methyl-ainnamic and 80% trans-m-methoxy- α -carboxy-methyl-j3 mmethylcinnamic acid ethyl ester, as shown by the yields of cyclization to 4-aaetoxy- 7-methoxy-1-methyl-2-aarbethoxy-naphthalene a) If the condensation is to be carried out on a larger scale, the following procedure should be carried out:
To a well-cooled suspension of 500 grams of sodium hydride in 4 liters of benzene is added, while stirring, 400 cm3 of a mixture of 1.5
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kilogram of 3-methoxy acetophenone and 4 kilograms of succinic acid diethyl ester. As soon as a very strong evolution of hydrogen begins to occur, the remainder of the mixture is added dropwise so that the reaction does not proceed too violently. Then the mixture is stirred for a further 6 hours and worked up. mixing subsequently as indicated above.
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hl) r - (m-methoxy-phenyl) - P -carbethoxy-valerian acid e 300 grams of cis-m-methoxy-α-carboxy-methyl acid ethyl ester are hydrogenated at room temperature and under normal pressure - methyl cinnamic acid in 1.5 liters of methanol with palladium / barium sulfate until no more hydrogen absorption occurs., After removal of the catalyst and evaporation of the solvent an oil is obtained colorless (296 grams
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qud soon solidified in the form of crystals. After recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether, - (m-methoxy-phenY1) - carbethoxy-valerianic acid melts at 69-70.
2) L (m-methoig-phenyl) - 0 -carbethpxy-valerianic acid.
The trans-m-methoxy cx-carboxy-methyl-3-methyl-cinnamic acid ethyl ester is hydrogenated in the same manner as the corresponding cis compound.
The reaction product, which is initially oily, is recrystallized several times in a mixture of '' benzene and petroleum ether. Color crystals are obtained
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r- (m-methoxy-phenyl) - P -carbethoxy-valerianic acid res which melt at 95- 0 cl) trans-8métb.op 5-chloro- ° -methyl-3carbetho tetralone.
In a solution of 500 grams of - (m-methoxy-phenyl) # j3- carbethoxy-valerianic acid (melting point 69-70) in 2 liters of chloroform is @
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introduced while stirring and cooling to -10.125 grams of chlorine, then the mixture is stirred for a further two hours at room temperature and the solvent is removed by distillation ending under reduced pressure.
The residue is heated with 5 kilograms of polyphosphoric acid for one hour at 70 minutes while stirring, the reaction mixture is glassed over ice water and the reaction product is extracted with chloroform The extract is washed with lye sodium hydroxide and water, it is dried and the chloroform is removed by final distillation under reduced pressure on the boiling water bath. The residue is diluted with 150 cc of benzene and carefully added petroleum ether until cloudiness begins.
After standing for 12 hours, the residue is filtered off with suction and washed with a mixture of benzene and petroleum ether in a ratio of 1: 100. 320 grams of colorless crystals are obtained.
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trans-8-methoxy-5-chloio-4-methyl-3-aarbethoxy-tetralone which melts at 88-89 From the stock solution it is still possible to obtain tians-8-methoxy-5-ahlo-ro-4-methyl- 3-carboxy-tetralone as follows. The solvent is distilled off on the boiling water bath, terminating under reduced pressure, and the residue is taken up in 1 liter of methanol. 1 liter of normal sodium hydroxide solution is added to the solution, the mixture is boiled until completely dissolved and acidified with dilute hydrochloric acid.
The oil which separates is extracted with chloroform and the chloroform extract is concentrated to 250 cm3. After a few hours, the filtering residue is filtered off with suction and washed with chloroform. 96 grams of colorless crystals of trans-8- are obtained.
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methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-tetralone which melts at 237-239. c2) cis-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone.
The r- (m-metho3cy% - phenyl) - P -carbethoxy-va1erianic acid (melting point 95-96) is reacted as indicated under cI) and, after recrystallization from a mixture of benzene and of petroleum ether, color crystals are obtained.
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Ais-8-methoxy-5-ahloro-4-methyl-3-caibethoxy-tetralone res which melts at 124-126. d) 8-methoxy-5-ahloro-4-methyl-3-aabboxy-1-hydroxy-naphthalene.
300 grams of cis- or trans-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone are dissolved in 1.5 liters of chloroform and 500 cm3 of ether, 1 cm3 of ether is added to the solution. a mixture of 51.2 cc of bromine and 200 cc of chloroform and exposed to the light of a 1000 watt lamp. After a short delay the solution spontaneously becomes colorless. The remainder of the bromine solution is then added dropwise, while stirring well and cooling with ice water, and the light exposure is discontinued. The mixture is then left for 1 hour at room temperature, the solvent is removed by distillation and the crystallized residue is taken up in 750 cm 3 of methanol.
750 cm3 of a 20% sodium hydroxide solution previously added with a small amount of sodium dithionite are added to the solution and the mixture is boiled for two and a half hours at reflux. The yellow solution is acidified to the boiling temperature and the precipitate is filtered off while hot, which is then recrystallized from glacial acetic acid. We obtain 230 grams of
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8-methor-5-chloro- ° -methl-3-v, sbog, p-1-hydrozy naphthalene as faint yellow needles melting at 211-212. e1) Chloro-terranaphthic acid a 5 grams of 8-methoxy-5-chloio-4-methyl-3-carboxyl-1-hydroxy-naphthalene are intimately triturated with 50 grams of pyridinium chloride and the whole is melted by heating in oil bath.
After 15 minutes the reaction mixture is poured onto ice, strongly acidified with concentrated hydrochloric acid and after some time the precipitated chloro-terranaphthoic acid is filtered off by suction. Chloro-terranaphthoic acid crystallizes in glacial acetic acid in the form of al-
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yellow guilles which slowly decompose above 230 without melting.
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e2) 108-dimethoXY-5-chloro-4-methyl-3-carbomethoxy-naphthalene 280., -, grams of 8-methoKy-5 * chloro-4-methyl-3-oarboxy-1-hydroxy-naphthalene are dissolved in a solution of 118 grams of potassium hydroxide in 1000 cm3 of methanol and the solvent is removed by distillation, ending under reduced pressure.
The residue is stirred several times with 200 cm 3 of benzene each time and the solvent is distilled off each time until all the moisture has been removed. The dry potassium salt thus prepared is finely pulverized, suspended with 100 grams of dry potassium carbonate in 1000 cm3 of absolute acetone and boiled for 3 hours at reflux after adding 300 cm3 of dimethyl sulfate. . The mixture is then diluted with 1500 cm3 of benzene, added with 1500 cm3 of 10% sodium hydroxide solution and emulsified for 3 hours using a vibratory mixer. After which the organic phase is separated, washed with water and the solvent removed by distillation. The oily residue is stirred with a little
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ether.
Shortly after, the lo8-dimthor 5-chloro-q.-methyl-8-earbomethoxy-naphthalene, separates in the form of almost colorless crystals melting at 72.
Quantity obtained: 270 grams.
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e3) 8-wethoxy-5-ahloro-4-methyl-3-aaiboxy-1-aaetoxy-naphthalene.
30 grams of 8-methor 5hlomQ: methyl-3-carboxy-1-hydroxy-naphthalene are dissolved in 50 cm3 of pyridine and 100 cm3 of acetic anhydride and the solution is heated for one hour in a boiling water bath. After cooling, the solution is diluted with 200 cm3 of glacial acetic acid and poured into 2000 cm3 of hot 0.5-no hydrochloric acid. After cooling the mixture, the colorless crystals which have formed are filtered off by suction. 31 grams of product are obtained; melting point 216-218. After recrystallization from a mixture of benzene and acetone, the compound melts at 217-218.