Claims (1)
Page 10, ligne 1 , il y a lieu d'apporter al mention suivante : "point de fusion 133-135'". Il faut donc lire : "fonyl)-urée, point de fusion 133-135 " Lettre rectificative jointe pour valoir comme de droite à la -date du 26/4/57 : Au paragraphe concernant Les revendications aux points a-b-c-d-e-filya lieu de lire, à la place de méthylées
ALCOYLEES Page 18 lignes 12/13- lignes 16/17,, Page 19, lignes 2. 10, 13/14 18/19.
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
On page 10, line 1, the following mention should be made: "melting point 133-135 '". It is therefore necessary to read: "fonyl) -urea, melting point 133-135" Letter of amendment attached to be valid as of right at the -date of 4/26/57: In the paragraph concerning The claims at points abcde-filya instead of reading , instead of methylated
ALKYLIES Page 18 lines 12 / 13- lines 16/17, Page 19, lines 2.10, 13/14 18/19.
** CAUTION ** end of field CLMS may contain start of DESC **.
Le diabète chez l'homme se traite habituellement au moyen d'un régime alimentaire striot et d'injections d'insuline, Au cours des quelques dernières dizaines d'années, les essais n'ont point manqué pour remplacer l'insuline par un antidiabétique efficace à prendre par voie buccale. Les préparations essayées jusqu'ici, par exemple . les bisguanidines avec un reste alooylène à poids moléculaire élevé, n'ont pas donné satisfaction, à cause de leur toxicité. D'autres analogues/ substanoes/(glyooquinines) se sont avérées d'une efficacité incertai- ne.
Diabetes in humans is usually treated with a striot diet and insulin injections. Over the past few decades, there have been numerous attempts to replace insulin with an anti-diabetic drug. effective to take orally. The preparations tried so far, for example. bisguanidines with a high molecular weight alooylene residue have not given satisfaction because of their toxicity. Other analogues / substanoes / (glyooquinines) have been shown to be of uncertain efficacy.
D'autres combinaisons encore se sont bien avérées efficaces à la suite d'essais sur animaux mais, en raison de leurs répercussions accessoires, par exemple de leur toxicité, elles ne sont pas arrivées jusqu'à l'essai clinique. A ce dernier groupe appartiennent les déri- vés hé'térooycliques du sulfanilamide, notamment les sulfanilylthio-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
diazolg avec un reste d'éthyle, d'isopropyle ou de butyle.
Still other combinations have been shown to be effective in animal studies, but due to their incidental repercussions, such as toxicity, they have not reached clinical trial. To this last group belong the heterooyclic derivatives of sulfanilamide, in particular the sulfanilylthio-
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
diazolg with an ethyl, isopropyl or butyl residue.
Il faut donc exiger d'un ao.tic!iabétiq,ue: une faible toxicité, en -narticulicr pourrie foie, ls glandes surrénales et le système
EMI3.2
nervt.ux central, et une action certaine, Il est nécessaire en outre
EMI3.3
que;; la substance intéressée n*agi --;:*-# pas par à-coups mais de façon continue afin que soit évitée la w "iç'" j'hypoglycémies.
It is therefore necessary to demand an ao.tic! Iabétiq, ue: low toxicity, in -narticulicr rotten liver, ls adrenal glands and the system
EMI3.2
central nervt.ux, and certain action, It is necessary in addition
EMI3.3
than;; the substance concerned does not act -;: * - # not in spurts but in a continuous way so that the w "iç '" i hypoglycaemia is avoided.
L'objet de la présente 'i<..a #..#--# ,-=on3¯rlte en la fabrication d'un nouveau groupe de sulfort,::¯: : -> . # . I&nt , dans .une large mesure, aux dites exigences. Alors qu'on n'a r,..¯¯:ay:x les sulfanilylthiodla.- zols que sur des animaux et que, :ax:ii les nombreux autres sulfani- lamides, on n'a pas eu connaissance d'81iets hypoglycélliiques, les
EMI3.4
EMI3.5
nouveaux sulfonaujide,;
The object of this' i <.. a # .. # - #, - = on3¯rlte in making a new sulfort group, :: ¯:: ->. #. I & nt, to a large extent, to the said requirements. While we only have r, .. ¯¯: ay: x sulfanilylthiodla.- zols in animals and,: ax: ii the many other sulfanilamides, no 81iets have been found. hypoglycélliiques,
EMI3.4
EMI3.5
new sulfonaujide;
eY;:r,1'oont une infltit-noe certaine et homogène sur le bilan hydrates de carbone de l'.!1('.:1,C- sans répercussions toxi-
EMI3.6
ques appréciables.
EMI3.7
Il s'agit, dans les combinaisons nouvelles, ds su?far¯.ca.rba-
EMI3.8
mides de la formule
EMI3.9
EMI3.10
ou X et y représentent de l'hydrogène des groupas alcoyles ou alooxy-
EMI3.11
les et peuvent être semblables ou dilférents, où RI et R 3 rurréseritent des restes saturés ou non saturas, ::'11 cl1'.f!ie ouverte ou en an- neaux, contenant une ou '.)lu:1ieur fois das hÓ t'.3ror-.to.úes S, 0 et/ou F, P.. pouvant être aussi de l'hydrogène et 1'J ot Fa J ouTrat aussi former un anneau comMun avec l'atome c!.'azotG 1; de la sulfonylurée.
EMI3.12
Le groupe -11 /Rl peut être pil'!.' cxe.-tple entre autres: I,e -I,T pu4 etxe r trntïe a,utr :
eY;: r, 1'o have a certain and homogeneous infltit-noe on the carbohydrate balance of the.! 1 ('.: 1, C- without toxic repercussions
EMI3.6
appreciable ques.
EMI3.7
It is, in the new combinations, ds su? Far¯.ca.rba-
EMI3.8
mides of the formula
EMI3.9
EMI3.10
or X and y represent hydrogen, alkyl or alooxy groups
EMI3.11
the and can be similar or different, where RI and R 3 reside saturated or unsaturated residues, :: '11 cl1'.f! ie open or in rings, containing one or'.) read: 1ieur times das hÓ t'.3ror-.to.úes S, 0 and / or F, P .. can also be hydrogen and 1'J ot Fa J orTrat also form a common ring with the atom c!. 'azotG 1 ; sulfonylurea.
EMI3.12
The -11 / Rl group can be pil '!.' cxe.-tple among others: I, e -I, T pu4 etxe r trntïe a, utr:
R2
EMI3.13
MethoxY-TIropylfln1ine -UH-OK 3 -OH ' -OK 3 -O-0H.. o Ethoxy--oropylumine r rr ¯,, u - -O-ûH. -OH Ethoxy-'oropylumine . ¯3-. x, ,s.r¯-,ï7 propoxy-propylamine -'Ir-Gr<'J -;H.::? -OH2-0-UH.:) -;fi 3 -CH3 .j y 3 3 3 propoxy-éthylaiaine -irH-OH., -OH,..'-()-OH -OH2-0F" 4 vi
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Ethoxy-éthylamine -NH-OHS-OH=0-OH2-OH Ethoxy-Rthylenoxy-éthylamine -NH-OH -OH -0-OH=OH-0-OH -OH Méthoxy-éthylenoxy-éthylamine -NH-OH 2-OH 3 -O-OH=OH-O-CH Ha-1Ha cl -Tétrahydrofuryle-méthylam1ne -KH-0H¯-0H CH¯ OH -0 3-Propyle-dioxane-l,
R2
EMI3.13
MethoxY-TIropylfln1ine -UH-OK 3 -OH '-OK 3 -O-0H .. o Ethoxy - oropylumine r rr ¯ ,, u - -O-ûH. -OH Ethoxy-'oropylumine. ¯3-. x,, s.r¯-, ï7 propoxy-propylamine -'Ir-Gr <'J -; H. ::? -OH2-O-UH. :) -; fi 3 -CH3 .j y 3 3 3 propoxy-ethylaine -irH-OH., -OH, ..'- () - OH -OH2-0F "4 vi
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
Ethoxy-ethylamine -NH-OHS-OH = 0-OH2-OH Ethoxy-Rthylenoxy-ethylamine -NH-OH -OH -0-OH = OH-0-OH -OH Methoxy-ethylenoxy-ethylamine -NH-OH 2-OH 3 -O-OH = OH-O-CH Ha-1Ha cl -Tetrahydrofuryl-methylam1ne -KH-0H¯-0H CH¯ OH -0 3-Propyl-dioxane-1,
3-aiûln8-5 13H-CH/ OH-OH 2-OH 2-0% 0H3 0 O-OH -OH fj -D1éthoxy-éthylamine -NH-OH -OH 0-ali2-OH3 -Diéthoxy-étiiylamine -KH-OH -OH 2" O-oH2 -QH3 Méthyle-sulphydrate-propylamine -NH-CHS-CHZ-CHS-S-CH3 333 Ethyle-sulphydrate-propylamine -NH-OH -OH -OH -S-OH 3 -OH ' 3 Diméthylaminopropylamine -NB-OH -OH -OR -N /OH3 CH3 Comme il ressort de recherches approfondies sur'les propriétés
EMI4.2
pharmacologiques de ce groupe de sulfoilamides, l'action hypoglyoémi- que des sulfonylurées avec substitution N2 n'estpas limitée en soi aux combinaisons avec les restes oi-avant définis qui forment l'objet de la présente demande. L'ampleur et la nature des répercussions ao- oessoires semblent être liées de près à la nature des substituants de N2.
3-aiûln8-5 13H-CH / OH-OH 2-OH 2-0% 0H3 0 O-OH -OH fj -D1ethoxy-ethylamine -NH-OH -OH 0-ali2-OH3 -Diethoxy-ethylamine -KH-OH -OH 2 "O-oH2 -QH3 Methyl-sulphydrate-propylamine -NH-CHS-CHZ-CHS-S-CH3 333 Ethyl-sulphydrate-propylamine -NH-OH -OH -OH -S-OH 3 -OH '3 Dimethylaminopropylamine -NB-OH -OH -OR -N / OH3 CH3 As shown by extensive research on the properties
EMI4.2
Pharmacological of this group of sulfoilamides, the hypoglyoemic action of sulfonylureas with N 2 substitution is not in itself limited to combinations with the defined above residues which form the subject of the present application. The magnitude and nature of the aoessential repercussions appear to be closely related to the nature of the N2 substituents.
Alors que les dérivés alooyles supérieurs sont relativement toxi-
EMI4.3
ques, la présence dthétéroatomes dans les substituants de N- 3 provoque une diminution étonnamment forte de la toxicité sans que soit influen- oée l'efficacité antidiabétique; ainsi, par exemple, la dose mortelle
EMI4.4
est, pour la H 1 -toluolsulf onyl-KT 3 -méthoxypropyle-urée 5 à 6 fois plus élevée environ que pour la Nl-toluOlsulfonyl-N2-n-butyl-urée. La oons- tatation qui est à la base de la présente demande et selon laquelle la présence des hétéroatomes S, 0 et/ou N provoque une forte diminu- .tion de la toxicité, est confirmée par la comparaison des autres sul-
<Desc/Clms Page number 5>
fonylurées aussi et semble être d'une application générale.
While the higher alkyl derivatives are relatively toxic
EMI4.3
However, the presence of heteroatoms in the substituents of N-3 causes a surprisingly strong decrease in toxicity without influencing the antidiabetic efficacy; so, for example, the lethal dose
EMI4.4
is, for the H 1 -toluOlsulfonyl-KT 3 -methoxypropyl-urea about 5 to 6 times higher than for the Nl-toluOlsulfonyl-N2-n-butyl-urea. The oontatation which is the basis of the present application and according to which the presence of heteroatoms S, 0 and / or N causes a strong decrease in toxicity, is confirmed by the comparison of the other sul-
<Desc / Clms Page number 5>
fonylureas also and appears to be of general application.
Les combinaisons de la présente demande n'exercent aucune ac- tion baotériostatique comparable aux sulfanilamides, ce qui peut être un avantage dans certains cas où elles sont employées comme substances hypoglycémiques, Ainsi, par exemple, la flore intestinale n'est pas affectée et il est non, le. question, en cas d'usage pro- longé, que les germes pathogent 'scootument aux sulfanilamides, oe qui serait éventuellement \ redouter.
The combinations of the present application do not exert any baoteriostatic action comparable to sulfanilamides, which may be an advantage in certain cases where they are employed as hypoglycemic substances. Thus, for example, the intestinal flora is not affected and it is no, the. question, in the event of prolonged use, that the germs pathogen scooters sulfanilamides, which would possibly be feared.
La fabrication des suif selon formule ci-avant se fait d'après les méthodes habituelles pour formation d'urées substituées. En général cependant la méthode la plus simple, c'est- à-dire la réaction d'un sulfonylchlorure avec une urée substituée, conduit à un échec car on obtient, à côté d'autres matières, des ren- dements relativement faibles. Ceci s'explique par le fait que le reste de sulfonyl non seulement arrive à l'atome d'azote mais se com- bine de préférence avec l'oxygène de l'isoforme pour dissocier ensui- te l'acide sulfonique avec formation d'un cyanamide substitué.
The manufacture of tallow according to the above formula is carried out according to the usual methods for the formation of substituted ureas. In general, however, the simpler method, ie the reaction of a sulfonylchloride with a substituted urea, leads to failure because, in addition to other materials, relatively low yields are obtained. This is because the sulfonyl residue not only arrives at the nitrogen atom but preferably combines with the oxygen in the isoform to subsequently dissociate the sulfonic acid with formation of. a substituted cyanamide.
Les nouvelles combinaisons se fabriquent, selon l'invention, en faisant réagir selon l'équation ci-après un chlorure d'acide car- bamique substitué et un sel de sulfonamide.
EMI5.1
The new combinations are produced according to the invention by reacting a substituted carbonamic acid chloride and a sulfonamide salt according to the equation below.
EMI5.1
On peut en outre faire réagir par exemple, un sulfonamide aveo un ester de l'acide isocyamique, de préférence ici aussi sous forme d'un sel de Na ou de K
EMI5.2
On peut aussi, inversement, produire le sulfonylisocyanate en
<Desc/Clms Page number 6>
partant d'un dérivé approprié d'un sulfonamide et le faire réagir avec une aminé appropriée selon formule
EMI6.1
On peut par exemple obtenir le sulfonylisocyanate en partant d'un sulfonylchlorure et de cyauate d'argent ou d'un sulfonamide avec du phosgène ou par décomposition thermique d'un dérivé sulfonyle approprié de l'acide carbamique.
EMI6.2
loi, le reste R entr'autres peut être, par exemple, un reste substitué ou non substitué d'alcoxyle,
In addition, for example, a sulfonamide can be reacted with an ester of isocyamic acid, preferably here also in the form of an Na or K salt.
EMI5.2
It is also possible, conversely, to produce the sulfonylisocyanate by
<Desc / Clms Page number 6>
starting from an appropriate derivative of a sulfonamide and reacting it with an appropriate amine according to formula
EMI6.1
The sulfonylisocyanate can, for example, be obtained starting from a sulfonylchloride and silver cyauate or from a sulfonamide with phosgene or by thermal decomposition of a suitable sulfonyl derivative of carbamic acid.
EMI6.2
law, the residue R among others may be, for example, a substituted or unsubstituted alkoxyl residue,
de phénoxyle, d'alcoylamine ou de phénylamine , de dialcoylamien, de diphénylamine ou enfin de sulfonylamine.(A cause de la grande puissance réaotionnelle de sem- blables sulfonylisocyanates, il convient de procéder à la dissocia- tion thermique en présence de l'aminé prévue pour la réaction, laquel- le se condense aveo le sulfonylisocyanate qui se forme, dans la me- sure ou celui-ci devient libre, pour cette raison, le reste R doit être choisi tel que le produit H-R auquel il donne naissance qui, par exemple, peut être un alcool ou une aminé ou un sulfonamide, puisse se séparer facilement de la sulfonylurée formée et ne contre- carre pas l'action du reste d'aminé R1R2HH que l'on veut introduire).
of phenoxyl, of alkylamine or of phenylamine, of dialkylamine, of diphenylamine or finally of sulfonylamine. (Because of the great reactive power of similar sulfonylisocyanates, it is advisable to proceed to thermal dissociation in the presence of the amine. predicted for the reaction, which condenses with the sulfonylisocyanate which forms, to the extent that the latter becomes free, for this reason, the residue R must be chosen such as the HR product to which it gives rise which, for example, can be an alcohol or an amine or a sulphonamide, can easily separate from the sulphonylurea formed and does not counter the action of the residue of amine R1R2HH which is to be introduced).
Les moyens ci-dessus ne' sont toutefois nullement les seuls qui donnent les combinaisons désirées. On peut aussi, par exemple, faire réagir un alcoyléther d'iso-urée substitué avec un chlorure d'acide sulfonique et dissocier selon l'équation ci-après la sulfonyliso-urée qui s'est formée, par traitement avec un hydracide halogénique HX, en un halogénure d'alcoyle et en la sulfonylurée désirée.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
However, the above means are by no means the only ones which give the desired combinations. It is also possible, for example, to react a substituted iso-urea alkyl ether with a sulfonic acid chloride and dissociate, according to the equation below, the sulfonylisourea which has formed, by treatment with a halogenic hydracid HX , an alkyl halide and the desired sulfonylurea.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
On peut partir aussi d'autres dérivés de l'aoide carbonique et remplacer hydrolytiquement au moyen d'oxygène un reste indésirable ou bien de transforme? en oxygène par un autremoyen, par exemple oxydant. Il est donné ci-après un exemple de réaction pourra trans- formation d'une guanidine par hydrolyse alcaline et un autre pourra transformation oxydante d'une thio-urée en la sulfonylurée désirée
EMI7.2
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
(L'équation 6 rend l'allure probable de réaction).
It is also possible to start from other carbon dioxide derivatives and hydrolytically replace with oxygen an undesirable residue or of transform? into oxygen by another means, for example an oxidant. It is given below an example of a reaction which could transform a guanidine by alkaline hydrolysis and another could oxidatively transform a thiourea into the desired sulfonylurea.
EMI7.2
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
(Equation 6 makes the reaction probable).
L'explication donnée ci-avant des méthodes à employer de préférence pour la fabrication des produits qui font l'objet du procédé ne signifie nullement que ces méthodes soient limitatives.
The explanation given above of the methods to be preferably employed for the manufacture of the products which are the object of the process in no way means that these methods are limiting.
EXEMPLES
EMI8.2
1) N1-(p-toluolsulfony.)-ï-(3-rnthoxypropyl)-urée à partir de Di-(p-tolu01-sulfonvl)-urée et de méthoxypropylamine. a) Dans 400 errn d'eau zut 50 , on met en suspension 186 gr de di-(p-toluolsulfonyl)-urée (fabriquée en solution, aqueuse à partir de p-toluol-sulfonaaidnatrium et de phosgène; point de fusion 108 - 109 ) et on additionne.37 gr de msthoxypropylami- ne. Il se forme une solution claire qui cristallise après 3 jours de séjour à la température ambiante (quand il y a des amorces de cristaux, la cristallisation peut être accélérée fortement par amorçage, refroidissement sous la température ambiante et agitation). Les cristaux sont filtrés par aspira- tion et lavés avec 75 cm3 d'eau glacée.
EXAMPLES
EMI8.2
1) N1- (p-toluolsulfony.) - ï- (3-thoxypropyl) -urea from Di- (p-tolu01-sulfonvl) -urea and methoxypropylamine. a) In 400 errn of water zut 50, one suspends 186 gr of di- (p-toluolsulfonyl) -urea (made in solution, aqueous from p-toluol-sulfonaaidnatrium and phosgene; melting point 108 - 109) and 37 g of msthoxypropylamine are added. A clear solution forms which crystallizes after 3 days of standing at room temperature (when there are crystal primers, crystallization can be greatly accelerated by priming, cooling to room temperature and stirring). The crystals are filtered off with suction and washed with 75 cm3 of ice water.
Rendement : 150 gr de
EMI8.3
sel 3-siëthoxypropylamine de di-(p-toluoisulfonyl)-urée d'un point de fusion 135 - 138 .
Yield: 150 gr of
EMI8.3
3-siethoxypropylamine salt of di- (p-toluoisulfonyl) -urea of melting point 135 - 138.
Les quantités manquantes sont encore contenues dans la lessive- mère et peuvent être produites soit en utilisant plusieurs fois la lessive-aère pour la formation de sel soit par concentration, par vaporisation. On peut aussi obtenir la di-(p-toluolsulfo- nyl)-urée dissoute par acidification en portant le pH à 4-5. b) On chauffe au bain d'huile à. 110 dans un ballon à extraction
100 gr de sel de méthoxypropylamine de la di-(p-toluolsulfo- nil)-urée. Après 15 minutes de chauffage, il y a agglomération
EMI8.4
du sel lequel, si on continue ohauffer, fond en un liquide
<Desc/Clms Page number 9>
clair. Après 70 minutes, on refroidit et on mélange la masse alors solidifiée avec 400 cme de solution de bicarbonate'de soude à 2,5 %.
The missing quantities are still contained in the mother liquor and can be produced either by using the aerator several times for salt formation or by concentration, by vaporization. Dissolved di- (p-toluolsulfonyl) -urea can also be obtained by acidification, bringing the pH to 4-5. b) Heated in an oil bath at. 110 in an extraction flask
100 g of methoxypropylamine salt of di- (p-toluolsulfonil) -urea. After 15 minutes of heating, there is agglomeration
EMI8.4
salt which, if continued to heat, melts into a liquid
<Desc / Clms Page number 9>
clear. After 70 minutes, the mixture is cooled and the then solidified mass is mixed with 400 cc of 2.5% sodium bicarbonate solution.
Le toluolsulfonamide qui s'est formé, comme sous-produit, lors de la décomposition thermique reste non
EMI9.1
dissous et est filtré par aspiT0'.ion. pendement J8 - 100 z% du rendement théorique. La Nl-( r..toluolsnlfOnYl)-Na-( 3-tIléthoxy- propyl)-urée formée est cocemio dans la solution de bicarbonate. On acidifie la s<J1ui:.lG. jU3q,I'L réaction congo et le dérivé d'urée cristallise, Après filtrage par aspiration, et lavage à l'eau on obtient 58 gr de produit pur d'un point de fusion : 98 - 101 , soit 92 % du rendement théorique.
EMI9.2
The toluolsulfonamide which is formed as a by-product during thermal decomposition remains unaffected.
EMI9.1
dissolved and is filtered by aspiT0'.ion. hanging J8 - 100% of the theoretical yield. The Nl- (r..toluolsnlfOnYl) -Na- (3-tIlethoxy-propyl) -urea formed is cocemio in the bicarbonate solution. The s <J1ui: .lG is acidified. jU3q, I'L reaction congo and the urea derivative crystallizes, After filtering by suction, and washing with water, 58 g of pure product are obtained with a melting point: 98 - 101, or 92% of the theoretical yield .
EMI9.2
En employant au lieu de méthoxypropylamine, de l'éthoxypropy- lamine, on obtient de la même façon la 1-tOluOlsulfOnYl-N2- (3-éthoxypropyl)-urée d'un point de fusion. : z - 119 .
By using ethoxypropylamine instead of methoxypropylamine, 1-tOluOlsulfOnYl-N2- (3-ethoxypropyl) -urea with a melting point is likewise obtained. : z - 119.
En transformant en sel, avec de la méthoxyprcpylapine respec- tive,nent de l'éthoxypropylrmine, de la di-benzolsulfonyl-urée au lieu de di-(p-toluolsulfonyl)-urée et en décomposant par voie thermique à 100 - 110 , on obtient de la Nl--'enzolsulfo- nyl-N :3 -méthoxypropyl-urJe d'un point de fusion : 103 -' 1050 et de la N -benzolsulfonyl-191,-êthoxy-propyl-urde d'un point de fu- sion : 74 - 76 .
By converting into salt with the respective methoxyprcpylapine, ethoxypropylrmine, di-benzolsulfonyl-urea instead of di- (p-toluolsulfonyl) -urea and decomposing thermally at 100 - 110, we obtains Nl - 'enzolsulfonyl-N: 3 -methoxypropyl-urJe with a melting point: 103 -' 1050 and N -benzolsulfonyl-191, -ethoxy-propyl-urde with a melting point - sion: 74 - 76.
3) 1-(p--toluolsulfonyl)-N$-É3-rnéthoxyTprapyl)-srae à partir de tolu- olsulfonamide et d'ester-acide isocyanique de méthoxypropyle.
3) 1- (p - Toluolsulfonyl) -N $ -E3-rnethoxyTprapyl) -srae from toluolsulfonamide and methoxypropyl isocyanic acid ester.
On met en suspension respectivement on dissout dans 50 cm3 de diméthylformamide absolument anhydre 24,2 gr de p-toluolsulfona- mide-natrium sec et on ajoute 18 gr d'ester-acide isocyanique de 3-méthoxypropyle. On chauffe 8 heures à 45 - 55 . Si l'ester-acide isocyanique n'est pas encore entièrement consomme, on peut oonti- nuer à chauffer quelque temps. On dilue ensuite aveo 300 cm3 d'eau et on porte le pH à 8,5. Après avoir laissé reposer un peu, on
EMI9.3
filtre par aspiration le p-toluolsulfonataide éventuellement préci- pité. La lessive-mère est encore, au pH 8,5 plusieurs fois désé-
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
thérifiée, puis rendue fortement congo-acide. La. Nl-toluolsulfo- nyl-N8-méthoxypropyl-urée formée se précipite.
24.2 g of dry p-toluolsulfonamide-natrium are dissolved in 50 cm3 of absolutely anhydrous dimethylformamide, respectively, and 18 g of 3-methoxypropyl isocyanic acid ester are added. We heat 8 hours at 45 - 55. If the ester-isocyanic acid has not yet been completely consumed, heating can be continued for some time. Then diluted with 300 cm3 of water and the pH is brought to 8.5. After letting it rest a little, we
EMI9.3
filters out any precipitated p-toluolsulfonataide by suction. The mother liquor is still, at pH 8.5 several times
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
therified, then made strongly congo-acid. The N1-toluolsulfonyl-N8-methoxypropyl-urea formed precipitates.
On obtient 28,7 gr d'un point de fusion : 98 - 101 ; 80 % du rendement théorique.
28.7 g are obtained with a melting point: 98-101; 80% of the theoretical yield.
Si, au lieu dep-toluolsulf onamide-natrium, on emploie du p-mé- mide/ thoxybenzol-sulfona/.-potassium avec du méthoxypropylisocyanate,
EMI10.2
on obtient, avec un bon rendement, la N-(p-mëthoxy-'benzolsulfo- nyl)-N2 (3-méthoxy-propyl)-urée d'un point de fusion : 135 - 13$ e 3) Nl-(P-tOluolsulfonyl)-N2-(3-méthoxypropyl)-urée à partir de tolu- :¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯a######################################## olsulfonylthiourétane et de méthoxypropylamine.
If instead of p-toluolsulfonamide-natrium p-mide / thoxybenzol-sulfona /.- potassium is used with methoxypropylisocyanate,
EMI10.2
N- (p-methoxy-'benzolsulfonyl) -N2 (3-methoxy-propyl) -urea with a melting point: 135 - 13 $ e 3) Nl- (P -tOluolsulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) -urea from tolu-: ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯a ############ ############################# olsulfonylthiouretane and methoxypropylamine.
On met en suspension dans 100 cm3 de dichlorbenzol 33,7 gr de p-toluolsulfonyl-éthylthiouréthane (provenant de p-toluolsulfona-
EMI10.3
mide-natrium et de dithioaoide carbonique-di-S-éthylester sous dissociation de sulfhydrate d'éthyle) et on ajoute 9 gr de métho- xypropylamine. On chauffe le mélange de réaction à 100 jusqu'à oe que soit terminée la dissociation du sulfhydrate d'éthyle, ce qui est le cas après environ 6 - 8 heures. On distille une partie du dichlorbenzol avec le sulfhydrate d'éthyle formé et on secoue le résidu, dans le froid, avec une solution de soude. Ensuite, on porte le pH à 8,5 avec de l'acide ohlorhydrique et on sépare le cas échéant du peu de p-toluolsulfonamide précipité.
Is suspended in 100 cm3 of dichlorbenzol 33.7 gr of p-toluolsulfonyl-ethylthiourethane (from p-toluolsulfona-
EMI10.3
mide-natrium and carbonic dithiooide-di-S-ethyl ester under dissociation of ethyl hydrosulphide) and 9 g of metho-xypropylamine are added. The reaction mixture is heated to 100 until the dissociation of the ethyl hydrosulfide is complete, which is the case after about 6 - 8 hours. Part of the dichlorbenzol is distilled with the ethyl hydrosulfide formed and the residue is shaken in the cold with a sodium hydroxide solution. The pH is then brought to 8.5 with hydrochloric acid and any precipitated p-toluolsulfonamide is separated off if necessary.
La solu- tion aqueuse déséthérifiée une à deux fois est acidifiée jusqu'au congo-acide et la toluolsulfonyl-méthoxypropyl-urée précipite en cristaux. On obtient environ 25 gr = 87 % du rendement théorique; ' point de fusion : 98 - 101 .
The aqueous solution deetherified once or twice is acidified to congo-acid and the toluolsulfonyl-methoxypropyl-urea crystallizes out. About 25 g = 87% of the theoretical yield are obtained; 'melting point: 98 - 101.
En remplaçant la méthoxypropylamine par de la tétrahydrofurfuryl-
EMI10.4
cl, -méthylamine, on obtient de la N l -toluolsulfonyl-N 2 -(ot-tétra-
1 hydrofuryl-méthyl)-urée d'un point de fusion : 133 - 138 .
EMI10.5
By replacing methoxypropylamine with tetrahydrofurfuryl-
EMI10.4
cl, -methylamine, N l -toluolsulfonyl-N 2 - (ot-tetra-
1 hydrofuryl-methyl) -urea with a melting point: 133 - 138.
EMI10.5
4) N l- (P-toluolsulfonyl)-il 2- (2-isopropoxyéthyl)-urée. a) On mélange aveo un litre d'eau et 35 gr de 2-isopropoxy-éthy- lamine 120 gr de di-(p-toluol3ulfonyl)-urée; on obtient une pâte épaisse de oristaux. par filtrage par aspiration, on ob- tient 145 gr de sel a-isopropoxyéthylarnine de di-(p-toluolsul-
<Desc/Clms Page number 11>
fonyl)-urée.
4) N 1- (P-toluolsulfonyl) -il 2- (2-isopropoxyethyl) -urea. a) A liter of water and 35 g of 2-isopropoxy-ethylamine are mixed with 120 g of di- (p-toluol3ulfonyl) -urea; a thick paste of oristals is obtained. by suction filtering, 145 g of α-isopropoxyethylamine salt of di- (p-toluolsul-
<Desc / Clms Page number 11>
fonyl) -urea.
@ b) On chauffe pendant 75 minutes au bain d'huile à 110 , 145 gr
EMI11.1
de sel aisopropoxythylamine de la di-(p-toluolsulfonyl)- urée; on obtient une solution claire qui se solidifie en re- froidissant. Ce mélange de réaction est mélangé avec 350 cm3
EMI11.2
d'eau et 35 om3 de solution d1 ammoniaque concentrée,, Le p-toluolsulfonamide (point de fusion :134 - 136 ) obtenu oom- me sous-produit lors de la décomposition thermique se cristal- lise et est filtre par aspiration. par acidification du filtrat
EMI11.3
la N'l-(p-tOlUOlSulfOnYl)-Na-(a-isopropoxyéthyl)-urée se préci-
1 2 pite sous forme de cristaux; point de fusion : 114 - 116 .
@ b) Heated for 75 minutes in an oil bath at 110, 145 gr
EMI11.1
aisopropoxythylamine salt of di- (p-toluolsulfonyl) - urea; a clear solution is obtained which solidifies on cooling. This reaction mixture is mixed with 350 cm3
EMI11.2
of water and 35 µm of concentrated ammonia solution. The p-toluolsulfonamide (melting point: 134 - 136) obtained as a by-product on thermal decomposition crystallizes and is filtered off by suction. by acidification of the filtrate
EMI11.3
N'l- (p-tOlUOlSulfOnYl) -Na- (a-isopropoxyethyl) -urea preciates
1 2 pite in the form of crystals; melting point: 114 - 116.
Rendement 83 gr -'90 % du rendement théorique.
Yield 83 gr -'90% of the theoretical yield.
En employant de la 3-méthoxybutylamine respectivement de la 3-méthylmeroapto-propylamine on obtient de même façon les sulfonyl-urées suivantes :
EMI11.4
tf -(p-toluolsulf onyl)-îï -(3-méthoxybutyl)-urée point de fusion : la7 - l3ia'.
By using 3-methoxybutylamine respectively 3-methylmeroapto-propylamine, the following sulfonyl-ureas are obtained in the same way:
EMI11.4
tf - (p-toluolsulfonyl) -II - (3-methoxybutyl) -urea melting point: 7 - 13ia '.
Ir 1-( p-tolUOlsUlfonYl)-Na-3-méthYlmercaptopropyl-urée - s point de fusion : la5 - 138 , 5) ÏT.. -(p-toluolsulf onyl)-H ¯-(3-butoxypropyl}¯urée.
Ir 1- (p-tolUOlsUlfonYl) -Na-3-methYlmercaptopropyl-urea - s melting point: la5 - 138.5) ÏT .. - (p-toluolsulf onyl) -H ¯- (3-butoxypropyl} ¯ urea.
-JL##################a################.
-JL ################## a ################.
On dissout 39,4 gr de p-toluolsulfonyl-isooyanate dans 400 cm3 de benzol et on ajoute lentement goutte à goutte en remuant 26,2 gr de 3-butoxy-propylamins, la température montant à environ 450, L'addition de oe dernier produit terminée, la solution est portée à l'ébullition, au reflux, pendant 1 1/2 heure. On extrait alors le benzol dans le vide, on chauffe le résidu pendant 1 heure au bain de vapeur, avec un litre d'ammoniaque dilué, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué, La
EMI11.5
N1-(p-toluolsulfonyl)-N8-(-'butoxypropyl)-ure huileuse que l'on obtient, cristallise après quelque temps et est filtrée par aspi-
EMI11.6
ration.
39.4 g of p-toluolsulfonyl-isooyanate are dissolved in 400 cm3 of benzol and slowly added dropwise while stirring 26.2 g of 3-butoxy-propylamins, the temperature rising to about 450. The addition of the last oe product completed, the solution is brought to the boil, at reflux, for 1 1/2 hours. The benzol is then extracted in vacuo, the residue is heated for 1 hour in a steam bath with one liter of dilute ammonia, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
EMI11.5
N1- (p-toluolsulfonyl) -N8 - (- 'butoxypropyl) -ide oily which is obtained, crystallizes after some time and is filtered with suction.
EMI11.6
ration.
Après séchage à l'exsiocateur et recristallisation par l'ester acétique, le produit fond à 69 - 71 .
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
6) MT1-(p-toluolaulfonyl)-'H3¯(pyridyl-3)¯urée.
After drying in an exsiocateur and recrystallization with acetate ester, the product melts at 69-71.
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
6) MT1- (p-toluolaulfonyl) - 'H3¯ (pyridyl-3) ¯ urea.
Dans une solution de 28,2 gr de 3-aminopyridine et 600 cm3 de benzol absolu on verse goutte 4 goutte en remuant, à la tempéra- ture ambiante, 75 gr de p-toluolsulfonylisooyanate. On chauffe à ébullition, au reflux, pendant 3 1 ures, on refroidit et on
EMI12.2
filtre par aspiration la pâte de cristaux obtenue de Nl-(t01uo1sUlfOnY1)-2-pyridyl-2)-ur6e. La substance est reoristallisée par l'aoétonitrile et, ensuite, par l'ester acétique, point de fusion: 146 - 147 On obtient de même façon en employant les aminopyridines substi- tuées correspondantes, les sulfonylurées suivantes :
EMI12.3
N-(p-toluolsulf onyl)-lTo-(6-ciéthyl-pyridyl-3)'-urée point de fusion : 190 sous décomposition.
Into a solution of 28.2 g of 3-aminopyridine and 600 cm3 of absolute benzol, 4 drops are poured with stirring, at room temperature, 75 g of p-toluolsulfonylisooyanate. It is heated to boiling, at reflux, for 3 1 ures, it is cooled and
EMI12.2
filters by suction the paste of crystals obtained from Nl- (t01uo1sUlfOnY1) -2-pyridyl-2) -ur6e. The substance is reoristallized by aoetonitrile and then by the acetic ester, melting point: 146 - 147 The following sulphonylureas are obtained in the same way using the corresponding substituted aminopyridines:
EMI12.3
N- (p-toluolsulfonyl) -1To- (6-ciethyl-pyridyl-3) '- urea melting point: 190 under decomposition.
N -(p-toluolsulfonyl)-N' -(4-methyl-pyridyl-3)-*urae - 1 2 point de fusion : 169 - 171 .
EMI12.4
N - (p-toluolsulfonyl) -N '- (4-methyl-pyridyl-3) - * urae - 1 2 melting point: 169 - 171.
EMI12.4
7) Nl-(P-TOlUOlsUlfonyl)-Na-(2-méthoxyéthyl)-urée.
7) Nl- (P-TOlUOlsUlfonyl) -Na- (2-methoxyethyl) -urea.
On chauffependant 19 heures à 110 - 120 avec 30 gr de 2-méthoxy- éthyle.mine et 130 gr de glycolmonométhyléther, 97 gr de N-(p-to-
EMI12.5
luolsulfony1)-éthylester d'aoidarbamique(point de fusion : 84 - 85 ; fabriqué à partir de p-toluolsulfonamide et d'ester éthyli- que d'acide formique chloré en présence d'aoétone et de carbonate
EMI12.6
de potassium sec). On distille ensuite le m6thylglycol dans le vide aussi oo-oletement que possible, puis on verse le résidu dans un litre d'eau en remuant. On filtre le précipité par aspira,- tion, on le lave à l'eau et on le verse dans de l'ammoniaque di- lué (1 : 20).
The mixture is heated for 19 hours at 110-120 with 30 g of 2-methoxyethyl.mine and 130 g of glycolmonomethyl ether, 97 g of N- (p-to-
EMI12.5
luolsulfony1) -aoidarbamic acid ethyl ester (melting point: 84 - 85; made from p-toluolsulfonamide and chlorinated formic acid ethyl ester in the presence of aoetone and carbonate
EMI12.6
dry potassium). The methyl glycol is then distilled in as low a vacuum as possible, then the residue is poured into one liter of water with stirring. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and poured into diluted ammonia (1:20).
La solution claire obtenue est aspirée à travers une couche de charbon et acidifiée lentement avec de l'acide chlorhydrique (8n), On filtre ensuite le précipité cristallin par aspiration, on le lave à l'eau et on recristallise par l'éthanol
EMI12.7
$0 . La Nl-(-tOluOlSUlfOnYl)-N2-(2-méthOxYéthYl)-urée ainsi obtenue, sous forme très pure et avec bon rendement, fond à 120- 131,5 .
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
The clear solution obtained is sucked through a layer of charcoal and slowly acidified with hydrochloric acid (8n), the crystalline precipitate is then filtered off by suction, washed with water and recrystallized with ethanol.
EMI12.7
$ 0. The Nl - (- tOluOlSUlfOnYl) -N2- (2-methOxYéthYl) -urea thus obtained, in very pure form and with good yield, melts at 120-131.5.
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
8) NZ (p-toluolsuifonylj Iw(3-mthoxypropy3.)-.urse à partir de tolu- 2 .-olsulfochlorure et d'éther de aéthoxypropyl-isour6e, On dissout dans 50 am3 d'eau 13 gr de 3-méthoxypropyl-isourée- méthyléther-méthylsulfate (fabriqué h partir de -mthoaypropyl-- urée, point de fusion 73 - 75 , et ':le diméthylsulfate) puis, en mélangeant, on additionne d'abord 55 gr de carbonate de potassium
EMI13.2
anhydre et ensuite 15 gr de p¯toluol3ulfoc)ilorure; le mélange s'échauffe par là à 66 . On -.ni .tient la température pendant 30 minutes à 60 . Après refroidis ¯e¯>.3'it, il se précipite du mélange de réaction une huile qui est séparée, mise en suspension dans
EMI13.3
50 cm 3 d'eau et acidifiée.
8) NZ (p-toluolsuifonylj Iw (3-mthoxypropy3.) -. Urse from tolu-2.-Olsulfochloride and aethoxypropyl-isour6e ether, 13 g of 3-methoxypropyl- are dissolved in 50 am3 of water. isourea- methyl ether-methylsulfate (made from -mthoaypropyl-- urea, melting point 73 - 75, and ': dimethylsulfate) then, while mixing, we first add 55 gr of potassium carbonate
EMI13.2
anhydrous and then 15 gr of p¯toluol3ulfoc) iloride; the mixture then heats up to 66. On -.ni. Holds the temperature for 30 minutes at 60. After cooled ¯ē> .3'it, an oil precipitates from the reaction mixture which is separated, suspended in
EMI13.3
50 cm 3 of water and acidified.
L'huile obtenue est alors chauffée set 65 (1 heure environ), avec 30 cm3 décide chlorhydrique conoen- tré, jusqu'à oe que cesse le dégagement de chlorure de méthyle.
The oil obtained is then heated at 65 (about 1 hour), with 30 cm3 of concentrated hydrochloric acid, until the evolution of methyl chloride ceases.
En mélangeant la solution de réaction aveo 100 cm3 d'eau, on ob- tient un précipité cristallin, celui-ci est dissout dans de l'eau faiblement ammoniacale, traité au charbon actif puis acidifié. On
EMI13.4
obtient 10,5 gr de îT1-(p-toluolsulfonyl)-ïïg-(3-métîiosypropyl)- urée d'un point de fusion :101- 105 .
EMI13.5
By mixing the reaction solution with 100 cm3 of water, a crystalline precipitate is obtained, which is dissolved in weakly ammoniacal water, treated with activated carbon and then acidified. We
EMI13.4
obtains 10.5 g of IL- (p-toluolsulfonyl) -Ig- (3-metiiosypropyl) - urea with a melting point: 101-105.
EMI13.5
9) Nl-(p-toluolçulfonyl)-i8-(3-mthoxypropyl)-urv ; , partir de tolu- #i¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯3###¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯;¯¯¯¯¯¯¯ olsulfonamide et de rn3thoxypropyl--chlorz.zre d'acide ca.rbs.r.ique, On ajoute goutte il goutte . un tu..lvxtj4e a. 35 Cfii,3 de pyridine et 17,1 gr de p-toluolsulfonai-ide une solution de 15 gr de 3-métro- xypropyl-ohlorure d'acide car basique, dans de la pyridine (obte- nue à partir de 3-méthoxypropyl-isooyanatG et d'hydroohlorure de pyridine). Le mélange est chauffé à 80 pendant 12 heures environ puis il est libéré, dans le vide, de l'excédent de pyridine. Le
EMI13.6
résidu est additionné de 300 cffi3 d'eau et rendu faiblement amaio- niacal, Le toluolsulfonarnida non transforme reste non dissous et est filtré par aspiration.
9) Nl- (p-Toluolsulfonyl) -18- (3-methoxypropyl) -urv; , starting from tolu- # ī¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯3 ### ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯; ¯¯¯¯¯¯¯ olsulfonamide and rn3thoxypropyl - chlorz.zre of ca.rbs.r.ique acid, is added dropwise. a tu..lvxtj4e a. 35 Cfii, 3 of pyridine and 17.1 gr of p-toluolsulfonai-ide a solution of 15 gr of 3-methoxypropyl-ohloride of basic acid, in pyridine (obtained from 3-methoxypropyl -isooyanatG and pyridine hydrochloride). The mixture is heated at 80 for approximately 12 hours then it is released, in a vacuum, of the excess pyridine. The
EMI13.6
The residue is added with 300 cffi3 of water and rendered weakly amino-acid. Unconverted toluolsulfonarnida remains undissolved and is filtered off by suction.
La l-(,-tolzoJ.-sulfonyl)-.N8-(3-rrrthoxy- propyl) -urée peut être précipitée du filtrat par acidification; point de fusion : 100 - 104 .
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
1- (, - tolzoJ.-sulfonyl) -. N8- (3-rrrthoxy-propyl) -urea can be precipitated from the filtrate by acidification; melting point: 100 - 104.
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
10) Nl-(P-t01uOlsulfony1)-Na-(3-méthoxyprOpyl)-urée à partir de to- luolsulfonylméthoxypropyl-thiourée. a) On mélange avec 100 cm3 de triglycol 97 gr de p-toluolsulfo- namide-natrium, puis on ajoute 70 gr d'huile de moutarde-
3-méthoxypropyl, la température de réaction montant jusqu'à
80 . Le mélange est agité pendant 3 1/2 heures au bain-marie de 90 , Après refroidissement, on dilue avec 300 cm3 d'eau et on secoue le mélange de réaction 2 fois avec 100 cm3 de trichloréthylène. La matière de départ non transformée est filtrée par aspiration et le filtrat aqueux est acidifié.
10) Nl- (P-t01uOlsulfony1) -Na- (3-methoxyprOpyl) -urea from toluolsulfonylmethoxypropyl-thiourea. a) 97 g of p-toluolsulfonamide-natrium are mixed with 100 cm3 of triglycol, then 70 g of mustard oil are added.
3-methoxypropyl, the reaction temperature rising to
80. The mixture is stirred for 3 1/2 hours in a 90 water bath. After cooling, diluted with 300 cm3 of water and the reaction mixture is shaken twice with 100 cm3 of trichlorethylene. The unconverted starting material is filtered off with suction and the aqueous filtrate is acidified.
La
EMI14.2
Ni- (p-ùoluolsulfonyl)-N 2- (3-iûéthoxypropyl)-thîour6e obtenue est épurée par dissolution dans 500 cm3 d'eau ammoniacale, traitement au charbon animal et nouvelle précipitation; point de fusion 130 - 123 ; rendement 78,7 gr.
EMI14.3
b) On dissout dans 50 cm3 d'acétone 10 gr de la 2T -(p-toluolsul- !OnYl)-Na-3-méthOXypropYl-thiourée et on ajoute, en l'espace de 30 minutes et en remuant, une solution de 2,5 gr de nitri- te de sodium dans 25cm3 d'eau. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en refroidissant, pendant 45 minutes, 20 cm3 d'acide acétique 5n et on remue 2 heures, par addition de 50cm3 d'eau, on obtient un précipité cristallin qui est mélangé avec 50 cm3 de solution d'ammoniaque à 2 %.
The
EMI14.2
Ni- (p-oluolsulphonyl) -N 2- (3-iûethoxypropyl) -thîour6e obtained is purified by dissolving in 500 cm3 of ammoniacal water, treatment with animal charcoal and further precipitation; melting point 130 - 123; yield 78.7 gr.
EMI14.3
b) 10 g of 2T - (p-toluolsul-! OnYl) -Na-3-methOXypropYl-thiourea are dissolved in 50 cm3 of acetone and added, over the course of 30 minutes and with stirring, a solution of 2.5 gr of sodium nitrite in 25cm3 of water. Then, while cooling, 20 cm3 of 5n acetic acid are added dropwise for 45 minutes and stirred for 2 hours, by adding 50cm3 of water, a crystalline precipitate is obtained which is mixed with 50 cm3 of solution of 2% ammonia.
Le soufre qui s'est formé lors de la réaction est filtré par aspiration et
EMI14.4
le filtrat est acidifié : on obtient 5,4 gr de N (p-toluol- SUlfOnYl)-Na-(3-méthoXyprOPY1)-urée d'un point de fusion : 99 - 104 . Des lessives-mères, on peut encore obtenir 1,8 gr
EMI14.5
de sulfonylurée. 11) 1t1-Benzol^ulf onyl-IT,3-;i sa'ropo:yQ Ghyl-ur e, 1 2 a) On met en suspension dans 300 cm3 d'eau de 50 , 170 gr de
EMI14.6
di-benzolsulfonyl-urcie (fabriquée en solution aqueuse à par- tir de benzolSL:..fOâ)i:laiC3.1's.3tri.urn. et de phosgène) et on addition- ne 52 gr d'ioopropo-.:y4thylé'.mine.
The sulfur which has formed during the reaction is filtered off by suction and
EMI14.4
the filtrate is acidified: 5.4 g of N (p-toluol-SUlfOnYl) -Na- (3-methoXyprOPY1) -urea with a melting point of 99-104 are obtained. From mother detergents, we can still obtain 1.8 gr
EMI14.5
sulfonylurea. 11) 1t1-Benzol ^ ulf onyl-IT, 3-; i sa'ropo: yQ Ghyl-ur e, 1 2 a) Is suspended in 300 cm3 of water of 50, 170 g of
EMI14.6
di-benzolsulfonyl-urcie (made in aqueous solution from benzolSL: .. fOâ) i: laiC3.1's.3tri.urn. and phosgene) and 52 g of ioopropo -: y4thylé'.mine are added.
Le sel d'isopropoxyéthylamine
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
de la di-benzolsulfonyl-urée point de fusion : 112 1150, cristallise de la solution obtenue après un temps de repos assez long à la température ambiante. b) On chauffe une heure au bain d'huile de 106 . 100 gr de ce sel; celui-ci s'agglomère et fond finalement en un liquide clair. On laisse reposer 1 heure à la température ambiante, puis la masse solidifiée est mélangée aveo 300 cm3 de solu- tion d'ammoniaque saturée. On sépare du benzolsulfonamide qui reste, on mélange le filtrat avec du charbon actif et on aci- difie, après avoir filtré encore une fois, jusqu'à réaction
EMI15.2
congo.
Isopropoxyethylamine salt
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
of di-benzolsulfonyl-urea, melting point: 112 1150, crystallizes from the solution obtained after a fairly long standing time at room temperature. b) Heated for one hour in a 106 oil bath. 100 gr of this salt; this clumps together and finally melts into a clear liquid. The mixture is left to stand for 1 hour at room temperature, then the solidified mass is mixed with 300 cm 3 of saturated ammonia solution. The remaining benzolsulfonamide is separated off, the filtrate is mixed with activated charcoal and acidified, after further filtering, until reaction.
EMI15.2
congo.
La Vl-benzo19ulfonyl-Nz-isopropoxyéthyl-urée ainsi ob- tenue fond à 100 103 ; rendement après épuration, environ 80% du rendement théorique.
EMI15.3
The VI-benzo19ulfonyl-Nz-isopropoxyethyl-urea thus obtained melts at 100 103; yield after purification, about 80% of the theoretical yield.
EMI15.3
12) N1-(p-isopropyl-benzolsulfonyl)-f-(3-êthoxypropyl.)-ure, On chauffe à ébullition pendant 6 heures, 28 gr de H-(4-isopro- pyl-benzolsulfonyl)-m6thyleatar dacicldpàrbamique(poi-at de fu- sion:99 - 101 , fabriqué à partir d'isopropylbenzolsulfam1de et dle8teéthylique d'acide carbonique chloré en solution acétoni- que et en présence de carbonate de potassium), 30 gr de xylol
EMI15.4
et 11,2 gr de 3-thozypropylarrrire. On laisse refroidir et on ex- trait la solution de xylol 2 fois avec 150 cm3 d'ammoniaque di- lué (1 volume d'ammoniaque concentré et 20 parties d'eau). Les extraits ammoniacaux sont combinés, clarifiés au charbon et Ci= difiés à l'acide chlorhydrique dilué. On obtient un précipité
EMI15.5
cristallin de Nl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-Ng-(3-éthoxypropyl) -urée.
12) N1- (p-isopropyl-benzolsulfonyl) -f- (3-ethoxypropyl.) - ure, 28 g of H- (4-isopropyl-benzolsulfonyl) -m6thyleatar dacicldpàrbamique (poi - melting state: 99 - 101, made from isopropylbenzolsulfamide and dle8teethyl chlorinated carbonic acid in aceton solution and in the presence of potassium carbonate), 30 gr of xylol
EMI15.4
and 11.2 gr of 3-thozypropylarrrir. The mixture is allowed to cool and the xylol solution is extracted twice with 150 cm3 of diluted ammonia (1 volume of concentrated ammonia and 20 parts of water). The ammoniacal extracts are combined, clarified with charcoal and Ci = dified with dilute hydrochloric acid. We obtain a precipitate
EMI15.5
crystalline lens of Nl- (4-isopropyl-benzolsulfonyl) -Ng- (3-ethoxypropyl) -urea.
Le produit, obtenu avec bon rendement, fond, après recris- tallisation par l'ester acétique, à 96 - 98 .
EMI15.6
The product, obtained in good yield, melts, after recrystallization with the acetic ester, at 96-98.
EMI15.6
13) N (l,isopropyl-benzolsulfonyl)-N 2 -(3aéthoxypropyl)-urée.
13) N (1,1 isopropyl-benzolsulfonyl) -N 2 - (3aethoxypropyl) -urea.
Dans un ballon 4 fond rond, on verse 8,9 gr de 3-méthoxypropyla- mine sur 25,7 gr de T-(4-isopropyl-benzo3.sulfonyl)-egtsr méthyle-. que d'acide carbamique. On chauffe brièvement le mélange au bain de vapeur et on obtient le sel de méthoxypropylamine de la sul-
<Desc/Clms Page number 16>
fonylurdthane sous forme d'une masse claire. On chauffe cette masse au bain d'huile, dans le vide, une heure environ à 120- 130 , et on laisse refroidir. On obtient, avec bon rendement,
EMI16.1
un saumon de cristaux de J1-(4-isopropyl-.benzolsulfonyl)-N (5- methoxypropyl)-urée. La substance fond à 104 - 106 après re- oristallisation par l'ester acétique.
8.9 g of 3-methoxypropylamine are poured into 25.7 g of T- (4-isopropyl-benzo3.sulfonyl) -egtsr methyl- in a round-bottomed flask 4. than carbamic acid. The mixture is heated briefly in a steam bath and the methoxypropylamine salt of the sulphate is obtained.
<Desc / Clms Page number 16>
fonylurdthane as a clear mass. This mass is heated in an oil bath, in vacuum, for about one hour at 120-130, and allowed to cool. We obtain, with good efficiency,
EMI16.1
a salmon of J1- (4-isopropyl-.benzolsulfonyl) -N (5-methoxypropyl) -urea crystals. The substance melts at 104-106 after redistallization with the acetate ester.
14) Nl-(4-éthyl-benz01SulfOnyl)-N 2 -(3-méthoxypropyl)-urée.
14) Nl- (4-ethyl-benzOlSulfOnyl) -N 2 - (3-methoxypropyl) -urea.
On chauffe pendant 8 heures, à 1200 25 gr de H-(4-ëthylbenzol- sulfonyl)-ester thylique d'acidearbrarnique(fabriqué par trans- formation de 4-thylbenzolsulfaraid.e avec de l'ester éthylique d'acide formique chloré en présence de carbonate de potassium sec; résine jaune clair, claire, et visqueuse), 9 gr de 3-méthoxy-
EMI16.2
propylamine et 40 gr de 1,2-diablorbonzOl. On refroidit, on di- lue avec de l'éther et on secoue la solution ainsi obtenue, plu- sieurs fois, avec environ 25 cm3 de lessive de soude 0,5n. Les extraits alcalins réunis sont secoués deux fois avec un peu
EMI16.3
d'éther pour éliminer les traces de l,a-dichlorben.zol; ils sont traités, en vue de leur décoloration, aveo du charbon animal et
EMI16.4
acidifiés lentement avec de 1" acide chlorhydrique an.
The mixture is heated for 8 hours at 1200 g of H- (4-ethylbenzol-sulfonyl) -thyl ester of carbonic acid (made by converting 4-thylbenzolsulfaraid.e with ethyl ester of chlorinated formic acid to presence of dry potassium carbonate; light yellow resin, clear, and viscous), 9 gr of 3-methoxy-
EMI16.2
propylamine and 40 gr of 1,2-diablorbonzOl. The mixture is cooled, diluted with ether and the solution thus obtained is shaken several times with about 25 cm3 of 0.5 n sodium hydroxide solution. The combined alkaline extracts are shaken twice with a little
EMI16.3
ether to remove traces of l, a-dichlorben.zol; they are treated, with a view to their discoloration, with animal charcoal and
EMI16.4
slowly acidified with 1 year hydrochloric acid.
Le préci- pité cristallin blanc est filtré par aspiration, bien lavé à l'eau et recristallisé par 100 cm3 d'éthanol à 50 %. On obtient ainsi, avec bon rendement et sous forme de cristaux blancs, la
EMI16.5
Nl-(4-éthyl-benzolsulfonyl)-Na-(3-méthoxypropyl)-urée d'un point de fusion : 108 - 110 .
The white crystalline precipitate is filtered off with suction, washed well with water and recrystallized from 100 cm3 of 50% ethanol. In this way, with good yield and in the form of white crystals, the
EMI16.5
Nl- (4-ethyl-benzolsulfonyl) -Na- (3-methoxypropyl) -urea with a melting point: 108 - 110.
15) Nl-(3,4-dimèthoxy-benzolsulfonyl) -N 2 -(S--méthoxypropyl)-urée.
15) Nl- (3,4-dimethoxy-benzolsulfonyl) -N 2 - (S - methoxypropyl) -urea.
On chauffe à ébullition au reflux, pendant 6 heures, 18 gr de '-{,4-dirnéthoxy-benzolsulîony7.)- ester méthylique d'acide carba- mique (point de fusion : 113 - 115 ; fabriqué à partir de 3,4- diméthoxy-benzolsulfamide et d'ester méthylique d'acide oarboni- que chlore, en solution acétonique et en présence de carbonate de potassium), 30 gr de xylol et 5,8 gr de 3-méthoxypropylamine.
18 g of '- {, 4-dirnethoxy-benzolsulylony7.) - methyl ester of carbamic acid (melting point: 113 - 115; made from 3.4) are heated to reflux for 6 hours. - dimethoxy-benzolsulfamide and of methyl ester of oarbonic acid (chlorine, in acetone solution and in the presence of potassium carbonate), 30 g of xylol and 5.8 g of 3-methoxypropylamine.
On laisse refroidir et on obtient une pâte de cristaux de N1-(3,4-
EMI16.6
diméthoxy-benzolsUlfOnYl)-Na-(3-méthoxypropyl)-urée que l'on
<Desc/Clms Page number 17>
traite avec de 1'ammoniaque dilué (1 partie d'ammoniaque concen- tré et 20 parties d'eau). Après séparation du xylol, on acidi-
EMI17.1
fie la solution ammoniacale, on sèche la Nl-(3,4-dinnthoxy-ben- zolsulfonyl)-N' 2- (3-méthoxypropyl)-urée cristalline obtenue et on la recristallise par l'ester acotique. La substance fond à 153 - 154 .
EMI17.2
Allowed to cool and a paste of crystals of N1- (3,4-
EMI16.6
dimethoxy-benzolsUlfOnYl) -Na- (3-methoxypropyl) -urea which is
<Desc / Clms Page number 17>
treated with dilute ammonia (1 part concentrated ammonia and 20 parts water). After separation of the xylol, it is acidified
EMI17.1
In addition to the ammoniacal solution, the crystalline Nl- (3,4-dinthoxy-benzolsulfonyl) -N '2- (3-methoxypropyl) -urea obtained is dried and recrystallized with the acotic ester. The substance melts at 153 - 154.
EMI17.2
On obtient de même façc , partir de 18 g de N-(34-diilléthoxy- benzolsulfonyl)-ester méthy1iqu0 d'acide oarbamique et de 6,7 gr de 3-éthoxypropylamine, la 21--(,4--imthaxy-benzoleulfonyl)-N (3-éthoxypropyl)-urée d'un point de fusion : 154 - 156 .
Is obtained in the same way, from 18 g of N- (34-diillethoxy-benzolsulfonyl) -methyl ester of arbamic acid and 6.7 g of 3-ethoxypropylamine, 21 - (, 4 - imthaxy-benzoleulfonyl ) -N (3-ethoxypropyl) -urea with a melting point: 154 - 156.
16) '3 (3-mâthoxy-4-mthy3.-benzalsulforyl)-I --(,-méthaxyprapyl)ure, On cuit au reflux pendant 8 heures dans 150 ow3 de glycolmono- méthyléther, 60 gr de lt-(3-méthoxy-4-mdthyl-benzolaulfonyi)- ester éthylique d'acide oarbamique (fabriqué à partir de 1,-mê- thoxy¯4-méthyl-benzolsulfamide et d'ester éthylique d'acide for- mique chlore, dans de l'acétone et en présence de carbonate de K broyé) et 24 gr de 3-méthoxy-propylamine. On distille ensuite le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu, en a-
EMI17.3
joutant de la lessive de soude, dans 300 alil 3 d'eau. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie preoautioneusement avec de l'acide chlorhydrique.
16) '3 (3-Mthoxy-4-mthy3.-benzalsulforyl) -I - (, - méthaxyprapyl) ure, It is refluxed for 8 hours in 150 ow3 of glycolmonomethyl ether, 60 gr of lt- (3- methoxy-4-methyl-benzolaulfonyi) - oarbamic acid ethyl ester (made from 1, -methoxy¯4-methyl-benzolsulfamide and chlorine-formic acid ethyl ester, in acetone and in the presence of ground K carbonate) and 24 g of 3-methoxy-propylamine. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved, in a-
EMI17.3
adding lye, in 300 alil 3 of water. The solution is clarified with charcoal and acidified carefully with hydrochloric acid.
Le précipité d'abord un peu pâ- teux, qui cristallise après courte présence dans le fond est fil-
EMI17.4
tré par aspiration, bien lavé à l'eau et dissout dans z50 crù.3 d'ammoniaque dilué. La solution est clarifiée avec du charbon et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. La Nl-(3-méthoxY-4-m- thyZ-benzalsulfanyl)---(3-.mâthoxyprapyl7-ure, obtenue aveo bon rendement, fond, après recristallisation par l'acétonitrile, à
EMI17.5
138 - 189 .
The precipitate at first a little pasty, which crystallizes after a short presence in the bottom, is fil-
EMI17.4
sucked, washed well with water and dissolved in 50 ml of diluted ammonia. The solution is clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. Nl- (3-methoxY-4-m-thyZ-benzalsulfanyl) --- (3-.mâthoxyprapyl7-ure, obtained in good yield, melts, after recrystallization with acetonitrile, at
EMI17.5
138 - 189.
On obtient de même façon, à partir de 57 gr de K-(3-mothoxy-4- m4thylbenzol-sulfonyl)-ester éthylique d'acide carbamique et de z gr de tétre.hydrofurfuryla.,aine la ;1-(-.mthaxy -.mthyl-.ben- ZOlsulfonYl)-W-tétrahYdrofUrfurYl-Ur6a d'un point de fusion : ###########a¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 1330 après reoriatallisation(nar l'acdtanitrilej.
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
Is obtained in the same way, from 57 g of K- (3-mothoxy-4-m4thylbenzol-sulfonyl) -ethyl ester of carbamic acid and of z g of tetre.hydrofurfuryla., Aine la; 1 - (-. mthaxy -.mthyl-.ben- ZOlsulfonYl) -W-tetrahYdrofUrfurYl-Ur6a with a melting point: ########### ā¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ 1330 after reoriatallization (nar acdtanitrilej.
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
17) N (3,4-diméthyl-benzolsu7.f onyl)--N-(3-méthoxy-propyl)vuxâe, On chauffe à 1200 pendant 11 heures, 24,3 gr de N-(,g,-diméthyl- benzolsulfonyl)-ester méthylique d'acide carbamique d'un point de fusion : 90 - 92 (fabriqué par transformation de 3,4-dimé- thyl-benzol-acide sulfonique-amide avec de l'ester méthylique d'acide formique ohloré en présenoe de carbonate de K sec, dans de l'aoétone), 9 gr de 3-méthoxy-propylamine et 40 gr de 1,2- dichlorbenzol. En suivant les prescriptions mentionnées à l'e- xemple 14, on obtient avec bon rendement, après reoristallisa-
EMI18.2
tion par 150 cm3 d'éthanol à 50 po la N1-(3,4-ditnéthyl-benzolsul- fony1)-N 2 -(3-méthoxypropy1)-urée d'un point de fusion i 116 - 117,5 .
17) N (3,4-dimethyl-benzolsu7.f onyl) - N- (3-methoxy-propyl) vuxâe, Heated at 1200 for 11 hours, 24.3 gr of N - (, g, -dimethyl- benzolsulfonyl) -carbamic acid methyl ester of melting point: 90 - 92 (made by converting 3,4-dimethyl-benzol-sulfonic acid-amide with formic acid methyl ester to (dry K carbonate in aoetone), 9 g of 3-methoxy-propylamine and 40 g of 1,2-dichlorbenzol. By following the prescriptions mentioned in Example 14, a good yield is obtained, after reoristallisa-
EMI18.2
The N1- (3,4-ditnethyl-benzolsul- fony1) -N 2 - (3-methoxypropy1) -urea with a melting point of 116-117.5 per 150 cc of 50-inch ethanol.
18) Rrl-(3,4-diméthyl-benzolsulfonyl)-N -(-éthoxy-pxopyl).-vrée,.
18) Rrl- (3,4-dimethyl-benzolsulfonyl) -N - (- ethoxy-pxopyl) .- ver ,.
Par transformation de 24,3 gr de N-(3,4-diméthyl-benzolsulfony1)- ester méthylique d'acide carbamique aveo 10,3 gr de 3-éthoxy- propylamine, en présence de 40 gr de 1,3-diohlorbenzol, on ob- tient, en procédant comme indiqué à l'exemple 17 et après re- cristallisation par 160 cm3 d'éthanol à 50 %., aveo très bon ren-
EMI18.3
dement, la '1-(3,4-diméthyl-benzolsulfor¯yl)-iV'2 -(3-éthoxy-propyl)- urée d'un point de fusion : 107 - 108,5 .
By transformation of 24.3 g of N- (3,4-dimethyl-benzolsulfony1) - methyl ester of carbamic acid with 10.3 g of 3-ethoxy-propylamine, in the presence of 40 g of 1,3-diohlorbenzol, one obtains, by proceeding as indicated in example 17 and after recrystallization with 160 cm3 of 50% ethanol., with very good yield.
EMI18.3
dement, '1- (3,4-dimethyl-benzolsulfor¯yl) -iV'2 - (3-ethoxy-propyl) - urea with a melting point: 107-108.5.
REVENDICATION Procédé,pour la fabrication d'antidiabétiques a prendre par voie buccale, caractérisé par le fait que l'on fabrique des sulfonylcarbamides de la formule générale
EMI19.1
dans laquelle X et Y représentent de l'hydrogène des groupes alcoy- les ou alcoxyles et peuvent être semblables ou différents, où R1 et R2 représentent des restes saturés ou non saturés, en chaîne ouverte ou en anneaux, contenant une ou plusieurs fois des hétéroatomes S, 0 et/ou N, R1 pouvant être aussi de l'hydrogène et R1 et R2 pouvant aussi former un anneau commun avec l'atome d'azote N2 du reste d'urée, selon les méthodes habituelles suivantes pour la production des sul- fonylurées.
CLAIM Process for the manufacture of antidiabetics to be taken by mouth, characterized in that sulfonylcarbamides of the general formula are manufactured
EMI19.1
in which X and Y represent hydrogen, alkyl or alkoxyl groups and may be the same or different, where R1 and R2 represent saturated or unsaturated residues, in open chain or in rings, containing one or more heteroatoms S, 0 and / or N, R1 can also be hydrogen and R1 and R2 can also form a common ring with the nitrogen atom N2 of the urea residue, according to the following usual methods for the production of sulphides. - fonylureas.
a) Transformation de benzolsulfonylamides éventuellement méthy- lées respectivement oxalooylée
EMI19.2
EMI19.3
respectivement de leurs sels alcalins avec un halogénure d'acide carbamique Hil.ûO-ÎT ## Ri x b) Transformation de bezolsulfonylamides éventuellement méthy- Ides res ctivement oxalcoylées
EMI19.4
respectivement de leurs sels alcalins avec un ester d'acide isocya- nique 0=C=NR2 respectivement avec les combinaisons qui, dans les con- ditions de réaction, par exemple par séparation ou transposition, peuvent se transformer en un ester d'acide isooyanique,
<Desc/Clms Page number 20>
c)
a) Transformation of optionally methylated or oxalooylated benzolsulfonylamides
EMI19.2
EMI19.3
respectively of their alkali metal salts with a halide of carbamic acid HIL.ûO-ÎT ## Ri x b) Transformation of optionally methylated bezolsulfonylamides - Res ctively oxalkylated
EMI19.4
respectively of their alkali metal salts with an ester of isocyanic acid 0 = C = NR2 respectively with the combinations which, under the reaction conditions, for example by separation or rearrangement, can be transformed into an ester of isooyanic acid ,
<Desc / Clms Page number 20>
vs)
Transformation de benzolsulfonyl-isocyanates éventuellement méthylés respectivement oxalcoylés
EMI20.1
respectivement d'une combinaison de benzolsulfonyl qui, dans les conditions de réaction appropriées, par exemple par séparation ou transposition, peut se transformer en un benzolsulfonyl-isocyanate,
R avec une aminé HNR1R, oas auquel cette amine peut être aussi déjà avant la réaction un constituant, par exemple de nature saline, de la combinaison de benzolsulfonyl mise en oeuvre.
Transformation of optionally methylated and oxalkylated benzolsulfonyl-isocyanates
EMI20.1
respectively of a combination of benzolsulfonyl which, under the appropriate reaction conditions, for example by separation or transposition, can be transformed into a benzolsulfonyl-isocyanate,
R with an amine HNR1R, where this amine can also already be a component, for example of a saline nature, of the combination of benzolsulfonyl used before the reaction.
d) Transformation d'halogénures de benzolsulfonyl éventuelle- ment mthylaes respectivement oxalcoylées
EMI20.2
EMI20.3
avec un isouree-alooyléther HTd'=C(0-A.k)tü.,'o 1 et traitement du dé-
R rivé formé d'isourée avec de l'hydracide R2 halogénique.
EMI20.4
e) conversion de lDenzols"ulfonylguanidines éventuellement mathy- lées respectivement oxalooylées
EMI20.5
en la sulfonylurée correspondante par séparation d'ammoniaque et réaddition d'eau par exemple par des agents hydrolysants (tels que des hydroxydes alcalins).
d) Transformation of halides of benzolsulfonyl optionally methylaes respectively oxalkylated
EMI20.2
EMI20.3
with an isouree-alooylether HTd '= C (0-A.k) tü.,' o 1 and treatment of the de-
R rivé formed of isourea with halogenic hydracid R2.
EMI20.4
e) conversion of lDenzols "ulfonylguanidines optionally mathylated respectively oxalooylated
EMI20.5
to the corresponding sulfonylurea by separation of ammonia and re-addition of water, for example by hydrolysing agents (such as alkali hydroxides).
EMI20.6
f) Conversion de benzolsulforiyl-tbour6es éventuellement méthy- lées respectivement oxalcoylées
EMI20.7
en la sulfonylurée correspondante par séparation d'hydrogène sulfuré et reddition d'eau, par exemple par traitement aveo des oxydants
<Desc/Clms Page number 21>
ou des agents séparateurs du soufre.
EMI20.6
f) Conversion of optionally methylated respectively oxalkylated benzolsulforiyl-tbour6es
EMI20.7
to the corresponding sulfonylurea by separation of hydrogen sulfide and addition of water, for example by treatment with oxidants
<Desc / Clms Page number 21>
or sulfur separating agents.