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"Procédé de préparation de p-amino-benzène-sulfonacylamides"
La Société demanderesse a trouvé qu'on obtient de pré- ' cieuses p-amino-benzène-sulfonacylamides, répondant à la formule générale 1, dans laquelle
R1 représente un radical aliphatique, non saturé, ramifié,
R2 représente l'hydrogène, un radical alcoylique ou aralcoylique, et
R3 représente l'hydrogène ou un radical alcoylique, lorsqu'on fait réagir des sulfonamides de la série benzénique (qui contiennent un groupe azoté en position para par rapport au groupe sulfonamidique) avec des acides carboxyliques aliphatiques, non saturés, ramifiés, ou leurs dérivés fonctionnels, puis en transfor- mant éventuellement le radical azoté en position para en un groupe aminé.
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On ne connaît pas jusqu'à aujourd'hui de composés de cette sorte ; se distinguent des autres p-amino-benzéne- sulfonamides, par leur action supérieure contre les germes infectieux et par leur pouvoir toxique plus faible.
On peut citer parmi les sulfonamides de la série benzéni- que qui contiennent en position para, par rapport au groupe sulfon-
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amidique, un groupe azoté: la p-amino#benzëne-sulfonamide, les alcoyl- et les aralcoyl-amino-benzène-sulfonamides, les p-acyl- amino-benzène-sulfonamides, la p-nitro-benzëne-sulfonamide, etc.
Au lieu du groupe nitré, on peut aussi avoir un autre radical qui peut être transformé par réduction en groupe aminé, tel que par exemple un groupe nitrosé, azoïque, azoxylique ou hydrazoîque; on peut transformer par hydrolyse des groupes azométhiniques ou acyl- aminés en groupes aminés ; les radicaux acylés, on choisit de préférence ceux qui peuvent être facilement hydrolysés, par exemple les radicaux acétylés ou carbométhoxylés, sans que cette opération détruise le groupe sulfonamidique acylé.
Les sulfonamides de la série benzénique substituées en position para par un groupe azoté, peuvent être utilisées comme telles, ou sous la forme de leurs sels, par exemple le sel sodique de la p-nitro-benzène-sulfonamide, ou le sel potassique de la p- acétylamino-benzène-sulfonamide; l'acylation peut se faire suivant les méthodes habituelles, en présence de bases telles que la pyri- dine, la diméthylaniline, etc.
Comme acides carboxyliques aliphatiques, non saturés, et ramifiés, on peut citer l'acide ss,ss-diméthyl-acrylique, l'acide ss- éthyl-crotonique, l'acide a-méthyl-a-allyl-acétique, l'acide iso- butylidène-acétique, l'acide a-méthyl-crotonique, l'acide a-iso- propyl-crotonique, etc. On peut utiliser ces acides tels quels, par exemple en présence de catalyseurs, ou sous la forme de leurs dérivés fonctionnels, auquel cas il faut ajouter des agents servant à fixer les acides, ou des agents facilitant la condensation.
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Un mode d'exécution de ce procédé qui conduit aux mêmes produits finaux, consiste à faire réagir des halogénures d'acides benzène-sulfoniques (qui contiennent en position para un groupe azoté) avec des amides d'acides carboxyliques aliphatiques, non saturés et ramifiés, puis à transformer éventuellement le groupe azoté (situé en para) en un groupe aminé.
Exemple 1.
On chauffe au bain d'huile à 200 -210 , dans un ballon,
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21,4 parties de p-acétylamino-benzène-sulfonamide et 18,2 parties d'anhydride d'acide diméthyl-acrylique (préparé à partir du sel sodique sec de l'acide diméthyl-acrylique et du chlorure de ce même acide, point d'ébullition 140 -145 , sous 18 mm de pression); il se forme lentement une masse fondue homogène; après avoir chauffé durant une heure, on dissout le tout dans une solution diluée bouil- lante de carbonate de sodium, on ajoute un peu de charbon animal et on filtre ; enacidulant le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on précipite le produit de condensation, puis on le filtre et on le fait cristalliser dans de l'alcool (point de fusion 231 ).
En saponifiant le groupe acétylaminé par chauffage au bain- marie avec une solution d'hydroxyde de sodium dilué, on obtient l'amide qui répond à la formule 2 (point de fusion 177 -178 ).
Exemple 2.
A 150 parties en volume de chlorobenzène, on ajoute 21,4 parties de p-acétyl-amino-benzène-sulfonamide, 10 parties d'acide diméthyl-acrylique et 20 parties de pentoxyde de phosphore, puis on chauffe à ébullition durant 4 heures au réfrigérant à reflux; on ajoute alors un peu d'eau et on entraîne le chlorobenzène à la vapeur d'eau; on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium, on ajoute un peu de charbon animal, on filtre et on acidule le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, ce qui provoque la précipitation du produit de condensation; on le filtre et on le fait cristalliser dans l'alcool (point de fusion 233 ).
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On obtient facilement le composé aminé libre par saponi- fication.
Exemple 3.
On met en suspension dans du chlorobenzène 1 mol. de p- nitrobenzène-sulfonamide avec 1,2 mol. d'acide ss,ss-diméthylacryli- que et 1 mol. de pentachlorure de phosphore, puis on chauffe à l'ébullition durant quelques heures ; avoir ajouté un peu d'eau, on entraîne le chlorobenzène à la vapeur d'eau, puis on dissout l'amide, qui répond à la formule 3, dans une solution de carbonate de sodium; on filtre pour séparer un peu de p-nitro- benzène-sulfonamide qui n'a pas réagi, on précipite avec un acide, et on fait cristalliser dans de l'alcool (point de fusion 155 ).
Exemple 4.
On met en suspension dans 150 parties en volume de nitro- benzène, 50 parties du sel sodique de la p-nitrobenzène-sulfonamide, puis on ajoute 12 parties de chlorure d'acide ss,ss-diméthylacrylique; la température monte lentement à 50 , on la maintient ainsi durant 4 heures ; ajoute alors 300 parties d'eau, puis on neutralise jusqu'à ce que la réaction soit alcaline au tournesol (mais neutre à la phénolphtaléine), puis on remue le tout à 50 durant une heure.
On filtre ensuite la petite quantité de sulfonamide qui n'a pas réagi, on extrait le filtrat à l'éther et on acidifie, ce qui pro- voque la précipitation de l'amide qui répond à la formule 3 (point de fusion 155 ). Rendement 70%.
Par réduction d'après Béchamp on obtient l'amide qui répond à la formule 2.
Au lieu d'acide ss,ss-diméthylacrylique, on peut aussi se servir diacide iso-butylidène-acétique ou d'acide a-méthyl-crotonique.
Exemple 5.
Dans 1000 parties de chlorobenzène, on mélange 535 parties de 4-acétylamino-benzène-sulfonamide avec 300 parties de chlorure d'acide ,-diméthylacrylique et 5 parties de poudre de cuivre, puis
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on chauffe à l'ébullition au réfrigérant à reflux, jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlorhydrique ait cessé ; laisse ensuite refroidir, puis on introduit le produit de réaction dans une so- lution de carbonate de sodium à 10%, maintenue à 50 -60 , on remue fortement durant une demi-heure, on laisse refroidir, puis on filtre ; on traite le filtrat avec de la vapeur d'eau, puis on isole le produit de condensation par acidulation.
Pour la saponification, on chauffe à ébullition durant 40 minutes le produit brut filtré encore humide, avec 1300 parties d'hydroxyde de sodium à 30% et 200 parties d'eau; encaisse ensuite refroidir, on précipite le composé aminé libre avec de l'acide acétique et on filtre. Pour purifier ce produit, on peut le dissou- dre dans une solution diluée de carbonate de sodium, le traiter avec du charbon animal, filtrer au bout de peu de temps et le précipiter à nouveau avec de l'acide acétique ; après avoir été cristallisée dans de l'alcool dilué, l'amide, qui répond à la for- mule 2, fond à 177 -178 . Rendement 340 parties.
Au lieu de poudre de cuivre, on peut aussi se servir d'autres catalyseurs tels que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le tétrachlorure d'étain, le chlorure de cuivre, etc.
Exemple 6.
On met en suspension, dans 500 parties de chlorobenzène, 160 parties de p-acétylamino-benzène-sulfonamide et 80 parties de carbonate de sodium calciné, on ajoute 100 parties de chlorure d'acide ,-diméthylacrylique, et on chauffe à ébullition durant 2 heures au réfrigérant à reflux ; on remue ensuite le mélange ré- actionnel dans 1500 parties d'eau à 600, on alcalinise légèrement avec du carbonate de sodium et on filtre pour séparer une petite quantité de produit insoluble ; dans un entonnoir à robinet, on sépare le chlorobenzène de la solution aqueuse, puis on acidule celle-ci; on filtre la résine qui se sépare et qui se solidifie au bout de peu de temps, puis on lave avec un peu d'eau.
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Après saponification du groupe acétyl-aminé avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient facilement le dérivé de l'acide diméthylacrylique.
Exemple 7.
On met en suspension, dans 150 parties en volume de chloro- benzène, 25,7 parties de p-acétylamino-benzène-sulfonamide avec 15 parties de chlorure d'acide -éthyl-crotonique et un peu de poudre de cuivre, puis on chauffe le tout durant 4 heures au ré- frigérant à reflux; on laisse un peu refroidir, on agite avec une solution diluée de carbonate de sodium et on filtre à froid; on entraîne le chlorobenzène à la vapeur d'eau dans le filtrat, on acidule le résidu après refroidissement, puis on sépare la résine qui s'est précipitée et on lave à l'eau ; leproduit ainsi obtenu se dissout facilement dans une solution de carbonate de sodium.
On saponifie le groupe acétylé en chauffant durant une demi-heure au bain-marie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium; d'une solution acidulée avec de l'acide chlorhydrique, on obtient facilement le chlorhydrate de l'amide qui répond à la formule 4 (point de fusion 1890).
Exemple 8.
Dans une solution chlorobenzénique, on mélange 24,4 par- ties de 4-carbéthoxy-amino-benzène-sulfonamide avec la quantité théorique de chlorure d'acide ,-diméthylacrylique et 5 parties de poudre de cuivre, puis on chauffe le tout durant 6 heures à l'ébullition ; on entraîne ensuite à la vapeur d'eau, on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium, puis on filtre pour séparer la poudre de cuivre et la 4-carbéthoxy-amino-benzène- sulfonamide qui n'a pas réagi ; ajoute alors un peu de charbon animal, on filtre et on acidule avec de l'acide chlorhydrique, ce qui provoque la précipitation de l'amide qui répond à la formule 5; on la fait ensuite cristalliser dans de l'acétone diluée.
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Pour saponifier le groupe carbéthoxylique, on dissout le produit de condensation dans de l'hydroxyde de sodium deux fois normal, puis on chauffe durant 15 minutes au bain-marie; en ajou- tant ensuite de l'acide acétique, on obtient l'amide qui répond à la formule 2.
Au lieu du composé 4-carbéthoxy-amino-benzène-sulfonami- dique, on peut aussi se servir du composé carbométhoxylique corres- pondant.
R é s u m é.
La présente invention comprend:
1. Un procédé de préparation de p-amino-benzène-sulfon- acylamides, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des sulfonami- des de la série benzénique ou leurs sels, qui contiennent un groupe azoté en position para, avec des acides carboxyliques aliphatiques, ramifiés et non saturés (ou leurs dérivés fonctionnels), éventuel- lement en présence de catalyseurs ou d'agents servant à fixer les acides, puis on transforme ensuite éventuellement le groupe azoté (situé en position para) en un groupe aminé.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of p-amino-benzene-sulfonacylamides"
The Applicant Company has found that valuable p-amino-benzene-sulfonacylamides are obtained, corresponding to the general formula 1, in which
R1 represents an aliphatic radical, unsaturated, branched,
R2 represents hydrogen, an alkyl or aralkyl radical, and
R3 represents hydrogen or an alkyl radical, when sulfonamides of the benzene series (which contain a nitrogen group in the para position relative to the sulfonamide group) are reacted with aliphatic, unsaturated, branched carboxylic acids, or their derivatives functional, then optionally converting the nitrogen radical in the para position into an amino group.
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No compounds of this kind are known to date; differ from other p-amino-benzenesulfonamides by their superior action against infectious germs and by their lower toxic power.
Mention may be made, among the sulfonamides of the benzenic series which contain in the para position, relative to the sulfon- group
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amide, a nitrogen group: p-amino # benzenesulfonamide, alkyl- and aralkyl-amino-benzenesulfonamides, p-acyl-amino-benzenesulfonamides, p-nitro-benzenesulfonamides, etc.
Instead of the nitro group, it is also possible to have another radical which can be transformed by reduction into an amino group, such as, for example, a nitrose, azo, azoxyl or hydrazo group; azomethine or acylamine groups can be transformed by hydrolysis into amino groups; acylated radicals, preferably those which can be easily hydrolyzed, for example acetylated or carbomethoxylated radicals, without this operation destroying the acylated sulfonamide group.
The sulfonamides of the benzene series substituted in the para position by a nitrogen group can be used as such, or in the form of their salts, for example the sodium salt of p-nitro-benzene-sulfonamide, or the potassium salt of p-acetylamino-benzene-sulfonamide; the acylation can be carried out according to the usual methods, in the presence of bases such as pyridine, dimethylaniline, etc.
As aliphatic, unsaturated and branched carboxylic acids, mention may be made of ss, ss-dimethyl-acrylic acid, ss-ethyl-crotonic acid, α-methyl-α-allyl-acetic acid, isobutylidene-acetic, α-methyl-crotonic acid, α-isopropyl-crotonic acid, etc. These acids can be used as such, for example in the presence of catalysts, or in the form of their functional derivatives, in which case it is necessary to add agents serving to fix the acids, or agents which facilitate the condensation.
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One embodiment of this process, which leads to the same end products, consists in reacting halides of benzenesulfonic acids (which contain in the para position a nitrogen-containing group) with amides of aliphatic, unsaturated and branched carboxylic acids. , then optionally transforming the nitrogen group (located at para) into an amino group.
Example 1.
It is heated in an oil bath at 200-210, in a flask,
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21.4 parts of p-acetylamino-benzenesulfonamide and 18.2 parts of dimethyl-acrylic acid anhydride (prepared from the dry sodium salt of dimethyl-acrylic acid and the chloride of the same acid, period boiling 140 -145, under pressure 18 mm); a homogeneous melt slowly forms; after heating for one hour, the whole is dissolved in a boiling dilute solution of sodium carbonate, a little animal charcoal is added and filtered; acidifying the filtrate with hydrochloric acid, the condensation product is precipitated, then filtered and crystallized from alcohol (melting point 231).
By saponifying the acetylamine group by heating in a water bath with dilute sodium hydroxide solution, the amide is obtained which corresponds to formula 2 (melting point 177 -178).
Example 2.
To 150 parts by volume of chlorobenzene, 21.4 parts of p-acetyl-amino-benzenesulfonamide, 10 parts of dimethyl-acrylic acid and 20 parts of phosphorus pentoxide are added, then the mixture is heated to boiling for 4 hours at reflux condenser; a little water is then added and the chlorobenzene is driven off with water vapor; the residue is dissolved in sodium carbonate solution, a little animal charcoal is added, filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid, which causes precipitation of the condensation product; it is filtered and crystallized from alcohol (melting point 233).
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The free amino compound is readily obtained by saponification.
Example 3.
Suspended in 1 mol chlorobenzene. of p-nitrobenzenesulfonamide with 1.2 mol. ss, ss-dimethylacrylic acid and 1 mol. phosphorus pentachloride, then heated to boiling for a few hours; having added a little water, the chlorobenzene is driven off with water vapor, then the amide, which corresponds to formula 3, is dissolved in a solution of sodium carbonate; filter to separate out some unreacted p-nitro-benzene-sulfonamide, precipitate with acid, and crystallize from alcohol (mp 155).
Example 4.
50 parts of the sodium salt of p-nitrobenzene-sulfonamide are suspended in 150 parts by volume of nitro-benzene, then 12 parts of ss, ss-dimethylacrylic acid chloride are added; the temperature rises slowly to 50, it is maintained in this way for 4 hours; then added 300 parts of water, then neutralized until the reaction is alkaline with sunflower (but neutral with phenolphthalein), then the whole is stirred at 50 for one hour.
The small amount of unreacted sulfonamide is then filtered off, the filtrate is extracted with ether and acidified, which causes precipitation of the amide which corresponds to formula 3 (melting point 155). . Yield 70%.
By reduction according to Béchamp, the amide is obtained which corresponds to formula 2.
Instead of ss, ss-dimethylacrylic acid, iso-butylidene-acetic diacid or α-methyl-crotonic acid can also be used.
Example 5.
In 1000 parts of chlorobenzene, 535 parts of 4-acetylamino-benzene-sulfonamide are mixed with 300 parts of acid chloride, -dimethylacrylic and 5 parts of copper powder, then
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it is heated to boiling in a reflux condenser, until the evolution of hydrochloric acid has ceased; then allowed to cool, then the reaction product is introduced into a 10% sodium carbonate solution, maintained at 50 -60, the mixture is stirred vigorously for half an hour, the mixture is allowed to cool and then filtered; the filtrate is treated with water vapor, then the condensation product is isolated by acidulation.
For the saponification, the still wet filtered crude product is heated to boiling for 40 minutes with 1300 parts of 30% sodium hydroxide and 200 parts of water; Then collected to cool, the free amino compound is precipitated with acetic acid and filtered. To purify this product, it can be dissolved in dilute sodium carbonate solution, treated with animal charcoal, filtered after a short time and precipitated again with acetic acid; after having been crystallized from dilute alcohol, the amide, which corresponds to formula 2, melts at 177 -178. Yield 340 parts.
Instead of copper powder, other catalysts such as aluminum chloride, ferric chloride, tin tetrachloride, copper chloride, etc. can also be used.
Example 6.
Is suspended in 500 parts of chlorobenzene, 160 parts of p-acetylamino-benzene-sulfonamide and 80 parts of calcined sodium carbonate, 100 parts of acid chloride, -dimethylacrylic are added, and the mixture is heated to boiling for 2 hours in reflux condenser; the reaction mixture is then stirred in 1500 to 600 parts of water, lightly basified with sodium carbonate and filtered to separate a small amount of insoluble material; in a funnel with a tap, the chlorobenzene is separated from the aqueous solution, then the latter is acidified; the resin which separates and solidifies after a short time is filtered off, then washed with a little water.
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After saponification of the acetyl-amino group with a dilute solution of sodium hydroxide, the derivative of dimethylacrylic acid is easily obtained.
Example 7.
25.7 parts of p-acetylamino-benzene-sulfonamide are suspended in 150 parts by volume of chlorobenzene with 15 parts of ethyl-crotonic acid chloride and a little copper powder, then heated. the whole for 4 hours in the reflux condenser; it is left to cool a little, stirred with a dilute solution of sodium carbonate and filtered cold; the chlorobenzene is entrained with water vapor in the filtrate, the residue is acidified after cooling, then the resin which has precipitated is separated off and washed with water; leproduit thus obtained dissolves easily in a solution of sodium carbonate.
The acetyl group is saponified by heating for half an hour in a water bath with a dilute solution of sodium hydroxide; from a solution acidulated with hydrochloric acid, the hydrochloride of the amide which corresponds to formula 4 (melting point 1890) is easily obtained.
Example 8.
In a chlorobenzene solution, 24.4 parts of 4-carbethoxy-amino-benzenesulfonamide are mixed with the theoretical amount of dimethylacrylic acid chloride and 5 parts of copper powder, then the whole is heated for 6 hours at boiling; then entrained with water vapor, the residue is dissolved in a solution of sodium carbonate, then filtered to separate the copper powder and the unreacted 4-carbethoxy-amino-benzenesulfonamide; then add a little animal charcoal, filter and acidify with hydrochloric acid, which precipitates the amide which corresponds to formula 5; it is then crystallized from dilute acetone.
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To saponify the carbethoxylic group, the condensation product is dissolved in twice normal sodium hydroxide, then heated for 15 minutes in a water bath; by then adding acetic acid, the amide is obtained which corresponds to formula 2.
Instead of the 4-carbethoxy-amino-benzenesulfonamide compound, the corresponding carbomethoxylic compound can also be used.
Summary.
The present invention comprises:
1. A process for the preparation of p-amino-benzene-sulfon-acylamides, characterized by reacting sulfonamides of the benzene series or their salts, which contain a nitrogen group in the para position, with acids aliphatic, branched and unsaturated carboxylic acids (or their functional derivatives), optionally in the presence of catalysts or agents serving to fix the acids, then the nitrogen group (located in the para position) is then optionally converted into an amino group.
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