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La présente invasion se rapporte a un procède pour la préparation de sulfonamides de la série du pyxa-t et de leurs sels alcalins soluçles dans l'eau. Cas s'U.lroF.:nic1(,;; qui peuvent exister SOIIF différentes forme s 'c.ld;o:r.è:1c J r::.f!on...'
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dent aux formules suivantes:
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Dans ces formules;.
R représente un radical alcoyle ; cycl0' alcoyle, alcényle; cycloalcényle ou aryle et X représente le radical p-nmino-ûenzènesD,lfonyle" Le procédé pour la préparation desdites smlfor:.;:zides suivant la présente invention consiste à faire réagir un nitrile d'acide 0;-0.10cy1-. <.--3j;cloalcoyl-, i;-alcénà.l-,, ce-c3<cloalcényl- ou K-aryl#acéylasétique avec de l'hydrazine et à transformer de manière connue le groupement amino du 3-amino= 5-méthyl-'pyrazole 4-substitué résultant en un groupement p-amino-benzènesnlfonylamino.
Les nitriles d'acides acétylacétiques a-substitués nécessaires pour la mise en oeuvre du présent procédé peuvent être préparés, par exemple;, par condensation de Claisen-mixte d'esters avec des nitriles ou par déshydratation intramolé- oulaire des amides d'acides acétylacétiques a-substitues cor-
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respondantes,En tant que nitriles de départe on peut utiliser des nitriles d'acides acétylacétiques a-substitués dont le substituant en a est un radical alcoyle tel que méthyle,
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éthyle, propyle, isopropyle, t n-butyle, isobutyle etc., un radical cycloalcoyie tel que cyclopropyle, cyclohexyle, etc., un radical alcényle tel que allyle, crotyle, mvha.l.yle etc.? un radical cyoloalcényle tel que oyclohexényle, etc.,
ou un radical aryle tel que phényle ou phényle substitué, par exemple alcoylphényle.
Il est avantageux d'effectuer la condensation des
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nitriles d'acides acétylacétiques a-substituôs avec l'hydrazine en solution alcoolique et d'isoler par distillation le 3-amino-5-séthyl-pyrazole substitué en 4 résultante On peut aussi exécuter la condensation c:rprésence d' aotél.e de préférence d'acide acél;1.gue, et isoler le sel résultant da 3-Qllinon,
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5-méthyl-pyrasole substitue en 4a On peut ensuite transformer ce sel en base libre par addition d'un alcali ou l'utiliser directement pour les réactions ultérieures. Pour obtenir les
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composés 3 (P amino ben.zénesu.zoxzamidoj correspondants, on peut procéder selon une méthode cormU.r3 par exemple en faisaut réagir le 3-amino5 :hy.NIZr7-Eo?e substitua eu 4, avec du chlorure de p-.lcé.lamin,o.>4;é>;
z.Eneslil,ifloi'i>.li.e au sein de pyridine et en saponifiant par ûnsuffage avec ±le la soude caustique le 3-(paoétarino.'-uen.nes,.,.¯i s'¯or.a,: c;a '...;¯,rxa ole substitue en 4 résultante Il esiï41\!aZl tCL:eu:::.;: de précipiter d7.. rectement les sulfonamides obtenues à partir de la solution alcaline par ac5Ldi+"ication, par exempta à laide d'acide acétique;, et de les purifier par dissolution et rep'yécipita# tion dans de 1 alcool aqueux ou du :¯:.,:a.!2e aqueux. Quelques fois il est avantageux d'isoler d'acord 1s sel sodique facilement cristalJ.tsahl(1 à partir etc: la solution alcaline et de transformer ce sel en oospcsd sulfonamido libre par traitement avec un acide, de préférence l'acide acétique..
Les 3-lp-.nroben.;::a.csrz.frt.c;.:: do)-,.mé;Yylpyra.,ales alcoylês, C,yG7.Ua'!coylC;; alcén.y16z? 0;7 (JJ.oalcénllGs ouarylés em position 4r obtenus par le procédé suivant l'invention, sont des substances incolores, bien cristallisables, peu. solubles
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dans l'eau.
Par contre:, les sels alcalins de ces carc:o sc; s sont facilement solubles dans l'eau. .Le:, sulfonamides libres et leurs sels alcalins se caractérisent par leur action bacté- riostatique très prononcée sur les pneumocoques et les streptocoques hémolytiques, Grâce à leur faible toxicité et leur bonne tolérance,, ils peuvent être utilisés cornue médi- ments.
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Les )...ilW..>...'1 I,Ci: >¯"'ßl:.'<.Z-W¯' ;? 0.].00 ;ÍJ..8L1 cycle.'alcoylés 1,106-nylés, cj<c3.oalcény-1,és ou arylés riosi-bioir, 4, qui se forment en tant que produits intermédiaires ainsi que leurs sels présentent une aci;i ;;'i t0 antirl1'v.matisi';:tle plus ou moins prononcée et peuvent?par conséquent, être utilises dans le traitement des affections rhumatismales.
Les exemples suivants montrent comment on peut mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention.Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à ces exemples spécifiques.
Exemple 1
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llrnzno.benzënesulforzarnid.o Q 5-çin:e-hy1-pyraole On dissout 97 parties en poids de nitrile d'acide a-méthyl"acétylaoétique dans un mélange de 200 parties en volume d'alcool éthylique et 20 parties en volume d'acide acétique glaciale On ajoute à la solution obtenue, en agitant,
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63 parties en poids d'hydrate d'hydrasine à 80 >/un Ensuite, on chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes, on
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concentre à siccité le mélengc r 3aG-'i onr?e¯ on met en suspen sion le résidu dans 300 parties en volume d'acétate d'éthyle et on ajoute à la suspension, en refroidissant 50 parties en volume d'acide acétique glacial. Lacétate de 3-amino-4,5-
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diméthyl-py:
r.-3.zoJe aui p2'cipi te L'>ni à 121-12400. t1 partir de la solution aqueuse dc l'acétate: saturée de potasse, on peut extraire par du chloroforme le 5'"afnino-4}5-diméthyl-*pyrasole qui fond a 79-81 C.
On met en suspension 171 parties en poids de l'acé-
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tate de -a.^.i no-:.5wrai::. ¯? ¯; rr:o:lL dans GOO parties en volume de pyritli;:e On ajoute à l3 suspension 2:ï0 parties en poids de chlorure d'acids :p-acét..:."li:l0-r)enc:,;nesulforÜq1J.G et
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chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures.. ;ip :é>i; re- ±zoîdisseLo1eii4> ,, on verse la solution dans 2 li.E>rùs ii 'ac;1 <iy chlorhydrique 3 N glacée Le 5-(p-acëtamino-besnesulfonas)ido)"4F5"di!T.éthyl-pyrasole qui se sépare Doue forcie cristalline fond a 268-272oC après lavage au ;n#.ti?a;>ol"- et l'eau..
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On dissout 154 parties en poids de 3"'(p"'acétan.ino"" benzénesia,lfonamido)-4.>,5-àiméthjjl-;pj.z.azoJ-e dans 700 parties en volume de soude caustique ? N et on chauffe la solution sous reflux pendant 2 heures. On traite la solution chaude par du charbon décolorant et filtre le mélange. 0 .Par refroidis-
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sement du filtrat;, on obtient le sel sodique du 3-(p--ani,i .,>.- sous forme de cristaux incolores renfermant de l'eau de cristallisation.-.
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Àprà±5 dissolution et reprëcipitation en Je pro- duit obtenu fond à 284-286 C.
On dissout 144 parties en'poids du sel sodique dans 1200 parties en volume d'eau et ajoute ensuite à la solution, en agitant 34 parties en'volume d'acide acétique
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glaciale Le t5>".(p--aiiiiio-ben.zénesiilfc>iaai ido)-,45"-d,iiùô?hjrl.-, pyxazole précipite-est pur et fond:, après séchage, a 23J,'..236oCc.
Exemple 2 .,3w{ p....no.benzèÍlCsu;Lf llilmi do ) -4'-:Í;.op'roJ2tl.:-5 -!!lé h;Yf..¯:::!2y.EPY' le On dissout 25 parties en poids de nitrile d'acide a-isopropyl--no6ty.lac6-'L-,ia'Ue (point d'ébullition 79 C/10 mm) dans 35 parties en volume d'acide acétique Glacial et ajoute
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à la solution 14 parties en poids d'hydrate d'hydrazi-ne à 80%, en refroidissant et suffisamment lentement pour que la tompé-
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rature du mélange réactionnel ne dépasse pas 60 On Lorsque l'addition est terminée on concentre le mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans un peu d'eau, on rend alcaline la solution à l'aide d'ammonique et on sature la solution alcaline avec du chlorure de sodium,
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Le arino 4.-zsaprop,
y3.--x.é-hTldp=razrle extrait au chloroforme fond à 68-70 c, après dissolution et reprécipitation en éther isopropylique-éther de pétrole, Le 3=(p-acé'famino-ben133ncsulforzamido )--4-i.sopropyl-5méthyl-pf:azo? e préparé de la manière décrite dans l'exemple 1 est directement saponifié à l'aide de soude caustique à 20 fin Le 3--p-am.norben,énesu.'1¯'onac:ido4-- isopropyl-5-méthyl-pyrazole obtenu par acidification du mélange de saponification avec de l'acide acétique est dissous et reprécipité dans du dioxane à 90 fin Le produit obtenu fond à 258-259 C.
Exemple 3
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Amino benzènesuxfon.amido)-. ahén lm5 mh .--. razole On dissout 159 parties en poids de nitrile d'acide a-phényl-acétylacétique dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution 65 parties en poids d'hydrate d'hydrazine, par portions et suffisamment lentement pour que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 60 C. On concentre le mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans de l'eau, on rend alcaline la solution à l'aide d'ammonique et on reprend le
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produit réactionnel dans du chloroforme.
Le 3-asino-4-phényl- 5-ôéthyl-pyrazole obtenu fond à 140-14.2 et âpres dissolution et reprécipitation en acétate d'éthyle-éther de pétrole.
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La réaction avec le chlorure d'acide p-acetamino- benzène-sulfonique au sein de pyridine est effectuée de la
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manière décrite dans l'exemple . A partir du 3-.(p4UaoÓtcrninobensènesulfonamido)-4"phënyl-5-mëthyl-pyrasole ainsi obtenu, F. 268-269 C. on obtient, par saponification à l'aide de soude caustique à 20 % et acidification avec de l'acide acétique,
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le 3-(p-amirxo-benzènesulfonamido)-4-phényl-5-mêthyl-pyrazole qui fond à 206-20700e après dissolution et repréoipi tation dans le dioxane à 90 %.
Exemple 4
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,-hmino-a enzèz e sz.f ox,am.do ) -Q.qaIl;lSrG .hcTß as ole On dissout 123 parties en poids de nitrile d'acide -allylaaétyla,ctâ.,ue dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution 65 parties en poids
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d'hydrate dl hydrazine à 80 >1, par portions et suffisamment lentement pour que la température du mélange réactionnel ne dopasse pas 60 C. Aprs concentration du mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans de l'eau, on ajoute de la potasse à la solution et on reprend le produit réactionnel dans du benzène.
On concentre la solu- tion et distille le,résidu- dans le vide d'une pompe à eau pour
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obtenir le 3.amno9rr-al.y.p7:êvhya.=rpyrazo.e sous forme d'une huile incolore distillant à 179-186 0/10 mma Le chlorhydrate cristallise à partir d''alcool-éther et fond à 150-152 du
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A partir du 3pacêvamzno--benènesul.fonamido)-Q.a..yl-5méthyl=pyra201e? F. 24--24 CS préparé de la manière décrite
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dans l'exemple 1,on obtient, par saponification à l'aide de soude caustique à 20% et acidification avec de l'acide
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acétique? le 3-(p-amino--bensenesulfonamido)-4-s.llyl-5-'scthyl
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pyrazole qui fond à 214-216 C, âpres dissolution et repre- cipitation dans de l'alcool aqueux.
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The present invasion relates to a process for the preparation of sulfonamides of the pyxa-t series and their water-soluble alkali salts. Case s'U.lroF.: Nic1 (, ;; which may exist SOIIF different forms s 'c.ld; o: r.è: 1c J r ::. F! On ...'
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tooth to the following formulas:
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In these formulas ;.
R represents an alkyl radical; cycl0 'alkyl, alkenyl; cycloalkenyl or aryl and X represents the p-nmino-ûenzènesD, lfonyle radical. The process for the preparation of said smlfor:.;: zides according to the present invention consists in reacting an acid nitrile O; -0.10cy1-. <. --3j; cloalcoyl-, i; -alcénà.l- ,, ce-c3 <cloalkenyl- or K-aryl # aceylase with hydrazine and to transform in a known manner the amino group of 3-amino = 5-methyl -'4-substituted pyrazole resulting in a p-amino-benzenesnlfonylamino group.
The nitriles of α-substituted acetylacetic acids necessary for carrying out the present process can be prepared, for example ;, by Claisen-mixed condensation of esters with nitriles or by intramolular dehydration of the amides of acetylacetic acids. a-substitutes cor-
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As starting nitriles, it is possible to use nitriles of a-substituted acetylacetic acids in which the substituent in a is an alkyl radical such as methyl,
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ethyl, propyl, isopropyl, t n-butyl, isobutyl etc., a cycloalkyl radical such as cyclopropyl, cyclohexyl, etc., an alkenyl radical such as allyl, crotyl, mvha.l.yl etc.? a cyoloalkenyl radical such as oyclohexenyl, etc.,
or an aryl radical such as phenyl or substituted phenyl, for example alkylphenyl.
It is advantageous to carry out the condensation of
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nitriles of α-substituted acetylacetic acids with hydrazine in alcoholic solution and isolate by distillation the resulting 4-substituted 3-amino-5-methyl-pyrazole. The condensation can also be carried out: the presence of aotél.e de preferably acel; 1.gue acid, and isolate the resulting salt from 3-Qllinon,
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5-methyl-pyrasole substitutes in 4a This salt can then be converted into the free base by addition of an alkali or used directly for subsequent reactions. To get the
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compounds 3 (P amino ben.zénesu.zoxzamidoj corresponding, one can proceed according to a method cormU.r3 for example by reacting the 3-amino5: hy.NIZr7-Eo? e substituted eu 4, with p-.lcé chloride .lamin, o.> 4; é>;
z.Eneslil, ifloi'i> .li.e within pyridine and by saponifying by ûsuffing with ± the caustic soda the 3- (paoétarino .'- uen.nes,.,. ¯i s'¯or.a ,: c; a '...; ¯, rxa ole substitutes in 4 resulting It is necessary to \! aZl tCL: eu :::.;: to precipitate d7 .. directly the sulfonamides obtained from the alkaline solution by ac5Ldi + " ication, by exempta with acetic acid ;, and to purify them by dissolving and rep'yecipitation # tion in 1 aqueous alcohol or: ¯:.,: a.! 2e aqueous. Sometimes it is advantageous to isolate from accord 1s easily crystallized sodium salt (1 from etc: the alkaline solution and transform this salt into free sulfonamido oospcsd by treatment with an acid, preferably acetic acid.
Les 3-lp-.nroben.; :: a.csrz.frt.c;. :: do) - ,. mé; Yylpyra., Ales alkylés, C, yG7.Ua '! CoylC ;; alken.y16z? 0; 7 (JJ.oalcénllGs ouarylés in position 4r obtained by the process according to the invention, are colorless substances, well crystallizable, sparingly soluble.
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in water.
On the other hand :, the alkaline salts of these carc: o sc; s are easily soluble in water. The :, free sulfonamides and their alkali salts are characterized by their very pronounced bacteriostatic action on pneumococci and haemolytic streptococci. Thanks to their low toxicity and good tolerance, they can be used as medicaments.
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Les) ... ilW ..> ... '1 I, Ci:> ¯ "' ßl:. '<. ZW¯';? 0.]. 00; ÍJ..8L1 1,106-alkylated ring. , cj <c3.oalkény-1, és or arylés riosi-bioir, 4, which are formed as intermediates as well as their salts present an aci; i ;; 'i t0 antirl1'v.matisi';: tle more or less pronounced and can therefore be used in the treatment of rheumatic conditions.
The following examples show how the process according to the invention can be implemented. Of course, the invention is not limited to these specific examples.
Example 1
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llrnzno.benzënesulforzarnid.o Q 5-çin: e-hy1-pyraole 97 parts by weight of nitrile of α-methyl "acetylaoetic acid are dissolved in a mixture of 200 parts by volume of ethyl alcohol and 20 parts by volume of glacial acetic acid is added to the solution obtained, while stirring,
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63 parts by weight of hydrasin hydrate at 80> / un Then, the mixture is heated under reflux for 30 minutes,
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Concentrate the mixture to dryness 3aG-'i onr? ē the residue is suspended in 300 parts by volume of ethyl acetate and added to the suspension, while cooling, 50 parts by volume of glacial acetic acid . 3-amino-4,5- acetate
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dimethyl-py:
r.-3.zoJe aui p2'cipi te L '> ni at 121-12400. t1 from the aqueous solution of the acetate: saturated with potassium hydroxide, the 5 '"afnino-4} 5-dimethyl- * pyrasole can be extracted with chloroform which melts at 79-81 C.
171 parts by weight of the acetic acid are suspended.
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tate of -a. ^. i no - :. 5wrai ::. ¯? ¯; rr: 0: 1 L in GOO parts by volume of pyritli;: e To 13 slurry 2 is added: 10 parts by weight of acid chloride: p-acet ..:. "li: 10-r) enc:,; nesulforÜq1J.G and
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heats the mixture under reflux for 2 hours ..; ip: é> i; re ± zoîdisseLo1eii4> ,, the solution is poured into 2 li.E> rùs ii 'ac; 1 <iy hydrochloric 3 N ice cold 5- (p-acetaminosulfonas) ido) "4F5" di! pyrasole which separates from crystalline strength melts at 268-272oC after washing with; n # .ti? a;> ol "- and water.
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154 parts by weight of 3 "'(p"' acetanino "" benzenesia, lfonamido) -4.>, 5-aiméthjjl-; pj.z.azoJ-e are dissolved in 700 parts by volume of caustic soda? N and the solution is heated under reflux for 2 hours. The hot solution is treated with decolorizing charcoal and the mixture is filtered. 0 .By cooling
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sement of the filtrate ;, the sodium salt of 3- (p - ani, i.,> .- is obtained in the form of colorless crystals containing water of crystallization.
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After ± 5 dissolution and reprecipitation in I product obtained melts at 284-286 C.
144 parts by weight of the sodium salt are dissolved in 1200 parts by volume of water and then added to the solution, with stirring 34 parts by volume of acetic acid.
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glacial The t5> ". (p - aiiiiio-ben.zénesiilfc> iaai ido) -, 45" -d, iiùô? hjrl.-, pyxazole precipitates-is pure and melts :, after drying, at 23J, '.. 236oCc.
Example 2., 3w {p .... no.benzèÍlCsu; Lf llilmi do) -4 '-: Í; .op'roJ2tl.: - 5 - !! le h; Yf..¯ :::! 2y. EPY 'le 25 parts by weight of α-isopropyl-no6ty.lac6 -'L-, ia'Ue acid nitrile (boiling point 79 C / 10 mm) are dissolved in 35 parts by volume of acetic acid. Glacial and adds
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to the solution of 14 parts by weight of 80% hydrazine hydrate, cooling and slowly enough so that the
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rature of the reaction mixture does not exceed 60 On When the addition is complete, the reaction mixture is concentrated in the vacuum of a water pump, the residue is dissolved in a little water, the solution is made alkaline using ammonia and the alkaline solution is saturated with sodium chloride,
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The arino 4.-zsaprop,
y3 .-- x.é-hTldp = razrle extracted with chloroform melts at 68-70 c, after dissolution and reprecipitation in isopropyl ether-petroleum ether, Le 3 = (p-acé'famino-ben133ncsulforzamido) - 4-i .sopropyl-5methyl-pf: azo? e prepared as described in Example 1 is saponified directly with the aid of caustic soda at 20 fine Le 3 - p-am.norben, énesu.'1¯'onac: ido4-- isopropyl-5-methyl -pyrazole obtained by acidifying the saponification mixture with acetic acid is dissolved and reprecipitated in dioxane at 90 fine The product obtained melts at 258-259 C.
Example 3
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Amino benzenesuxfon.amido) -. ahén lm5 mh .--. razole 159 parts by weight of nitrile of α-phenyl-acetylacetic acid are dissolved in 200 parts by volume of glacial acetic acid. 65 parts by weight of hydrazine hydrate are added to the solution in portions and slowly enough so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 60 C. The reaction mixture is concentrated in the vacuum of a water pump, the mixture is concentrated. the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with ammonia and the mixture is taken up.
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reaction product in chloroform.
The 3-asino-4-phenyl-5-ôethyl-pyrazole obtained melts at 140-14.2 and after dissolution and reprecipitation in ethyl acetate-petroleum ether.
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The reaction with p-acetamino-benzene-sulfonic acid chloride in pyridine is carried out from the
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manner described in the example. From the 3 -. (P4UaoÓtcrninobensènesulfonamido) -4 "phenyl-5-methyl-pyrasole thus obtained, F. 268-269 C. is obtained by saponification using 20% caustic soda and acidification with l ' acetic acid,
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3- (p-amirxo-benzenesulfonamido) -4-phenyl-5-methyl-pyrazole which melts at 206-20700e after dissolution and repoipi tation in dioxane at 90%.
Example 4
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, -hmino-a enzez e sz.f ox, am.do) -Q.qaIl; lSrG .hcTß as ole 123 parts by weight of -allylaaetyla acid nitrile, ctâ., ue in 200 parts by volume glacial acetic acid. 65 parts by weight are added to the solution
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of hydrazine hydrate at 80> 1, in portions and slowly enough so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 60 C. After concentrating the reaction mixture in the vacuum of a water pump, the residue is dissolved in water. water, potassium hydroxide is added to the solution and the reaction product is taken up in benzene.
The solution is concentrated and the residue distilled in the vacuum of a water pump to
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obtain the 3.amno9rr-al.y.p7: êvhya. = rpyrazo.e in the form of a colorless oil distilling at 179-186 0/10 mma The hydrochloride crystallizes from alcohol-ether and melts at 150- 152 of
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From 3pacêvamzno - benènesul.fonamido) -Q.a..yl-5methyl = pyra201e? F. 24--24 CS prepared as described
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in example 1, by saponification using 20% caustic soda and acidification with acid
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acetic? 3- (p-amino - bensenesulfonamido) -4-s.llyl-5-'scthyl
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pyrazole which melts at 214-216 C, after dissolving and precipitating again in aqueous alcohol.