<Desc/Clms Page number 1>
MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de BREVET D'INTENTION
EMI1.1
pAminobenzène8ulfonamides acylées et procédé de préparation de ces produits. la Société dite : J.R. GEIGY S.A., à Baie (Suisse) Faisant l'objet d'une première demande de brevet déposée en SUISSE, le 12 Novembre 1943 (87.301)
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation
EMI1.2
de p-aminobenzène-sulfonamides acyléès, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des sulfonamides de la série benzénique, ou leyrs sels, qui contiennent un groupe azoté en position
EMI1.3
para, avec de l'acide triméthµ1-acryliqae ou ses dérivés fonction- nels, éventuellement en présence de catalyseurs ou d'agents servant à fixer les acides,
et qu'on transforme éventuellement le groupe azoté situé en position para en un groupe aminogène ,libre. Les nouveaux composés se distinguent des autres p-ami-
EMI1.4
nobenzène-eulfonamides acylées par leur meilleure action contre les staphylocoques.
Comme sulfonamides de la série benzénique, qui contiennent groupe azoté situé en position para par rapport au groupe sul-
EMI1.5
fonamidique, on peut mentionner : la p-.aminobeB.zène-su.lfonamide 1' alcoyi-ainobenzène-aulfonamide l'aralcoyl-aminobenzéne-snlfDnamide, la -acylaminobenzèné-i5ulfonamide, la pNnitrobenzéne-sulfon-. amide, etc. Au lieu du groupe nitré, 3.1 peut y avoir tout autre groupe susceptible d'être transformé en un groupe aminogère libre par réduction, par exemple le groupe nitrosoïque, le groupe azoïque,
<Desc/Clms Page number 2>
le groupe azoxylique, ou le groupe hydrazoïque.
On peut transformer en groupes aminée par hydrolyse les groupes azométhinique et acylaminé. On a avantage à choisir parmi les radicaux acylés, ceux que l'on peut de nouveau facilement saponifier, sans que le groupe sulfonamidique acylé subisse aucun changement.
On peut utiliser telles quelles ou aous la forme de leurs sels les sulfonamides de la série benzénique, substituées enposition para par un groupe azoté, par exemple le sel sodique de la p-nitrobenzène-sulfonamide, ou le sel potassique de la p-acétyl-aminobenzène-sulfonamide. On peut opérer la réaction avec les agents d'acylation suivant les procédés connus, égale- .ment en présence de bases telles que la pyridine, la diméthylaniline, etc...
Un mode particulier d'exécution du présent procédé, qui conduit aux mêmes-produits, consiste à faire réagir des halogénures benzène-sulfoniques, qui contiennent un groupe azoté en position para, avec des sels d'amide d'acide triméthyl-acrylique et à transformer évehtuellement le groupe azoté situé en position para en un groupe aminogène libre.
L'invention porte sur le procédé de fabrication, à l'exclusion des produits eux- mêmes, sauf dans le cas où ils ne seraient pas utilisés en,thérapeutique.
Exemple 1
On chauffe ensemble à 200 - 210 dans un bain d'huile 21,4 parties de p-acétyl-aminobenzène-sulfonamide et 21 parties d'anhydride d'acide triméthyl-acrylique (préparé à partir du sel sodique sec de l'acide triméthyl-acrylique et de chlorure d'acide triméthyl-acrylique); il se forme alors lentement une masseen fusion homogène; après avoir chauffé durant une heure, on dissout le tout dans une solution chaude de carbonate de sodium dilué, puis on ajoute un peu de charbonanimal et on filtre;on précipite de
<Desc/Clms Page number 3>
filtrat le produit de condensation en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique, on évapore et on cristallise dans l'alcool.
Par saponification au bain-marié du groupe acétyl-aminé . avec de l'hydroxyde de sodium dilué,'on obtient l'amide de l'acide
EMI3.1
p-aminobenzëne-sulfone-triméthyl-aorylique présentant un point de fusion de 181 - 182 .
Exemple 2
EMI3.2
On ajoute à 150 parties en volume de-chloxobenzène 21,4 parties de p-acétyl-am.nobenzène-sulfonamide, 11,4 parties d'acide 'triméthjl-acryliqne et 20 parties de pentoxyde de phosphore, puis on chauffe durant 4 heures au réfrigérant à reflux; on ajoute ensuite un peu d'eau et on distille le chlorobenzène avec de la vapeur d'eau; on recueille ensuite le résidu dans une solution de carbonate de sodium, on ajoute un peu de charbon, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, tandis que la produit de condensation se précipite. On filtre et on cristallise dans l'alcool
Par saponification, on obtient facilement le composé aminé libre.
Exemple 3
EMI3.3
On met en suspension 1 Mol de p-nitrobenzène-snlfonanide dans du chlorobenzène, puis on ajoute 1,2 Mol d'acide triméthylacrylique et 1 Mol de pentachlorure de phosphore et on chauffe à ébullition durant quelques heures; après addition d'un peu d'eau, on chasse le chlorobenzène à la vapeur d'eau et on recueille 1!amide de l'acide p-nitrobenzène-sulfone-triméthyl-acrylique qui reste dans du carbonate de sodium; on filtre ensuite d'un peu de nitro-benzène-sulfonamide qui n'a pas réagi, on précipite de nouveau avec de l'acide et on cristallise dans l'alcool.
<Desc/Clms Page number 4>
Exemple 4
On met en suspension 22,4 parties du sel sodique de la p-nitrobenzène-sulfonamide dans 150 parties en volume de nitrobenzène, puis on ajoute 13,2 parties de chlorure d'acide triméthylacrylique; la température monte lentement à 50 et est maintenue durant 4 heures; on ajoute ensuite 300 parties d'eau, puis on alcalinise au tournesol (cependant réaction neutre à la phénolphtaléine) et on remue le tout durant une heure à 50 ; on élimine ensuite la petite quantité de sulfonamide qui n'a pas réagi, on extrait le,filtrat à l'éther et on acidifie; l'amide de l'acide
EMI4.1
p-nitrobenzéne-sulfone-triméthyl-acrylique se précipite alors avec un bon rendement.
Par réduction, d'après Béchamp, on obtient l'amide de l'acide p-aminobenzène-sulfone-triméthyl-acrylique- Exemple 5
On mélange 214 parties de 4-acétyl-aminobenzène-sulfonamide dans 1000 parties de chlorobenzène avec 132,5 parties de chlorure d'acide triméthyl-acrylique et 5 parties de poudre de cuivre, puis on chauffe au réfrigérant à reflux, jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlorhydrique ait cessé; on laisse ensuite refroidir, on verse le mége réactionnel en remuant dans une solution de carbonate de sodium à 10%, chaude de 50 - 60 , on remue énergiquement durant une 1/2 heure, on refroidit et on filtre; on distille ensuite le filtrat à la vapeur et, en acidifiant, on en isole le produit de condensation.
Pour réaliser la saponification, on chauffe à ébullition durant une heure le produit brut filtré et humide avec de l'hydroxyde de.sodium à 20%; on refroidit ensuite et précipite la combinsison aminogène libre avec de l'acide acétique et l'on filtre ; pour purifier, on peut recueillir dans une solution de carbonate de sodium dilué, traiter avec du charbon animal, filtrer au bout @
<Desc/Clms Page number 5>
d'un certain temps et précipiter à nouveau avec de l'acide acé- tique; une fois cristallisée dans 1'-alcool dilué, l'amide de l'aci- de p-aminobenzène-sulfone-triéthyl-acrylique fond à 1810 182 .
Au lieu'de poudre de cuivre, on peut aussi utiliser d'autres catalyseurs, tels-que le chlorure d'aluminium, le chlorure-de fer, le tétrachlorure d'étain, le chlorure de cuivre, etc.
EMI5.1
Au lieu de faire réagir la 4-acétyl-amin.obenzène-sulfonamide dans du chlorobenzène avec du chlorure d'acide triméthyl-acrylique en présence de poudre de cuivre, on peut tout aussi bien obtenir la
EMI5.2
condensation de 19acétyl-aminobenzène-sulfamide avec le chlorure d'acide en chauffant durant deux heures la matière première dans de la pyridine ; onverse ensuite sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, on filtre et on procède à la purification et à la réduction comme cela est décrit ci-dessus.
Exemple 6
EMI5.3
On met en suspension 107 parties de p-acétyl-aninobenzènç- ,sulfonamide et 80 parties de carbonate de sodium calciné dans 500 parties de chlorobenzène, puis on ajoute 66 parties de chlorure d'acide triméthyl-acrylique et on chauffe durant deux heures au réfrigérant à reflux ; on verso ensuite en remuant le ménlange réactionnel dans 1500 parties d'eau chaude à 60 , on alcalinité faiblement au carbonate de sodium et on élimine un peu de matière non dissoute;
on sépare la solution aqueuse du'chlorobenzène dans un entonnoir à décantation et l'on acidifie;'on filtre ensuite 'la résine qui se précipite et se solidifie rapidement et l'on lave avec un peu d'eau. '
Après la saponification du groupe acétyl-aminé dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on peut obtenir le dérivé de l'acide triméthyl-acrylique suivant-les procédés connus.
<Desc/Clms Page number 6>
Exemple 7-
EMI6.1
A 24,4 parties de 4-carbéthoxy-aminobeiizène-sulfonamide dans une solution de chlorobenzène, on ajoute la quantité théorique de chlorure d'acide triméthyl-acrylique et 5 parties de poudre de cuivre, puis on chauffe le tout à ébullition durant 6 heures ; ondistille ensuite à la vapeur d'eau, on recueille le résidu dans une'solution de carbonate de sodium, on filtre de la carbéthoxy-aminobenzène-sulfonamide qui n'a pas réagi et de la poudre de cuivre, on Ecoute un peu de charbon animal, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On cristallise l'amide de l'acide 4 - carbéthoxy-aminobenzène-sulfone- triméthyl-acrylîque dans de l'acétone diluée.
EMI6.2
Pour saponifier le groupe carbéthoxylique,,on dissout le produit de condensation dans une solution d'hydroxyde de sodium double normal, puis on chauffe durant 15 minutes au bain-marie.
Par acidification avec de l'acide acétique, on obtient l'amide de l'acide 4-aminobenzène-sulfone-triméthyl-acrylique.
EMI6.3
Au lieu du composé 4-carbéthozyèminobenzène-sulfonaniài- que, on peut aussi utiliser le composé carbométhoxylique corresè pondant.
Exemple 8
On dissout 11,3 parties d'amide d'acide triméthyl-acrylique dans 200 parties de toluéne absolu, puis¯on ajoute 4 parties d'amidure de sodium et on chauffe à ébullition durant une 1/2 heure; après refroissement, on verse encore une solution de
EMI6.4
22 parties de chlorure d'acide p-nitrobenzène-sulfonique dans 100 parties de toluène absolu, puis on chauffe au réfrigérant à reflux durant deux heures, tout en remuant; on distille ensuite le toluèi-e dans le vide, on dissout le résidu dans du carbonate de sodium, on filtre la solution et on acidifie. On obt nt à partir
EMI6.5
d'alcool la 4-nitrobenzène-Nl - -- (triméthyf-acioyl) -suif amide et après réduction la combinaison, aminée 'correspondante.
<Desc / Clms Page number 1>
DESCRIPTIVE MEMORY in support of a PATENT OF INTENT application
EMI1.1
Acylated pAminobenzene8ulfonamides and process for the preparation thereof. the Company known as: J.R. GEIGY S.A., in Baie (Switzerland) Being the subject of a first patent application filed in SWITZERLAND, November 12, 1943 (87.301)
The present patent relates to a method of preparation
EMI1.2
of acylated p-aminobenzenesulphonamides, characterized by reacting sulphonamides of the benzene series, or leyrs salts, which contain a nitrogen group in position
EMI1.3
para, with trimethµ1-acryliqae acid or its functional derivatives, optionally in the presence of catalysts or agents serving to fix acids,
and that optionally converting the nitrogen group located in the para position into an aminogenic group, free. The new compounds are distinguished from other p-ami-
EMI1.4
acylated nobenzene-eulfonamides by their better action against staphylococci.
As sulfonamides of the benzene series, which contain a nitrogen group situated in the para position with respect to the sul- group
EMI1.5
fonamidique, there may be mentioned: p-.aminobeB.zene-su.lfonamide 1 'alkyl-ainobenzene-aulfonamide aralkoyl-aminobenzene-snlfDnamide, -acylaminobenzene-i5ulfonamide, pNnitrobenzene-sulfon-. amide, etc. Instead of the nitro group, 3.1 may be any other group capable of being transformed into a free aminogere group by reduction, for example the nitrosoic group, the azo group,
<Desc / Clms Page number 2>
the azoxylic group, or the hydrazoic group.
Azomethine and acylamine groups can be transformed into amino groups by hydrolysis. It is advantageous to choose from among the acyl radicals those which can again be easily saponified, without the acylated sulfonamide group undergoing any change.
The sulfonamides of the benzene series, substituted in para position with a nitrogenous group, can be used as such or in the form of their salts, for example the sodium salt of p-nitrobenzene-sulfonamide, or the potassium salt of p-acetyl-. aminobenzenesulfonamide. The reaction can be carried out with the acylating agents according to known methods, also in the presence of bases such as pyridine, dimethylaniline, etc.
A particular embodiment of the present process, which results in the same products, consists in reacting benzene-sulfonic halides, which contain a nitrogen-containing group in the para position, with amide salts of trimethyl-acrylic acid and in optionally transforming the nitrogen group located in the para position into a free aminogenic group.
The invention relates to the method of manufacture, excluding the products themselves, except in the case where they are not used in therapy.
Example 1
21.4 parts of p-acetyl-aminobenzenesulfonamide and 21 parts of trimethyl-acrylic acid anhydride (prepared from the dry sodium salt of trimethyl acid are heated together at 200 - 210 in an oil bath. -acrylic and trimethyl-acrylic acid chloride); a homogeneous molten mass then slowly forms; after heating for an hour, the whole is dissolved in a hot solution of dilute sodium carbonate, then a little animal charcoal is added and filtered;
<Desc / Clms Page number 3>
the condensation product is filtrated by acidifying with hydrochloric acid, evaporated and crystallized from alcohol.
By saponification in a water bath of the acetyl-amino group. with dilute sodium hydroxide, the amide of the acid is obtained
EMI3.1
p-aminobenzene-sulfone-trimethyl-aoryl having a melting point of 181-182.
Example 2
EMI3.2
To 150 parts by volume of chloxobenzene are added 21.4 parts of p-acetyl-am.nobenzene-sulfonamide, 11.4 parts of trimethyl-acrylate acid and 20 parts of phosphorus pentoxide, followed by heating for 4 hours. to reflux condenser; a little water is then added and the chlorobenzene is distilled with water vapor; the residue is then collected in sodium carbonate solution, a little charcoal is added, filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid, while the condensation product precipitates. We filter and crystallize in alcohol
By saponification, the free amino compound is easily obtained.
Example 3
EMI3.3
1 Mol of p-nitrobenzene-snlfonanide is suspended in chlorobenzene, then 1.2 Mol of trimethylacrylic acid and 1 Mol of phosphorus pentachloride are added and the mixture is heated to boiling for a few hours; after adding a little water, the chlorobenzene is removed with water vapor and the p-nitrobenzene-sulfone-trimethyl-acrylic acid amide which remains in sodium carbonate is collected; a little unreacted nitro-benzene-sulfonamide is then filtered off, precipitated again with acid and crystallized from alcohol.
<Desc / Clms Page number 4>
Example 4
22.4 parts of the sodium salt of p-nitrobenzene-sulfonamide are suspended in 150 parts by volume of nitrobenzene, then 13.2 parts of trimethylacrylic acid chloride are added; the temperature slowly rises to 50 and is maintained for 4 hours; 300 parts of water are then added, then basified with sunflower (however neutral reaction with phenolphthalein) and the whole is stirred for one hour at 50; the small amount of unreacted sulfonamide is then removed, the filtrate is extracted with ether and acidified; acid amide
EMI4.1
p-nitrobenzene-sulfone-trimethyl-acrylic then precipitates with a good yield.
By reduction, according to Béchamp, the amide of p-aminobenzene-sulfone-trimethyl-acrylic acid is obtained - Example 5
214 parts of 4-acetyl-aminobenzene-sulfonamide in 1000 parts of chlorobenzene are mixed with 132.5 parts of trimethyl-acrylic acid chloride and 5 parts of copper powder, then heated in a reflux condenser, until that the evolution of hydrochloric acid has ceased; it is then allowed to cool, the reaction mixture is poured with stirring into a solution of sodium carbonate at 10%, hot 50-60, the mixture is vigorously stirred for 1/2 hour, the mixture is cooled and filtered; the filtrate is then steam-distilled and, while acidifying, the condensation product is isolated therefrom.
To carry out the saponification, the filtered and wet crude product is heated to boiling for one hour with 20% sodium hydroxide; the free aminogen combination is then cooled and precipitated with acetic acid and filtered; to purify, one can collect in a solution of dilute sodium carbonate, treat with animal charcoal, filter at the end @
<Desc / Clms Page number 5>
time and precipitate again with acetic acid; when crystallized from dilute alcohol, p-aminobenzene-sulfone-triethyl-acrylic acid amide melts at 1810,182.
Instead of copper powder, other catalysts can also be used, such as aluminum chloride, iron chloride, tin tetrachloride, copper chloride, etc.
EMI5.1
Instead of reacting 4-acetyl-amin.obenzene-sulfonamide in chlorobenzene with trimethyl-acrylic acid chloride in the presence of copper powder, one can just as easily obtain the
EMI5.2
condensation of acetyl-aminobenzenesulphonamide with the acid chloride by heating the raw material for two hours in pyridine; then poured over ice and hydrochloric acid, filtered, and purified and reduced as described above.
Example 6
EMI5.3
107 parts of p-acetyl-aninobenzene, sulfonamide and 80 parts of calcined sodium carbonate are suspended in 500 parts of chlorobenzene, then 66 parts of trimethyl-acrylic acid chloride are added and the mixture is heated for two hours in a condenser. at reflux; then verso by stirring the reaction mixture in 1500 parts of hot water at 60, alkalinity weakly with sodium carbonate and removing a little undissolved material;
the aqueous chlorobenzene solution is separated in a separating funnel and acidified, the resin which precipitates and solidifies rapidly is then filtered off and washed with a little water. '
After saponification of the acetyl-amino group in dilute sodium hydroxide, the trimethyl-acrylic acid derivative can be obtained according to known methods.
<Desc / Clms Page number 6>
Example 7-
EMI6.1
To 24.4 parts of 4-carbethoxy-aminobeiizene-sulfonamide in a solution of chlorobenzene, the theoretical amount of trimethyl-acrylic acid chloride and 5 parts of copper powder are added, then the whole is heated to the boil for 6 hours. ; then steam distils, the residue is collected in a sodium carbonate solution, unreacted carbethoxy-aminobenzene-sulfonamide and copper powder are filtered off, listening to a little charcoal animal, filtered and acidified with hydrochloric acid. The amide of 4 - carbethoxy-aminobenzene-sulfone-trimethyl-acrylic acid is crystallized from dilute acetone.
EMI6.2
To saponify the carbethoxylic group, the condensation product is dissolved in normal double sodium hydroxide solution, followed by heating for 15 minutes in a water bath.
By acidification with acetic acid, the amide of 4-aminobenzenesulfone-trimethyl-acrylic acid is obtained.
EMI6.3
The corresponding carbomethoxylic compound can also be used instead of the 4-carbethozyèminobenzene-sulfonaniac compound.
Example 8
11.3 parts of trimethyl-acrylic acid amide are dissolved in 200 parts of absolute toluene, then 4 parts of sodium amide are added and the mixture is heated to a boil for 1/2 hour; after cooling, another solution of
EMI6.4
22 parts of p-nitrobenzenesulfonic acid chloride in 100 parts of absolute toluene, then heated in a reflux condenser for two hours, while stirring; the toluèi-e is then distilled off in vacuo, the residue is dissolved in sodium carbonate, the solution is filtered and acidified. We get from
EMI6.5
alcohol 4-nitrobenzene-Nl - - (trimethylacioyl) -suif amide and after reduction the corresponding amine combination.