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Il Procédé de préparation de composés sulfamides "
On a constaté, selon l'invention, qu'on arrive à de nou- veaux composés très actifs au point de vue chimiothérapeutique, en préparant les 4-aminométhyl-benzènesulfamides ou leurs déri- vés azométhinés ou bien les produits d'addition de bisulfite de ces derniers.
Le groupe amino du radical sulfamide peut être dérivé non seulement de l'ammoniaque, mais encore des différentes amines organiques primaires ou secondaires,par exemple aussi d'amines hetérocycliques. Les groupes amides ou leurs substituants peu- vent aussi être occupés en outre par d'autres groupes ,tels que les groupes amino ou hydroxyles libres ou substitués ou les radicaux ayles. Les groupes azométhines peuvent être déri- vés des aldéhydes aliphatiques, aromatiques, araliphatiques et hétérocycliques les plus diverses, qui, de leur côté, peuvent aussi être substituées.
On obtient en particulier des composés hydrosolubles d'une grande valeur en préparant des composés azométhinés du type spécifié contenant des groupes acides oar-
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boxyliques ou acides sulfoniques ou contenant plusieurs groupes hydroxyles aromatiques, dans le groupe azométhine. Une bonne so- lubilité est aussi présentée par les composés qui dérivent de composés azométhinés du type spécifié, difficilement solubles dans l'eau, par addition (fixation) simple ou multiple de bisul- fite. Les composés du type spécifié possèdent une solubilité
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dans l'eau augmentée par rapport à la 4-aminobenzènessulfamide ( à groupe amino aromatique) et les solutions de leurs sels d'acides minéraux ne présentent plus une réaction acide au rou- ge oongo.
Les nouveaux composés se sont avérés très efficaces pour les maladies infectieuses bactériennes.
Pour préparer les composés spécifiés plus haut, on procède de préférence comme suit : dans des benzènesulfamides qui por- tent en position 4 un radical méthyle contenant un substituant réactif (o'est-à-dire capable de réagir) transformable en grou- pe amino, on transforme ce substituant en groupe amino par ap- plication de méthodes opératoires courantes en elles-mêmes.
Ainsi, on peut par exemple saponifier les différentes 4-acylami--
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nométhyl-, 4-uréthanométhyl-ou 4-isocyanatométhyl-benzë nesulfa- mides, réduire la 4-nitrométhyl- ou d'autres benènesulfamides substituées par de l'azote dans le groupe 4-méthyle, traiter des
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4-halogènemêthyl-benzènesulf amides et des 4-oxyrnéthyl-benzène- sulfamides ou leurs dérivés par de l'ammoniaque ou des agents éliminant de l'ammoniaque, comme par exemple l'hexaméthylène tétramine ou dégrader des dérivés de 4-(acide carboxylique-mé-
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thyl)-benzênesulfamides selon les méthodes opératoires de Hof- mann, Curtius ou Lossen pour arriver aux 4-aminomêthyl-benzè- nesulfamides.
On peut aussi, dans des 4-aminométhyl-benzènesul- famides qui possèdent un groupe carboxyle dans le groupe méthy- le, éliminer ce groupe carboxyle par chauffage au-dessus du point de fusion ou dissocier des 4-aminométhyl-benzènesulfami- des substituées dans le groupe amino aliphatique par des radi- caux acides naphtalinesulfoniques, au moyen de bisulfiteal- oalin pour arriver à des dérivés à groupe 4-aminométhyle libre.
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On peut aussi procéder comme suit :dans des benzènesulfa- mides contenant en position 4 un groupe qui contient du carbo- ne et de l'azoté, est transformable en groupe aminométhyle et est combiné au noyau par l'intermédiaire du carbone, on trans- forme ce groupe en groupe aminométhyle par application de mé- thodes opératoires courantes en elles-mêmes.
En particulier, dans des benzènesulfamides portant en position 4 un groupe dérivé azoté d'aldéhyde, par exemple des composés du genre des benzaldoximes, des benzaldéhydehydrazones et des hydrobenzamides; on peut réduire le groupe dérivé d'al- déhyde, moyennant application de méthodes opératoires usuelles en elles-mêmes,par exemple catalytiquement ou électrolytiquement, par de l'amalgame alcalin ou un métal alcalin, du zinc , de l'étain, des sels stanneux ou des composés ohromeux, pour arri- ver au groupe aminométhyle.
Mais on peut partir directement des aldéhydes,en faisant d'abord réagir en une opération le groupe aldéhyde avec de l'ammoniaque ou ses produits de substi- tution, comme l'hydroxylamine ou les hydrazines et en réduisant ensuite de la façon indiquée plus haut les produits formés. On peut par exemple exécuter ces opérations en traitant l'aldéhyde par un agent servant à la fois de fournisseur d'ammoniaque et de réducteur,par ecemple le formiate d'ammonium ou l'acide ami- noaoêtique.
On peut aussi procéder en réduisant des 4-cyanobenzènesul- famides ou des benzènesulfamides portant un groupe dérivé azoté d'acide oarboxylique en position 4, par exemple des 4-acide carboxyliqueamido-, des 4-acide oarboxyliquethiamido- et des 4-oarbamidino-benzènesulfamides pour arriver aux 4-aminométhyl- benzènesulfamides.
Pour introduire le groupe sulfamide, on peut condenser dans la position 1 du 4-aminométhyl-benzène avec des aminosulf o- halogénures disubstitués, en présence de catalyseurs selon Friedel-Crafts, ou bien l'on peut aussi introduire un groupe sulfamide en faisant agir de ltammoniaque ou les amines spéci-
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fiées plus haut ou leurs produits de substitution sur des ester/ de l'acide 4-aminométhyl-benzènesulfamique ou des halogénures de cet acide - de préférence bloqués dans le groupe amino- et en éliminant ensuite, éventuellement, le radical bloquant.
Pour préparer les dérivés azométhinés, on peut procéder en faisant réagir des 4-aminométhyl-benzènesulfamides dans lesquelles le groupe amino au radical aminométhyle n'est pas substitué, avec des aldéhydes aliphatiques,aromatiques,arali- phatiques ou hétérocycliques, le cas échéant substituées,ou leurs dérivés comme les composés d'ammoniaque, les acétals ou les semi-acétals. Pour produire des composés hydrosolubles, on peut partir en particulier d'aldéhydes ou de dérivés du type sus- dit, qui sont substitués par des groupes acides comme les grou- pes aoides carboxyliques ou acides sulfoniques ou par plusieurs groupes hydroxyles combinés aliphatiquement,comme dans les su- cres du type aldose (monosaccharides et disaccharides).
On peut aussi procéder en faisant réagir des sulfohalogénures de 4(azométhine-méthyl)-benzène, tels qu'ils se forment par exemple par action d'acides halogènesulfoniques sur des azomé- thineméthylbenzènes, avec de l'ammoniaque ou des mainespri- maires ou secondaires.
On obtient aussi des composés hydrosolubles en particulier par addition d'un ou plusieurs radicaux bisulfites aux 4-(azométhine-méthyl)-benzènesulfamides ou par réaction de 4-aminométhyl-benzènesulf amides avec des aldéhydes,des acétals ou des semi-acétals quelconques (y compris la formaldéhyde) et des bisulfites en succession quelconque . On arrive ainsi à des acides N-alcoylsulfoniques des 4-aminométhyl-benzènesulfamides, substitués dans le groupe alcoyle.
EXEMPLE 1.
23 g. de 4-acétylaminométhyl-benzènesulfamide sont chauf- fés à l'ébullition pendant une heure dans 60 cm de lessive de soude à 20% . La solution formée est traitée par du noir animal et, après la séparation à la trompe, la 4-aminométhyl-benzène-
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sulfamide est précipitée du filtrat par du chlorure d'ammonium.
Le mélange est bien refroidi, séparé à la trompe , et le fil- trat est lavé à l'eau glacée . Par cristallisation dans l'eau ou l'alcool méthylique, on obtient le.nouveau composé en cris- taux incolores fondant à 153 . Il est soluble avec une fa- cilité extrême dans l'eau chaude, la lessive de soude et l'aci- de chlorhydrique dilués.
Pour/préparer la matière première, on introduit 50 g. d'a- cétylbenzylamine, en agitant, dans 150 cm3 d'acide ohlorosulfo- nique, la température étant maintenue sous 40 par refroidisse- ment extérieur. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures à la température ordinaire, on chauffe pendant une heure au bain-marie bouillant et,après le refroidissement, on verse sur de la glace . Le sulfochlorure de 4-aoétylaminométhyl-ben- zène précipite d'abord sous forme huileuse, mais, après une courte agitation, il se solidifie sous forme cristalline. Le produit séparé à la trompe et lavé à l'eau froide est introduit dans une solution aqueuse à 10% d'ammoniaque.
Une dissolution se produit alors avec chauffage et après peu de temps la 4-acé- tylaminométhylbenzènesulfamide précipite sous forme cristalli- ne. Après ohauffage à 70 pendant 30 minutes, on refroidit, on sépare à la trompe et on lave. Le produit, recristallisé dans l'eau ou l'alcool dilué, est obtenu en beaux cristaux inoo- lores fondant à 177 . Il se dissout bien dans l'eau chaude, et avec une facilité extrême dans la lessive de soude diluée.
EXEMPLE 2.
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25 g. de 4âcétylaminomêthyl-benzènesulfométhylamide sont Chauffés à l'ébullition pendant 60 minutes dans 60 cm3 de les- sive de soude à 20%. Après le refroidissement, les impuretés
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sont séparées à la trompe et la 4-aminonéthylbenzènesulfomê- thylamide formée est précipitée du filtrat par du chlorure d'am- monium . Elle est séparée à la trompe et reoristalliséedans l'eau. On obtient des cristaux incolores fondant à 100 . Ils sont très facilement solubles dans l'eau chaude ,la lessive de soude et l'acide chlorhydrique dilués.
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Pour préparer la matière première, le sulfochlorure de 4-aoétylaminométhyl-benzène décrit dans l'exemple 1 est intro- duit dans un excès de méthylamine en solution aqueuse. La solu- donne tion formée/immédiatement , après chauffage pendant 30 minutes à 50 , des cristaux de 4-acétylaminométhyl-benzènesulfométhyl- amide, qui, après le refroidissement, sont séparés à la trompe et lavés à l'eau glacée. En recristallisant dans l'eau, on obtient le composé sous forme de oristaux incolores fondant à 103 . Il se dissout facilement dans l'eau chaude ainsi que dans la lessive de soude. De la solution rendue alcaline par la sou- de, il peut être précipité par du chlorure d'ammonium.
EXEMPLE 3.
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27 g. de 4-aoétylaminométhyl-benzènesulfodiraéthylamide sont chauffés à l'ébullition pendant 60 minutes dans 60 cm3 de lessive de soude à 20%. Une dissolution complète se produit.
Le mélange est purifié avec du noir animal et le filtrat est refroidi à la glace . La 4-aminométhyl-benzènesulfodiméthylami- de précipite alors. Elle est recristallisée dans l'eau . On obtient des cristaux incolores fondant à 135 . Ils se dissol- vent aisément dans l'acide chlorhydrique dilué, mais sont inso- lubles dans la lessive de soude froide. )Four préparer la matiè-
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re de départ, le sulfochlorure de 4-acêtylaminométhyl-benêne est introduit dans un excès de diméthylamine en solution aqueu- se et la solution formée est maintenue à 50 pendant 30 minutes.
On obtient, après le refroidissement, la 4-acétylaminométhyl- benzènesulfodiméthylamide en cristaux qui fondent à 1250 après la reoristallisation dans le méthanol.
EXEMPLE 4.
Dans 300 cm3 d'acide chlorosulfonique, on introduit , en agitant et en refroidissant à la glace, 100 g. de phénylacétate d'éthyle . Après avoir laissé reposer pendant 12 heures à la température ordinaire/on verse sur de la glace, et le sulfo- chlorure de benzène - 4- acétate d'éthyle précipite. On intro- duit celui-ci, en agitant, dans une solution aqueuse à 10%
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d'ammoniaque. En chauffant, on précipite le benzènesulfamide-4- acétate d'éthyle sous forme d'un magma oristallin. Par reoris- tallisation dans l'alcool, on l'obtient en cristaux incolores fondant à 1720,
100 g. de benzènesulfamide-4-acêtate d'éthyle sont agités vivement pendant 24 heures à la température ordinaire dans un excès de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque.
La forme des cristaux s'est alors modifiée. On sépare par aspiration, on lave à l'eau et l'on recristallise la benzènesulfamide-4- acétamide dans l'eau . On l'obtient sous la forme de cristaux incolores fondant à 190 .
21 g. de cette amide sont arrosés d'une solution de 8 g. de brome dans 160 cm3 de lessive de soude à 10% et sont chauf- fés pendant 30 minutes au bain-marie. La solution est concen- trée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré et agi- tée avec du noir animal. Après la séparation à la trompe, on
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précipite le chlorhydrate de 4-aminométhyl-benzènesulfamide par refroidissement et, par dissolution dans l'eau suivie de précipitation, on l'obtient sous forme de lamelles incolores fondant à 265 . Si l'on acidifie -la solution avec de l'acide phénylglycolique au lieu d'acide chlorhydrique, on obtient le phénylglycolate en beaux cristaux fondant à 215 .
EXEMPLE 5.
50 g. de benzylurêthane sont introduits avec agitation
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dans 150 cm 3 d'acide ahlorosulfonique de façon que la tempéra- ture ne dépasse pas 25 C. La solution formée est versée sur de la glace après une agitation d'une durée de 12 heures et le sul-
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fochlorure de 4-carbéthoxyaminométhyl-benzène est séparé à la et lavé tromper.- Il est introduit dans un excès de solution aqueuse d'am- a monique à 10%. La température monte alors et est maintenue pendant 10 minutes à 40-50 0. Après le refroidissement du mé- lange, la 4-oarbéthoxyaminométhyl-benzènesulfamide est séparée à la trompe, lavée et recristallisée dans l'alcool dilué. On ob- tient des cristaux incolores fondant à 143 .
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La saponification pour arriver à la 4-aminométhyl-benzè- nesulfamide est opérée comme dans l'exemple 1 dans le cas de la 4-acétylaminométhyl-benzènesulfamide.
EXEMPLE 6.
20 g. de la N-(4'-méthylbenzylidène)-benzylamine formée de quantités équimoléculaires de benzylamine et de 4-tolylal- déhyde sont introduits avec agitation dans 60 cm3 d'acide chlorosulfonique refroidi à la glaoe. Le mélange est versé avec précaution sur de la glace après une agitation d'une durée de 10 à 12 heures, et le précipité formé est immédiatement séparé à la trompe et lavé à l'eau glacée . Le sulfochlorure de 4-(4'-méthyl-benzylidène-aminométhyl)-benzène ainsi obtenu est introduit avec agitation dans une solution aqueuse d'ammonia- que à 10% et on laisse reposer le mélange pendant 15 minutes à 30 .
On obtient ainsi une magma cristallin de 4-(4'-méthyl- benzylidène-aminométhyl)-benzènesulfamide, qui, après séparation à la trompe et le lavage est recristallisée dans une grande quantité d'alcool. Les cristaux , facilement solubles dans la lessive de soude diluée, ont un point de fusion de 212 .
20 g. du composé de méthylbenzylidène sont bouillis pen- dant 10 minutes dans 40 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 20%. L'odeur de la tolylaldéhyde se fait sentir immédiatement,et, lors du refroidissement de la solu- tion additionnée de noir animal, le chlorhydrate de 4-amino- méthylbenzènesulfamide se sépare sous forme de lamelles oris- tallines brillantes, qui fondent à 2650 après recristallisa- tion dans l'eau ou le méthanol.
EXEMPLE 7.
21 g. de 4-aminobenzène-sulfoacétylamide sont diazotés par 7,0 g. de nitrite de sodium. La solution diazoïque est in- troduite, avec agitation, dans une solution à 50 composée de 25 g. de sulfate de ouivre,150 cm3 d'eau et 30 g. de cyanure de potassium. Ensuite, le mélange est maintenu à 72 pendant 30 minutes ; il est ensuite refroidi et séparé à la trompe. Le
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précipité est bouilli avec du méthanol. En chassant le méthanol par évaporation et en dissolvant et préoipitant plusieurs fois le résidu dans l'alcool, on obtient la 4-oyanobenzène-sulfo- acétylamide en lamelles jaune clair fondant à 210 .
Dans la solution bouillante de 10 g. du nitrile dans, 150 cm3 d'alcool absolu, on introduit en une fois, pour réduire le groupe nitrile, 18 g. de sodium découpé en minoes tranches.
La violence de la réaction, tumultueuse, est maintenue par et. chauffage jusqu'à la dissolution de la dernière parti'le de so- dium. Des traces d'ammoniaque indiquent une légère saponifica- tion du radical oyanogène . Après consommation complète du so- dium, l'alcool est évaporé et le résidu refroidi est rppris par un peu'd'eau et rendu acide au rouge oongo par de l'acide chlorhydrique . Le chlorhydrate de 4-aminométhyl-benzènesulfami- de, qui s'est formé par saponification de la 4-aminométhyl- benzènesulfamide formée comme produit intermédiaire,précipite de la solution,qui contient beaucoup de chlorure de sodium.
Après reoristallisation dans l'eau, ce chlorhydrate présente un point de fusion de 265 .
EXEMPLE 8.
10 g. de phênylnitromêthane sont introduits avec agita-
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tion dans 30 cm3 d'acide ohlorosulfauigue refroidi par de la glace . La solution,colorée,intensément,est agitée pendant 12 heures à la température ordinaire et versée ensuite sur de la
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glace . Le sulfoohlorure de N-riitromêthyl-ben.zêne est séparé à la trompe, lavé à l'eau et introduit dans un ex- cès de solution aqueuse d'ammoniaque à 10%. La solution., qui s'é- chauffe, est maintenue pendant 15 minutes à 50 . Après que
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liammoniaque a été chassée, la 4-nitromêthyl-benzênesut fam3de précipite' en cristaux d'une teinte faiblement jaune. Ils don- nent une solution de la même couleur par dissolution dans la lessive de soude diluée.
Recristallisés dans l'alcool, ils fon- dent à 141 .
21,6 g. de 4-nitromêthyl-benzènesulfamide sont bouillis
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dans un mélange de 75 cm3 d'acide ohlorhydrique à 15% et 15 g. d'étain jusqu'à ce que tout le nitrocomposé soit passé en solu- tion. Après l'élimination de l'étain par de l'hydrogène sulfu- est ré, le mélange/concentré par évaporation . Il reste le chlor- hydrate de 4-aminométhyl-benzènesulfamide en lamelles cris- tallines,qui, recristallisé dans l'eau, possède les propriétés décrites dans l'exemple 4.
EXEMPLE 9.
Dans le mélange de 9,4 g. d' [alpha] -aminopyridine, de 75 cm3 d'acétone et de 8,4 g. de bicarbonate de sodium, on introduit, en agitant, 24,7 g. de sulfochlorure de 4-acétylaminométhyl- benzène. Après un chauffage d'une durée d'une heure à l'ébul- lition, l'acétone est chassée par distillation et le résidu huileux est bouilli pendant 20-30 minutes avec 50 cm3 de les- sive de soude à 20%. Après addition de noir animal, on sépare à la trompe et l'on refroidit fortement . Assez longtemps après, le sel sodique de la 4-aminométhyl-benzèneacide sulfoni-
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que-(-pyridyamide-) se cristallise et est recristallisé dans une solution de chlorure de sodium. Il est soluble d'une manière extrêmement facile dans l'eau et ne présente pas de point de fusion défini.
EXEMPLE 10.
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18,6 g. de 4-aminométhyl-benzènesulfaraide sont chauffés à l'ébullition dans 40 cm3 d'alcool. On introduit 10,6 g. de benzaldéhyde dans la solution. Le mélange réagit en étant porté à l'ébullition . On le maintient encore à l'ébullition pendant 30 minutes . Déjà à chaud des cristaux de 4-(benzylidè- ne-aminométhyl)-benzènesulfamide se séparent de la solution.
Après le refroidissement,le précipité est séparé à la trompe et recristallisé dans l'alcool dilué. On obtient ainsi le composé de benzylddène sous forme de cristaux incolores fon- dant à 157 . Ceux-ci sont insolubles dans l'eau, mais facile- ment solubles dans la lessive de soude diluée froide.
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Si, au lieu de la benzaldéhyde , on emploie la 4-méthoxy-
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benzaldéhyde, on obtient 1@4-(4'-nêthoxybenzyliàéne-amino- méthyl)-benzènesulfamide en cristaux incolores fondant â 187 ; si l'on emploie la 4-tolyla.éHyde , on obtient lm4-(4'-mé- thylbenzylidène-aminométhyl)-benzènesulf amide fondant à 210 ; en employant la 2-oxybenzaldµhd , on obtient la 4-(8'-oxyben- zylidène-aminomêthyl)-benzènesulfamide sous forme de cristaux jaune oitron fondant à 162 ; en employant la 3-méthoxy-4- oxybenzaldêhyde (vanilline), on obtient la 4-(3'-méthoxy-4'- oxybenzylidène-aminométhyl)-benzènesulfamide en oristaux de teinte faiblement jaune, fondant à 175 .
EXEMPLE 11.
37 g. de 4-aminométhyl-benzènesulfamide sont dissous à chaud dans 100 cm3 d'eau. A Cette solution, on ajoute 27 g. d'aldéhyde cinnamique. Le mélange réagit en étant porté à l'ébullition et le contenu du ballon se prend en un magma cristallin. On¯ maintient encore le mélange pendant 15 minutes à l'ébullition, et on le refroidit ensuite . Les cristaux sont séparés à la trompe et recristallisés dans de l'alcool dilué.
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On obtient la 4-(oinnamylidène-aminométhyl)-benzènesulfamide en cristaux incolores fondant à 156 . Elle se dissout facile- ment dans la lessive de soude diluée froide, et est insoluble dans l'eau.
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30 g. de 4-(oinnanyliàéne-aninométhyl)-benzénesulfamiàe sont mis en suspension dans 150 cm3 d'eau et chauffés à l'é- bullition aveo 21 g. de bisulfite de sodium. Après environ 20 minutes, tout est dissous complètement. Après addition de noir animal, le mélange est filtré avec aspiration et le fil- trat est concentré sous pression réduite . Après addition d'al-
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cool, le 4-( phënylpropylaminomâthyl)-benzènesulfamide -disulfonate de sodium est séparé à la trompe et, après recris- tallisation dans un peu de solution de chlorure de sodium, il est obtenu sous forme de beaux cristaux incolores. Il se dis- sout dans l'eau avec une facilité extrême.
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EXEMPLE 12.
18,6 g. de 4-aminométhyl-benzènesulfamide sont chauffés à l'ébullition pendant environ 2 heures dans 50 om de métha- nol avec 20 g. de glucose .Après addition de noir animal, le mélange est filtré avec aspiration et le filtrat est introduit avec agitation dans 150 em3 d'éther. La masse d'abord un peu visqueuse qui se sépare tombe bient8t en poudre amorphe, qui est séparéeà la trompe et lavée à l'éther. Le glucoside de 4- aminométhyl-benzènesulfamide ainsi obtenu est dissous, pour être purifié, dans un peu de méthanol, dans lequel il se dis- sout très facilement ; la solution est additionnée de noir ani- mal et, après la séparation par filtration, elle est agitée avec de l'éther jusqu'à précipitation.
On obtient le composé sous forme de pouare incolore d'une grande solubilité dans l'eau.
De la même manière, on obtient le galactoside , le lacto- side et le maltoside de la 4-aminométhylbenzènesulfamide.
EXEMPLE 13.
18,6 g. de 4-aminométhylbenzènesulfamide et 11,5 g. d'al- déhyde heptylique sont chauffés à l'ébullition pendant environ 6 heures dans 50 cm d'alcool. Après ce temps, l'odeur d'al déhyde a disparu . Après qu'on a laissé reposer quelque temps, les cristaux de la 4-(heptylidéneaminométhyl)-benzènesulfamide se séparent. Après recristallisation du composé dans l'alcool on l'obtient en cristaux incolores fondant à 136 .
EXEMPLE 14.
La solution aqueuse concentrée de 18,6 g. de 4-aminométhyl benzènesulfamide est additionnée à chaud de 14,5 g. de formal- déhyde bisulfitée. Le mélange réagit en étant porté à l'ébulli- tion . La réaction est terminée après une demi-heure d'ébulli- tion. Le N-méthanesulfonate de sodium de la 4-aminométhyl-ben- zènesulfamide est alors précipité de la solution aqueuse par de l'alcool et séparé à la trompe. Le composé est obtenu sous forme de beaux cristaux incolores d'une grande solubilité dans l'eau à partir d'une solution aqueuse de chlorure de sodium.
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EXEMPLE 15.
Dans la solution bouillante de 18,6 g. de 4-aminométhyl- benzènesulfamide dans 40 cm3 d'alcool, on introduit goutte à goutte la solution aqueuse chaude de 22 g. diacide 4-chloro- benzaldéhyde-2-sulfonique . Ensuite, on maintient encore le mélange à l'ébullition pendant 5 heures, on additionne la' so- lution réactionnelle de noir animal et l'on sépare' à la trom- pe. En concentrant le filtrat sous pression réduite, on obtient
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la séparation des cristaux d'acide 4-(4t-chlorobenzylidène- aminom6thyl)-benzènesulfamide-21-sulfonique . Ceux-ci peuvent être recristallisés dans l'alcool dilué. Ils se dissolvent très facilement dans l'eau.
EXEMPLE 16.
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50 g. de 4'-nitrobenzyld.dène-benzylamine sont introduits dans 150 cm3 d'acide ohlorosulfonique pur, d'une manière telle - que la température ne monte pas au-dessus de 25 . La solution, de couleur jaune, est agitée très longtemps et versée sur une grande quantité de glace . Le sulfochlorure de 4-(4'-nitro-
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benzylidène-arainomethyl)-bexlzùne précipite de ce fait d'abord - sous la forme d'une huile, qui bientôt, par agitation avec de l'eau, se prend'en une masse cristalline. Le sulfochlorure est dissous dans l'acétone et la solution est agitée dans un excès de solution aqueuse d'ammoniaque à 20% et le mélange est chauffé pendant peu de temps à 30 . Déjà à chaud, les cris-
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taux de 4-(41-nitrobenzylidène-aminom6thyl)-benzènesulfamide se séparent de la solut ion.
Paru cristallisation dans l'alcool, on obtient le composé sous forme d'aiguilles jaunâtres ]Pendant à 217 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of sulfonamide compounds "
It has been found, according to the invention, that new compounds which are very active from the chemotherapeutic point of view are obtained by preparing 4-aminomethyl-benzenesulfonamides or their azomethine derivatives or alternatively bisulfite adducts. of these.
The amino group of the sulfonamide radical can be derived not only from ammonia, but also from various primary or secondary organic amines, for example also from heterocyclic amines. The amide groups or their substituents can also be occupied in addition by other groups, such as free or substituted amino or hydroxyl groups or ayl radicals. Azomethine groups can be derived from the most diverse aliphatic, aromatic, araliphatic and heterocyclic aldehydes, which in turn can also be substituted.
In particular, water-soluble compounds of high value are obtained by preparing azomethine compounds of the specified type containing oar- acid groups.
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boxylic or sulfonic acids or containing more than one aromatic hydroxyl group, in the azomethine group. Good solubility is also exhibited by compounds which are derived from sparingly soluble in water azomethine compounds of the type specified by single or multiple addition (attachment) of bisulfite. Compounds of the type specified possess solubility
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in water increased with respect to 4-aminobenzenesulfamide (with aromatic amino group) and solutions of their salts of mineral acids no longer exhibit an acid reaction to oongo red.
The new compounds have been shown to be very effective for infectious bacterial diseases.
In order to prepare the compounds specified above, the procedure is preferably as follows: in benzenesulfonamides which bear in position 4 a methyl radical containing a reactive (ie capable of reacting) substituent which can be transformed into an amino group , this substituent is converted into an amino group by the application of procedures which are customary in themselves.
Thus, we can for example saponify the different 4-acylami--
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nomethyl-, 4-urethanomethyl-or 4-isocyanatomethyl-benzenesulfamides, reduce 4-nitromethyl- or other benenesulfamides substituted with nitrogen in the 4-methyl group, treat
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4-halogenemethyl-benzenesulf amides and 4-oxyrnethyl-benzenesulfonamides or their derivatives by ammonia or agents removing ammonia, such as for example hexamethylene tetramine or degrading derivatives of 4- (carboxylic acid- me-
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thyl) -benzenesulfonamides according to the operating methods of Hofmann, Curtius or Lossen to arrive at 4-aminomethyl-benzenesulfonamides.
It is also possible, in 4-aminomethyl-benzenesulfamides which have a carboxyl group in the methyl group, to remove this carboxyl group by heating above the melting point or to dissociate 4-aminomethyl-benzenesulfamides substituted in the methyl group. the aliphatic amino group by means of naphthalinesulfonic acid radicals, by means of bisulfiteal-oalin to obtain derivatives with free 4-aminomethyl group.
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It is also possible to proceed as follows: in benzenesulfamides containing in position 4 a group which contains carbon and nitrogen, is convertible into an aminomethyl group and is combined with the nucleus via carbon, it is trans- forms this group into an aminomethyl group by the application of procedures which are customary in themselves.
In particular, in benzenesulfonamides bearing in position 4 a nitrogen-derived group of aldehyde, for example compounds of the genus of benzaldoximes, benzaldehydehydrazones and hydrobenzamides; the group derived from aldehyde can be reduced, by application of operating methods customary in themselves, for example catalytically or electrolytically, by alkali amalgam or an alkali metal, zinc, tin, salts stannous or ohromous compounds, to arrive at the aminomethyl group.
But it is possible to start directly from the aldehydes, by first reacting the aldehyde group in one operation with ammonia or its substitutes, such as hydroxylamine or hydrazines and then reducing as indicated above. the products formed. These operations can, for example, be carried out by treating the aldehyde with an agent which serves both as an ammonia supplier and as a reducing agent, for example ammonium formate or aminoaoetic acid.
It is also possible to proceed by reducing 4-cyanobenzenesulfamides or benzenesulfonamides carrying a nitrogenous derivative group of oarboxylic acid in position 4, for example 4-carboxylic acid amido-, 4-oarboxylic acidethiamido- and 4-oarbamidino-benzenesulfonides. to arrive at 4-aminomethyl-benzenesulfonamides.
In order to introduce the sulfonylurea group, it is possible to condense in position 1 of 4-aminomethyl-benzene with disubstituted aminosulfo-halides, in the presence of catalysts according to Friedel-Crafts, or else it is possible to introduce a sulfonamide group by causing ammonia or specific amines
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listed above or their substitution products on esters / 4-aminomethyl-benzenesulfamic acid or halides of this acid - preferably blocked in the amino group - and then possibly removing the blocking radical.
To prepare the azomethine derivatives, one can proceed by reacting 4-aminomethyl-benzenesulfonamides in which the amino group to the aminomethyl radical is not substituted, with aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic aldehydes, optionally substituted, or their derivatives such as ammonia compounds, acetals or semi-acetals. In order to produce water-soluble compounds, it is possible to start in particular from aldehydes or derivatives of the above-mentioned type, which are substituted by acid groups such as carboxylic acid groups or sulphonic acids or by several hydroxyl groups combined aliphatically, as in sugars of the aldose type (monosaccharides and disaccharides).
It is also possible to proceed by reacting sulfohalides of 4 (azomethine-methyl) -benzene, such as are formed, for example, by the action of halogen-sulfonic acids on azomethemethylbenzenes, with ammonia or primer or secondary.
Water-soluble compounds are also obtained in particular by adding one or more bisulfite radicals to 4- (azomethine-methyl) -benzenesulfonamides or by reaction of 4-aminomethyl-benzenesulfamides with aldehydes, acetals or any semi-acetals ( including formaldehyde) and bisulfites in any succession. Thus, N-alkylsulfonic acids of 4-aminomethyl-benzenesulfonamides, substituted in the alkyl group, are obtained.
EXAMPLE 1.
23 g. of 4-acetylaminomethyl-benzenesulfamide are heated at the boiling point for one hour in 60 cm 3 of 20% sodium hydroxide solution. The solution formed is treated with animal charcoal and, after suction separation, 4-aminomethyl-benzene-
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sulfonylurea is precipitated from the filtrate with ammonium chloride.
The mixture is cooled well, pumped off, and the filtrate is washed with ice water. By crystallization from water or methyl alcohol, the new compound is obtained as colorless crystals, melting at 153. It is soluble with extreme ease in hot water, diluted sodium hydroxide solution and hydrochloric acid.
To / prepare the raw material, 50 g are introduced. of acetylbenzylamine, with stirring, in 150 cc of ohlorosulphonic acid, the temperature being kept below 40 by external cooling. After leaving for several hours at room temperature, it is heated for an hour in a boiling water bath, and after cooling it is poured over ice. 4-Aoetylaminomethyl-benzene sulfochloride first precipitates in an oily form, but after short stirring it solidifies in crystalline form. The product, separated by suction and washed with cold water, is introduced into a 10% aqueous ammonia solution.
Dissolution then takes place with heating and after a short time the 4-acetylaminomethylbenzenesulfamide precipitates in crystalline form. After heating to 70 for 30 minutes, it is cooled, pumped off and washed. The product, recrystallized from water or diluted alcohol, is obtained in beautiful, colorless crystals, melting at 177. It dissolves well in hot water, and with extreme ease in diluted soda lye.
EXAMPLE 2.
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25 g. of 4-acetylaminomethyl-benzenesulfomethylamide are heated to the boil for 60 minutes in 60 cm3 of 20% sodium hydroxide solution. After cooling, impurities
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are separated with suction and the 4-aminonethylbenzenesulfomethylamide formed is precipitated from the filtrate with ammonium chloride. It is separated with the proboscis and reoristallized in water. Colorless crystals, melting at 100, are obtained. They are very easily soluble in hot water, diluted sodium hydroxide solution and hydrochloric acid.
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In order to prepare the raw material, the 4-αoetylaminomethyl-benzene sulfochloride described in Example 1 is introduced into an excess of methylamine in aqueous solution. The solution formed / immediately, after heating for 30 minutes at 50, crystals of 4-acetylaminomethyl-benzenesulfomethyl-amide, which, after cooling, were pumped off and washed with ice-water. By recrystallizing from water, the compound is obtained in the form of colorless oristals, melting at 103. It dissolves easily in hot water as well as in soda lye. From the solution made alkaline by sodium hydroxide, it can be precipitated by ammonium chloride.
EXAMPLE 3.
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27 g. of 4-aoetylaminomethyl-benzenesulfodiraethylamide are heated to the boiling point for 60 minutes in 60 cm3 of 20% sodium hydroxide solution. Complete dissolution occurs.
The mixture is purified with animal charcoal and the filtrate is ice-cooled. The 4-aminomethyl-benzenesulfodimethylamine then precipitates. It is recrystallized in water. Colorless crystals are obtained, melting at 135. They dissolve readily in dilute hydrochloric acid, but are insoluble in cold soda lye. ) Oven prepare the food
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As the starting point, 4-acetylaminomethyl-benene sulfochloride is introduced into an excess of dimethylamine in aqueous solution and the solution formed is maintained at 50 for 30 minutes.
After cooling, 4-acetylaminomethyl-benzenesulfodimethylamide is obtained in crystals which melt at 1250 after reoristallization in methanol.
EXAMPLE 4.
In 300 cm3 of chlorosulfonic acid, are introduced, stirring and cooling with ice, 100 g. of ethyl phenylacetate. After allowing to stand for 12 hours at room temperature, the mixture is poured onto ice, and the benzene sulfochloride-ethyl acetate precipitates. This is introduced, with stirring, into a 10% aqueous solution.
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ammonia. On heating, ethyl benzenesulfamide-4-acetate is precipitated in the form of an oristalline magma. By re-crystallization in alcohol, it is obtained in colorless crystals melting at 1720,
100 g. ethyl benzenesulfamide-4-acetate are stirred vigorously for 24 hours at room temperature in an excess of concentrated aqueous ammonia solution.
The shape of the crystals then changed. It is separated by suction, washed with water and the benzenesulfamide-4-acetamide is recrystallized in water. It is obtained in the form of colorless crystals melting at 190.
21 g. of this amide are sprayed with a solution of 8 g. of bromine in 160 cm3 of 10% sodium hydroxide solution and are heated for 30 minutes in a water bath. The solution is concentrated, acidified with concentrated hydrochloric acid and stirred with animal charcoal. After separation with the tube, we
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4-aminomethyl-benzenesulfamide hydrochloride precipitates by cooling and, by dissolution in water followed by precipitation, it is obtained in the form of colorless lamellae, melting point 265. If the solution is acidified with phenylglycolic acid instead of hydrochloric acid, the phenylglycolate is obtained in beautiful crystals, melting at 215.
EXAMPLE 5.
50 g. of benzylurethane are introduced with stirring
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in 150 cm 3 of ahlorosulphonic acid so that the temperature does not exceed 25 C. The solution formed is poured onto ice after stirring for 12 hours and the sul-
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4-carbethoxyaminomethyl-benzene chloride is separated off and washed mist. It is introduced into an excess of 10% aqueous ammonia solution. The temperature then rises and is maintained for 10 minutes at 40-50 ° C. After the mixture has cooled, the 4-arbethoxyaminomethyl-benzenesulfamide is separated off with suction, washed and recrystallized from dilute alcohol. Colorless crystals are obtained, melting at 143.
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The saponification to arrive at 4-aminomethyl-benzenesulfamide is carried out as in Example 1 in the case of 4-acetylaminomethyl-benzenesulfamide.
EXAMPLE 6.
20 g. N- (4'-methylbenzylidene) -benzylamine formed from equimolecular quantities of benzylamine and 4-tolylaldehyde are introduced with stirring into 60 cm3 of chlorosulfonic acid cooled with ice. The mixture is carefully poured onto ice after stirring for 10 to 12 hours, and the precipitate formed is immediately pumped off and washed with ice water. The 4- (4'-methyl-benzylidene-aminomethyl) -benzene sulfochloride thus obtained is introduced with stirring into a 10% aqueous ammonia solution and the mixture is left to stand for 15 minutes at 30 minutes.
A crystalline magma of 4- (4'-methyl-benzylidene-aminomethyl) -benzenesulfamide is thus obtained, which, after separation with suction and washing, is recrystallized from a large quantity of alcohol. The crystals, easily soluble in diluted sodium hydroxide solution, have a melting point of 212.
20 g. of the methylbenzylidene compound are boiled for 10 minutes in 40 cm3 of a 20% aqueous hydrochloric acid solution. The odor of tolylaldehyde is immediately felt, and on cooling the solution with the addition of animal charcoal, 4-amino-methylbenzenesulfamide hydrochloride separates out in the form of shiny crystalline lamellae, which melt at 2650 afterwards. recrystallization from water or methanol.
EXAMPLE 7.
21 g. of 4-aminobenzene-sulfoacetylamide are diazotized by 7.0 g. of sodium nitrite. The diazo solution is introduced, with stirring, into a 50 solution composed of 25 g. of sulphate of drunk, 150 cm3 of water and 30 g. potassium cyanide. Then the mixture is kept at 72 for 30 minutes; it is then cooled and separated with the horn. The
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precipitate is boiled with methanol. By evaporating off the methanol and by dissolving and precipitating the residue several times in alcohol, 4-oyanobenzene-sulfo-acetylamide is obtained in light yellow strips, melting at 210.
In the boiling solution of 10 g. nitrile in, 150 cm3 of absolute alcohol, is introduced all at once, to reduce the nitrile group, 18 g. of sodium cut into small slices.
The violence of the reaction, tumultuous, is maintained by and. heating until the last sodium particle has dissolved. Traces of ammonia indicate a slight saponification of the oyanogen radical. After complete consumption of the sodium, the alcohol is evaporated and the cooled residue is taken up with a little water and made acidic to oongo red with hydrochloric acid. 4-Aminomethyl-benzenesulfamide hydrochloride, which is formed by saponification of the 4-aminomethyl-benzenesulfamide formed as an intermediate, precipitates from solution which contains a lot of sodium chloride.
After reoristallization in water, this hydrochloride has a melting point of 265.
EXAMPLE 8.
10 g. of phenylnitromethane are introduced with stirring
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tion in 30 cm3 of ice-cooled ohlorosulfuric acid. The intensely colored solution is stirred for 12 hours at room temperature and then poured into water.
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ice . The N-riitromethyl-benzene sulfoohloride is suctioned off, washed with water and introduced into an excess of 10% aqueous ammonia solution. The solution, which heats up, is held for 15 minutes at 50. After
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the ammonia was removed, the fam3de 4-nitromethyl-benzenes precipitated in crystals of a faint yellow hue. They give a solution of the same color by dissolving it in dilute sodium hydroxide solution.
Recrystallized in alcohol, they melt at 141.
21.6 g. of 4-nitromethyl-benzenesulfamide are boiled
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in a mixture of 75 cm3 of 15% hydrochloric acid and 15 g. tin until all the nitrocompound has gone into solution. After removal of the tin with hydrogen sulfide, the mixture / concentrated by evaporation. There remains the 4-aminomethyl-benzenesulfamide hydrochloride in crystalline lamellae, which, recrystallized from water, has the properties described in Example 4.
EXAMPLE 9.
In the mixture of 9.4 g. of [alpha] -aminopyridine, 75 cm3 of acetone and 8.4 g. of sodium bicarbonate are introduced, with stirring, 24.7 g. of 4-acetylaminomethyl-benzene sulfochloride. After heating for one hour at the boiling point, the acetone is distilled off and the oily residue is boiled for 20-30 minutes with 50 cm3 of 20% sodium hydroxide solution. After addition of animal charcoal, it is separated with the proboscis and the mixture is strongly cooled. Quite a long time later, the sodium salt of 4-aminomethyl-benzeneacid sulfoni-
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that - (- pyridyamide-) crystallizes and is recrystallized from sodium chloride solution. It is extremely easily soluble in water and has no defined melting point.
EXAMPLE 10.
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18.6 g. of 4-aminomethyl-benzenesulfaraide are heated to boiling in 40 cm3 of alcohol. 10.6 g are introduced. of benzaldehyde in the solution. The mixture reacts by being brought to the boil. It is still kept at the boil for 30 minutes. Already hot crystals of 4- (benzylidene-aminomethyl) -benzenesulfamide separate from the solution.
After cooling, the precipitate is filtered off and recrystallized from dilute alcohol. The benzyldene compound is thus obtained in the form of colorless crystals melting at 157. These are insoluble in water, but easily soluble in cold dilute soda lye.
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If, instead of benzaldehyde, 4-methoxy-
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benzaldehyde gives 1 @ 4- (4'-nethoxybenzylienenamino-methyl) -benzenesulfamide in colorless crystals, melting at 187; if 4-tolyla.éHyde is used, 1m4- (4'-methylbenzylidene-aminomethyl) -benzenesulf amide is obtained, m.p. 210; by using 2-oxybenzaldµhd, we obtain 4- (8'-oxybenzylidene-aminomethyl) -benzenesulfamide in the form of lemon yellow crystals melting at 162; by using 3-methoxy-4-oxybenzaldehyde (vanillin), we obtain 4- (3'-methoxy-4'-oxybenzylidene-aminomethyl) -benzenesulfamide in weak yellow tint oristals, melting at 175.
EXAMPLE 11.
37 g. of 4-aminomethyl-benzenesulfamide are dissolved hot in 100 cm3 of water. To this solution, 27 g are added. cinnamic aldehyde. The mixture reacts by being brought to the boil and the contents of the balloon turn into a crystalline magma. The mixture is kept boiling for another 15 minutes, and then cooled. The crystals are separated by suction and recrystallized from dilute alcohol.
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4- (oinnamylidene-aminomethyl) -benzenesulfamide is obtained in colorless crystals, melting at 156. It dissolves easily in cold dilute sodium hydroxide solution, and is insoluble in water.
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30 g. of 4- (oinnanyliene-aninomethyl) -benzénesulfamiàe are suspended in 150 cm3 of water and heated to boiling with 21 g. of sodium bisulfite. After about 20 minutes everything is dissolved completely. After addition of animal charcoal, the mixture is filtered with suction and the filtrate is concentrated under reduced pressure. After addition of al-
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cool, the sodium 4- (phenylpropylaminomathyl) -benzenesulfamide -disulfonate is removed by suction and, after recrystallization from a little sodium chloride solution, it is obtained in the form of beautiful colorless crystals. It dissolves in water with extreme ease.
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EXAMPLE 12.
18.6 g. of 4-aminomethyl-benzenesulfamide are heated to boiling for about 2 hours in 50 µm of methanol with 20 g. glucose. After addition of animal charcoal, the mixture is filtered with suction and the filtrate is introduced with stirring into 150 em3 of ether. The initially somewhat viscous mass which separates soon falls into an amorphous powder, which is separated with a pump and washed with ether. The 4-aminomethyl-benzenesulfamide glucoside thus obtained is dissolved, in order to be purified, in a little methanol, in which it is very easily dissolved; the solution is added with animal charcoal and, after separation by filtration, it is stirred with ether until precipitation.
The compound is obtained in the form of a colorless pouare with high solubility in water.
Similarly, the galactoside, lactoside and maltoside of 4-aminomethylbenzenesulfamide are obtained.
EXAMPLE 13.
18.6 g. of 4-aminomethylbenzenesulfamide and 11.5 g. Heptyl aldehyde is heated to the boil for about 6 hours in 50 cm 3 of alcohol. After this time, the odor of aldehyde disappeared. After allowing to stand for some time, the crystals of 4- (heptylideneaminomethyl) -benzenesulfamide separate. After recrystallization of the compound from alcohol, it is obtained as colorless crystals melting at 136.
EXAMPLE 14.
The concentrated aqueous solution of 18.6 g. of 4-aminomethyl benzenesulfamide is added hot to 14.5 g. of bisulfitized formaldehyde. The mixture reacts by being brought to the boil. The reaction is completed after half an hour of boiling. The sodium N-methanesulfonate of 4-aminomethyl-benzenesulfamide is then precipitated from the aqueous solution with alcohol and separated with suction. The compound is obtained as beautiful colorless crystals of high solubility in water from an aqueous solution of sodium chloride.
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EXAMPLE 15.
In the boiling solution of 18.6 g. of 4-aminomethyl-benzenesulfamide in 40 cm3 of alcohol, the hot aqueous solution of 22 g is introduced dropwise. 4-chlorobenzaldehyde-2-sulfonic diacid. Then, the mixture is kept boiling for 5 hours, the reaction solution of animal charcoal is added and filtered off. By concentrating the filtrate under reduced pressure, one obtains
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separating the crystals of 4- (4t-chlorobenzylidene-aminom6thyl) -benzenesulfamide-21-sulfonic acid. These can be recrystallized from diluted alcohol. They dissolve very easily in water.
EXAMPLE 16.
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50 g. of 4'-nitrobenzyld.dene-benzylamine are introduced into 150 cm3 of pure ohlorosulfonic acid, in such a way that the temperature does not rise above 25. The solution, yellow in color, is stirred for a very long time and poured onto a large quantity of ice. 4- (4'-nitro- sulfochloride
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benzylidene-arainomethyl) -bexlzùne therefore precipitates first - in the form of an oil, which soon, on stirring with water, sets into a crystalline mass. The sulfochloride is dissolved in acetone and the solution is stirred in an excess of 20% aqueous ammonia solution and the mixture is heated for a short time at 30. Already hot, the cries
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rate of 4- (41-nitrobenzylidene-aminom6thyl) -benzenesulfamide separated from the solution.
When crystallized from alcohol, the compound is obtained in the form of yellowish needles] Pendant at 217.
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