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EMI1.1
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On sait que l'on peut obtenir des p-toluène-sulfonyl-uréthanes en faisant réagir des alcools avec le p-toluène-sulfonyl-isocyanate. Par exemple, le brevet français n 10055.507, en date du 29 juin 1951 au nom de Badische Anilin- und Sodafabrik, décrit la préparation du N-(p-toluène-sulfonyl)-isopropyl-urétha- ne par réaction du p-toluène-sulfonyl-isocyanate avec l'alcool isopropylique.
Dans le même brevet le N- (p-toluène-sulfonyl)-méthyl-uréthane aussi mention- né. En outre, ce brevet décrit l'alcoolyse du N-(p-toluène-sulfonyl)-ispropyl- uréthane ou du N- (p-toluène-sulfonyl)-méthyl-uréthane l'alcool dodécylique en vue d'obtenir le N-(p-toluène-sulfonyl)-dodécyluréthane.
On a déjà proposé de préparer des sulfonyl-uréthanes provoquant une diminution du taux de sucre sanguin et servant comme antidiabétique administra- bles par voie buccale, par traitement de sulfonylisocyanates répondant à la for- mule générale
R - SO2- NCO dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant éventuellement comme substituants 1 ou 2 groupes alcoyliques ou alcoxyliques à 6 atomes de carbone au plus ou des atomes d'halogène, ou l'un des restes suivants :
2-naphtylique, 5.6.7.8-tétrahydronaphtylique-(2), 4-phénoxy-benzénique, 4-biphénylique, ou al- coylique, cyclo-alcoylique ou cyclo-alcoyl-alcoylique de 3 à 8 atomes de carbone, avec des alcools aliphatiques ayant de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des al- cools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient de 2 à 4 atomes de car- bone, ou par trans-estérification de sulfonyl-uréthanes substitués de manière correspondante et dérivant d'autres alcools, avec des alcools aliphatiques conte- nant de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le grou- pe alcoylénique contient de 2 à 4 atomes de carbone,
ou par scission de sulfony- lurées substituées de manière correspondante et dont le groupe aminé libre porte deux substituants avec des alcools aliphatiques ayant de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient de 2 à 4 atomes de carbone, ou par réaction de sulfamides substituées de manière corres- pondante, de préférence sous forme de leurs sels alcalins, avec des esters d'aci- des halogéno-formiques dérivant d'alcools aliphatiques contenant 4 à 8 atomes de carbone ou d'alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient de 2 à 4 atomes de carbone. D'autres composés qui réagissent ici comme les isocyana- tes peuvent aussi être utilisés pour la réaction.
Or, la demanderesse a trouvé qu'il était possible de préparer des sul- fonyluréthanes montrant une action particulière contre des coccidies, par exemple Eimeria tenella, par traitement de sulfonylisocyanates répondant à la formule gé- nérale R-S02-NCO dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant éven- tuellement comme substituants 1 ou 2 groupes alcoyliques ou alcoxyliques à 6 ato- mes de carbone au plus ou des atomes d'halogène, ou l'un des restes suivants :
2-naphtylique, 5.6.7.8-tétrahydro-naphtylique-(2), phénylalcoylique contenant 10 atomes de carbone au plus, 4-phénoxy-benzénique, 4-diphénylique ou alcoylique, cycloalcoylique ou cycloalcoyl-alcoylique contenant 8 atomes de carbone au plus, avec des( -hydroxy-ss-alcoxy-éthanes à bas poids moléculaire (d'autres compo- sés qui réagissent ici comme les isocyanates peuvent aussi être utilisés pour la réaction), ou par transestérification de sulfonyluréthanes substituées de manié-' re correspondante et dérivant d'autres alcools, avec des [gamma] -hydroxy-ss -alcoxy- éthanes à bas poids moléculaire,
ou par scission de sulfonylurées substituées de manière correspondante et répondant à la formule générale R-SO2-NH-CO-N'H2 ou de sulfonylurées répondant à la formule générale R-SO2-NH-CO-N'H-R1 dans laquel- le le symbole R1 est un reste acylique aliphatique, aromatique ou aliphatiquearomatique, ou de sulfonylurées répondant à la formule générale R-SO2-NH-CO-N' dans laquelle l'atome N' porte deux substituants, avec des 0( -hydroxy-ss-alcoxy- éthanes, ou par réaction de sulfamides substituées de manière correspondante, de préférence sous forme de leurs sels alcalins, avec des esters d'acides halogéno- formique dérivant d' [gamma] -hydroxy-ss -alcoxy-éthanes à bas poids moléculaire.
Con-
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trairement aux composés déjà proposés les sulfonyluréthanes, en particulier ceux
EMI3.1
qui répondent à la formule R-SO2-NH-COO-CH2-CH2-OCH3 dans laquelle le symbole R a la signification déjà mentionnée, ne possèdent - et cela est surprenant - au- cun effet ou seulement un effet minime sur le taux de sucre du sang et n'influen- cent pas le métabolisme des hydrates de carbone chez les animaux dans le sens des antidiabétiques administrables par voie buccale.
Comme substances de départ utilisables dans ce procédé on mentionnera, à c8té du composé ne portant pas de substituant, des benzène-sulfamides conte- nant un ou deux groupes alcoyliques ou alcoxyliques de 6 atomes de carbone au plus, à chaîne droite ou ramifiée, ou des atomes d'halogène.
Citons par exemple : les o-, m- et ])-toluène-sulfamides, les o-, m- et p-éthyl-benzène-sulfamides,
EMI3.2
les o-, m- et p#n-popyl-benzène-sulfamides, les o-, m- et p-isopropyl-sulfami- des, en outre les différents o-, m- et p-alcoxy-benzène-sulfamides, comme les o-, m- et p-méthoxy-benzène-sulfamides, les dialcoyl-benzène-sulfamides, les dialcoxy- benzène-sulfamides, les alcoyl-alcoxy-sulfamides, les mono- et dihalogéno-benzè- ne-sulfamides ainsi que les halogéno-alcoyl- et halogéno-alcoxy-benzène-sulfami- des. En particulier ou utilisera des composés portant des substituants en posi- tion méta ou para.
En outre, on peut envisager des alcane-sulfamides à chaîne droite ou ramifiée comme le n-propane-sulfamide, l'isopropane-sulfamide, la n-
EMI3.3
butane-sulfamide, lfisobutane-sulfamide, le sec.-butane-sulfamide, le tert.-bu- tane-sulfamide, le 3-méthyl-butane-sulfamide, le n-hexane sulfamide, le n-hepta- ne-sulfamide, le n-octane-sulfamide, des cyclo-alcane-sulfamides, comme le cyclo- pentane-sulfamide, le cyclo-hexane-sulfamide, le cyclo-heptane-sulfamide, des cy-
EMI3.4
cle#alooyi-alcane#s'alfamides, comme le cyclo-hexyl-méthane-sulfamide ainsi que le naphtyl-(2)-suifamide ou le 5.6.7.8-tétra-hyàro-naphtyl-(2)-sulfamide ou le 4- phé\t xy-benzène-s1!1lfamide ou des 4-diphényl-sulfamides et le -benzyl-sulfamideo Au lieu d'utiliser-4comme substances de départ les sulfamides décrites ci-avant,
on peut aussi se servir des sulfonylisocyanates correspondantes et d'halogénures d'acides sulfonyl-carbamiques. Enfin, on peut encore envisager des sulfonyluréthanes, en particulier les méthyl- ou éthyl-uréthanes, que l'on peut soumettre
EMI3.5
à une alcoolyse avère desol #hydroxy- )-alcoxy-éthanes. En outre, on utilisera comme matières de départ : des benzene-sulfonyl-urées contenant dans le noyau benzénique un ou deux groupes alcoyliques ou alcoxyliques avec au plus 6 atomes de carbone et/ou ders atomes d'halogène.
On mentionnera par exemple les o-, m-
EMI3.6
et p-toinène#sulfoylurées, les o-, m- et p-éthyl-benzène-sulfonylurées, les o-, m- et p-propyl-benzène-sulfonylurées, les o-, m- et p-isopropyl-benzène-sulfonyl- urées, en outre des o-, m- et p-alcoxy-benzène-sulfonylurées comme les o-, m- et p-méthoxy-benzène-sulfonylurées, des dialcoyl-benzène-sulfonylurées, des dial-
EMI3.7
coxy.-benzène-sulfoylur,5es, des alcoyl-alcoxy-benzène-sulfonylurées, des monoet di-halogéno-benzène-su7.fonylurëes.
Conviennent de plus des alcane-sulfonylu- rées à chaîne droite ou ramifiée, comme la propane-sulfonylurée, l'iso-propane-
EMI3.8
sulfonylurée, la b1!l.tane-sulfonylurée, l'isobutane-sulfonylurée, la 3-méthyl-pen- tane-sulfonylurée, l'hexane-sulfonylurée, l'heptane-sulfonylurée, l'octane-sulfonylurée, des cyclo-alcane-sulfonylurées, des cycloalcoyl-alcane-sulfonylurées
EMI3.9
comme par exemple les cycloheyl-méthane-sulfonylurées, ainsi que la naphtalène- 2-sulfonylurée, la'5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-(2)-sulfonylurée, la 4-phénoxy- benzène-sulfonylwée, la 4-diphényl-sulfonylurée et la v..) -benzyl-sulfonylurée.
En outre on peut utiliser avec avantage les N-sulfonyl-N'-acylurées correspon- dantes, les restes acyliques pouvant être en particulier des restes d'acides gras à bas poids moléculaire, comme les restes acétylique, propionylique et bu- tyrylique, ainsi que des restes d'acides carboxyliques, aromatiques comme par exemple le reste benzoylique, ou des restes d'acides carboxyliques aliphatiques/ aromatiques, comme le reste phénacétylique.
Comme matières de départ on peut prendre par exemple : la N-benzène-sulfonyl-N'-acétyl-(propionyl-butyryl)-urée,
EMI3.10
la N-(4-méthyl-benLène-sulfonyl)-N'-acétyl-(propionyl-butyryl)-urée, la N-(4- isopropyl-benzène-s-alfonyl)-NI-acétyl-(propionyl-butyryl)-urée, la N-(4-ohloro- benzène-sulfonyl)-N -acétyl-(propïonyl-butyryl)-urée, la N-(4-méthyl-3-méthoxy- benzène-sulfonyl)-'NI-acé-bylurée, en outre des alcane-sulfonyl-acylurées à chaîne
<Desc/Clms Page number 4>
droite ou ramifiée, par exemple la N-butane-sulfonyl-N'-acétyl-urée, ainsi que des sulfonyl-acylurées cycloaliphatiques comme la N-cyclohexane-sulfonyl-N'-acé- tylurée etc.
Pour la réaction avec les composés mentionnés ci-avant on utilise
EMI4.1
Ôes gµ -hydroxy- f1J -alcoxy-éthanes ou les esters diacides halogéno-formiques de ces composés, par exemple des esters #alooxyéthyliques de l'acide chloroformi- que. Comme groupes alcoxyliques, les composés peuvent contenir des groupes mé- thoxylique, éthoxylique, propoxylique et butoxylique. Les deux derniers groupes peuvent aussi être ramifiés. Le groupe méthoxylique (éther monométhylique du gly- col) est particulièrement appropriée
La réaction se fait de manière usuelle. Pour la transestérification, il est utile d'opérer en présence de bases organiques tertiaires douées d'effet catalytique, d'hydroxydes alcalins ou d'alcoolates alcalins.
Si l'on part de sul- famides correspondants, on a avantage à les faire réagir sous forme de leurs sels alcalins avec les esters d'acides halogéno-formiques correspondants.
La réaction de sulfonylurées correspondantes se fait favorablement par chauffage à reflux, pendant plusieurs heures, des sulfonylurées avec un excès d'éther monométhylique du glycol, par exemple. On peut ajouter des substances accélérant la réaction, par exemple de l'acide acétique glacial. On peut aussi arriver aux produits de l'invention en utilisant des sulfonylurées formées inter- médiairement et obtenues par chauffage jusqu'à l'ébullition de sulfamides corres- pondants, favorablement sous forme de leurs sels alcalins, avec de l'urée dans une solution d'éther monométhylique du glycol.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention forment des sels alcalins, en particulier des sels de sodium, bien cristallisés et faciles à purifier, ce qui est d'une grande importance pour leur administration, d'autant plus que ces sels sont caractérisés par une grande stabilité et une bonne solu- bilité dans l'eau tout en montrant une réaction presque neutre.
Les produits obtenus selon l'invention, que l'on peut utiliser, com- me déjà mentionné, à l'état de sels, mais aussi en présence de substances con- duisant à la formation de sels, sont des médicaments précieux dans la médicine vétérinaire et ils servent à combattre la coccidiose des poules.
Les composés obtenus selon le procédé de l'invention constituent une nouvelle classe de substances dépourvues de caractère sulfamidiques et présentant une efficacité spécifique contre la coccidiose. Ils n'agissent pas sur. les bac- téries. Par conséquent, une résistance de la flore bactérienne de l'intestin aux sulfamides est impossible.
Le rapport suivant sur les essais effectués donne des renseignements,
EMI4.2
par les tableaux, sur l'efficacité de la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-( r-mé- thoxy-éthyl) -uréthane et d'uréthanes voisines dans des essais prophylactiques ef- fectués au moyen de la sonde d'oesophage, et dans des essais thérapeutiques.
TABLEAU I
Essais prophylactiques effectués au moyen de la sonde d'oesophageo
EMI4.3
<tb> N <SEP> Dose <SEP> Préparation <SEP> Nombre <SEP> to- <SEP> Augmentation
<tb>
<tb> grammes/ <SEP> tal <SEP> de <SEP> moyenne <SEP> en
<tb>
<tb> kilo- <SEP> survivants <SEP> poids <SEP> à <SEP> la <SEP> fin <SEP> de
<tb>
<tb> gramme <SEP> l'essai
<tb>
EMI4.4
1 0,01 N- °-méthyl-benzène- 8 10 + 17,4 grammes
EMI4.5
<tb> sulfonyl)-(ss <SEP> -métho-
<tb>
<tb>
<tb> xy-éthyl)-uréthane
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,01 <SEP> " <SEP> 8/10 <SEP> + <SEP> 23,0 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,01 <SEP> N-4-isopropyl-benzène- <SEP> 4/10 <SEP> + <SEP> 11,8 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sulfonyl-(ss <SEP> -méthoxy-
<tb>
<tb>
<tb> éthyl)
-uréthane
<tb>
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On a effectué des essais chez des poules infectées (Eimeria tenella).
Tous les animaux de contrôle infectés mais non traités (non indiqués dans le ta- bleau) moururent. La dose indiquée fut donnée au moyen de la sonde d'oesophage une fois par jour pendant une durée de 7 à 8 jours consécutifs commençant juste après l'achèvement de l'infection. Le "nombre total-de survivants" représente le nombre d'animaux survivants au bout de 10-12 jours après l'infection par rapport au nombre total d'animaux traités pendant la période d'essai. L'autopsie révéla la guérison des animaux.
TABLEAU II
Essais thérapeutiques au moyen d'eau potable.
EMI5.1
<tb>
N <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> N-(4-méthyl- <SEP> Nombre <SEP> Augmentation
<tb>
<tb> benzène-sulfonyl)-(ss <SEP> -méthoxy- <SEP> total <SEP> de <SEP> moyenne <SEP> de
<tb>
<tb> éthyl)-uréthane <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> po- <SEP> survi- <SEP> poids <SEP> à <SEP> la <SEP> fin
<tb>
<tb> table <SEP> vants <SEP> de <SEP> l'essai
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> 6/10 <SEP> + <SEP> 9,8 <SEP> grammes
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> 9/15 <SEP> + <SEP> 10,4 <SEP> "
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> 7/13 <SEP> + <SEP> 10,7 <SEP> "
<tb>
On a effectué les essais chez des poules infectées (Eimeria tenella).
Tous les animaux de contrôle infectés mais non traités (non indiqués dans le ta- bleau) moururent. Au point culminant de la maladie (4 à 5 jours après l'infec- tion) on donna aux poules pendant 3 jours de l'eau à discrétion dans laquelle la préparation était dissoute sous forme de sel sodique à la concentration indiquée.
Le "nombre total de survivants" représente le nombre d'animaux survivants au bout de 10 à 12 jours après l'infection par rapport au nombre total d'animaux traités pendant la période d'essai. L'autopsie révéla la guérison des animaux.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention sont d'une im- portance particulière car on peut ajouter à l'eau potable des animaux leurs sels alcalins avec de la base de la tétracycline ou avec le chlorhydrate de la tétra- cycline ou des dérivés de la tétracycline comme, par exemple, la pyrrolidino-mé- thyl-tétraoyoline, en combinaison, le cas échéant, avec l'addition de substances retardant l'oxydation de la tétracycline, comme le cyanosulfite de sodium. Les concentrations peuvent s'élever par exemple à 0,2 - 0,3 % de sulfonyluréthane et à 0,01-0,03 % de tétracycline.
Quoi qu'on connaisse déjà l'utilisation de la té- tracycline comme médicament contre la coccidiose, les essais au moyen d'eau po- table ont démontré - et cela est surprenant - qu'en utilisant par exemple une so- lution aqueuse de 0,2 % de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-(ss -méthoxy-éthyl)-u- réthane et de 0,02 % de chlorhydrate de tétracycline on arrive à une action dé- passant la somme des effets des deux composantes, dans la mesure où une augmenta- tion de la dose indiquée ci-avant pour chaque composante ne donne pas de meil- leurs résultats thérapeutiques.
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TABLEAU III
Essais combinés Concentration dans l'eau potable.
EMI6.1
<tb>
N <SEP> N-(4-méthyl-benzène-sul- <SEP> tétra- <SEP> Nombre <SEP> Augmentation
<tb>
<tb> fonyl)-( <SEP> -méthoxy- <SEP> cycline <SEP> total <SEP> de <SEP> en <SEP> poids <SEP> moyen-
<tb>
<tb> éthyl)-uréthane <SEP> survi- <SEP> ne <SEP> à <SEP> la <SEP> fin <SEP> de
<tb>
<tb> vants <SEP> l'essai
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> 5/10 <SEP> + <SEP> 3,1 <SEP> g
<tb>
<tb> - <SEP> 0,02 <SEP> % <SEP> 8/10 <SEP> + <SEP> 10,8 <SEP> g
<tb>
<tb> 0,2 <SEP> % <SEP> 0,02 <SEP> % <SEP> 10/10 <SEP> + <SEP> 14,6 <SEP> g
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> - <SEP> 9/25 <SEP> + <SEP> 8,0 <SEP> g
<tb>
<tb> 0,02 <SEP> % <SEP> 15/25 <SEP> + <SEP> 12,0 <SEP> g
<tb>
<tb> 0,2 <SEP> % <SEP> 0,02 <SEP> % <SEP> 22/25 <SEP> + <SEP> 12,6 <SEP> g
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP> - <SEP> 7/13 <SEP> + <SEP> 10,7 <SEP> g
<tb>
<tb> 0,02 <SEP> % <SEP> 8/13 <SEP> + <SEP> 13,
2 <SEP> g
<tb>
<tb> 0,2 <SEP> % <SEP> 0,02 <SEP> % <SEP> 13/13 <SEP> + <SEP> 16,5 <SEP> g
<tb>
On a effectué les essais chez des poules infectées (Eimeria tenella).
Tous les animaux de contrôle infectés mais non traités (non indiqués dans le ta- bleau) moururent. Au point culminant de la maladie (4 à 5 jours après l'infection) on donna aux poules pendant 3 jours de l'eau à discrétion dans laquelle la prépa- ration était dissoute sous forme du sel sodique à la concentration indiquéeo Le "nombre total de survivants" représente le nombre d'animaux survivants au bout de 10 à 12 jours après l'infection par rapport au nombre-total d'animaux traités pendant la période d'essai. L'autopsie révéla la guérison des animaux.
Les nouveaux produits obtenus selon le procédé de l'invention sont supérieurs, en ce qui concerne leur efficacité, aux composés connus de structu- re comparable par exemple au N-(p-toluène-sulfonyl)-méthyluréthane. Dans le cadre du tableau I, une dose de 0,01 gramme-kilogramme de N-(p-toluène sulfonyl) -mé- thyluréthane conduit à un nombre total de survivants de 1/10 seulement.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucune- ment en limiter la portée.
@
EMI6.2
EXEMPLE 1: N-( 4-méthyl-benzène-sulfonyl )-( (? -méthoxy-éthyl)-uréthane. a) On dissout 47 g de p-toluène-sulfonyl-i'socyanate dans 100 cm3 d'éther monométhylique de l'éthylène-glycol. La solution s'échauffe alors forte- ment. On chauffe la solution pendant encore 15 minutes au bain de vapeur, on la laisse refroidir et on la refroidit encore au moyen de glace. Par trituration,
EMI6.3
le N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-( fb -méthoxy-éàjifuréthane cristallise. On ob- tient 40 g de produit fondant à 131-133 . Par concentration des eaux mères on peut récupérer une nouvelle quantité de substance. Le sulfonyl-uréthane peut être recristallisé par exemple dans du méthanol ; point de fusion ne change pas.
Pour le transformer en sel sodique, on met en suspension 550 gram-
EMI6.4
mes de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-( fil -méthoxy-éthyl)-uréthane, avec avanta- ge, dans 5 à 10 fois sa quantité d'alcool éthylique, et on ajoute, tout en agi- tant, la quantité équivalente de solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On agite pendant quelques heures et on filtre à la trompe le sel sodique qui s'est formé. On en obtient 540 grammes. Le sel fond à 212-213 . Il se dissout bien dans l'eau tout en montrant une réaction neutre.
Par distillation sous pression réduite, on obtient une nouvelle quantité de substance que l'on peut purifier par conversion en uréthane libre.
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b) On chauffe à douce ébullition pendant 4 heures 460 g de N-(4-mé- thyl-benzène sulfonyl)-méthyl-uréthane brut (à environ 94%) 2000 cm3 d'éther monométhylique du glycol et 4 g d'hydroxyde de sodium ou la quantité équivalente de méthylate de sodium ou 202 g de triéthylamine., L'alcool méthylique qui s'est formé est éliminé lentement par distillation au moyen d'une longue colonne de réfrigération. On concentre sous pression réduite et on récupère 1,55 litre d'é- ther monométhylique du glycol. On dissout par chauffage le résidu solide dans 4 litres d'une solution ammoniacale à 1 % environ.
On refroidit, on filtre et on acidifie le filtrat en agitant avec précaution. On obtient un magma cristallin
EMI7.1
de N-(4 méthyl-ben.ène-sulforl)-( -méthoxyéthyl)-uréthane, que l'on essore à la trompe et que l'on lave avec de l'eauo Après séchage les cristaux fondent à 126-127 . Le rendement s'élève à 87 %(476 g). On peut transformer le produit sans purification ultérieure en sel sodique (voir exemple la). c) On met en suspension dans 500 cm3 d'acétone 19,3 g de sel sodique du p-toluène-sulfamide et 13,8 g de carbonate de potassium finement pulvérisé.
On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition et on ajoute goutte à goutte en deux heures, en agitant, 15,3 g d'ester ss -méthoxy-éthylique de l'acide chloro- formique. Après avoir agité pendant encore deux heures on laisse refroidir, on essore le précipité, on le dissout dans 100 cm3 d'eau, on filtre et on acidifie le filtrat avec précaution au moyen d'acide chlorhydrique. On essore les cris-
EMI7.2
taux de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-( fl -méthoxy-éthyl)-uréthane obtenus, on les lave à l'eau et on les sèche.
La substance fond à 131-133 o Le rendement s'élève à 89 % 23 g).
EMI7.3
Le tableau suivant montre une série de N-sulfonyl#( -mêthox.,y-éthyl ) -uréthanes préparés avec de bons rendements à partir de sulfonyl-isocyanates et d'éther monométhylique du glycol selon l'exemple la, de sulfonyl-méthyl-uréthanes par transestérification selon l'exemple lb ou de sulfamides et d'ester
EMI7.4
alcoxy-éthyliques de l'acide chloroformique selon l'exemple le.
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TABLEAU
EMI8.1
<tb> N <SEP> Produit <SEP> Point <SEP> Méthode <SEP> Milieu <SEP> de <SEP> cris-
<tb>
<tb> de <SEP> selon <SEP> tallisation
<tb>
<tb>
<tb> fusion <SEP> l'exem-
<tb>
<tb>
<tb> le
<tb>
EMI8.2
l N-benzène-sulfonyl- fJ - 73-74 Ib éthanol eau méthoxy-éthyl)-uréthane 2 N-(4-éth yl-benzène-sulfo- 109-111 lb isopropanol
EMI8.3
<tb> nyl)-( <SEP> ss <SEP> -méthoxy-éthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> N-(4-isopropyl-benzène- <SEP> 81-83 <SEP> lb <SEP> méthanol/eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sulfonyl)-(ss <SEP> -méthoxy-é-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> thyl) <SEP> -uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> N-(3-méthyl-benzène-sulfo- <SEP> 96-98 <SEP> lc <SEP> méthanol
<tb>
EMI8.4
nyl)-( P -méthoxy-étbyl )
-uré- thane 5 N-(4-méthoxy-benzène-sulfo- 81-82 10 éthanol/eau
EMI8.5
<tb> nyl)-( <SEP> ss <SEP> -méthoxy-éthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> uréthane
<tb>
EMI8.6
6 N-(4-chloro-'benzène-sulfo- 117-119 la méthanol
EMI8.7
<tb> nyl)-( <SEP> /3 <SEP> -méthoxy-éthyl)-
<tb>
<tb> uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> N-(3-chloro-4-méthyl-ben- <SEP> 113-115 <SEP> la <SEP> méthanol
<tb>
<tb>
<tb> zène-sulfony)-(ss <SEP> -méthoxy-
<tb>
<tb>
<tb> éthyl) <SEP> -uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> N-(3.4-dichlorobenzène-sul- <SEP> 122-123 <SEP> le <SEP> éthanol/eau
<tb>
<tb>
<tb> fonyl)-( <SEP> -méthoxy-éthyl)-
<tb>
<tb>
<tb> uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> N-(3.4-diméthyl-benzène- <SEP> 131-132 <SEP> le <SEP> éthanol/eau
<tb>
EMI8.8
sulfonyl)-( /3 -méthoxy-é-
EMI8.9
<tb> thyl)
-uréthane
<tb>
EMI8.10
10 N-(3.4-diméthoy-benzène 90-91 lb éthanol/eau
EMI8.11
<tb> sulfonyl)-( <SEP> -méthoxy-é-
<tb>
<tb>
<tb> thyl) <SEP> -uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> N-(2-méthyl-6-chloro-benzè- <SEP> 130-131 <SEP> le <SEP> méthanol
<tb>
<tb>
<tb> ne <SEP> sulfonyl)-(ss <SEP> -méthoxy-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyl) <SEP> -uréthane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> N-naphtalène-(2)-sulfonyl- <SEP> 110-112 <SEP> lb <SEP> méthanol/eau
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ( <SEP> ss <SEP> -méthoxy-éthyl)-urétha-
<tb>
<tb>
<tb> ne
<tb>
EMI8.12
13 N- W-benzyl-sulfonyl-( fi> - 86-880 lc acétate d'éthyle/
EMI8.13
<tb> méthoxy-éthyl)-uréthane <SEP> cyclohexane
<tb>
<tb> 14 <SEP> N-cyclohexane-sulfonyl- <SEP> 66-68 <SEP> 1b <SEP> acétate <SEP> d'éthyle
<tb>
<tb> (ss <SEP> -méthoxy-éthyl)
-uré-
<tb>
<tb> thane
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> N-butane <SEP> sulfonyl-(ss <SEP> - <SEP> huileux <SEP> lc
<tb>
<tb> méthoxy-éthyl)-uréthane
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> N-(2-méthyl-benzène-sul- <SEP> 88-89 <SEP> lc <SEP> éthanol/eau
<tb>
<tb> fonyl)-(ss <SEP> -méthoxy-éthyl)
<tb>
<tb> -uréthane
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU (suite)
EMI9.1
<tb> 17 <SEP> N-(4-méthyl-benzène-sulfo- <SEP> 79-810 <SEP> Ib <SEP> éther
<tb>
EMI9.2
nyl)-( ( 3 -éthoxy-éthtl )-uréthane 18 N-(t. méthyl-benzène-sti7.fon.yl huileux lb -( /b -butogy-éthyl uréthane
EMI9.3
<tb> Sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> sel <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> 211-213 <SEP> eau
<tb>
EXEMPLE 2 :
On dissout 21,4 grammes de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-urée dans 200 cm3 d'éther mono-éthylique du glycol.
On chauffe la solution pendant 8 heures à l'ébullition avec reflux. On élimine l'excès de solvant par distillation sous pression réduite, on traite le résidu obtenu au moyen d'une solution aqueuse am- moniacale à environ 1 % on élimine par filtration les matières non dissoutes et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique. On recristallise le pré-
EMI9.4
cipité cristallin ainsi obtenu, qui est de N-(4-méthyl-benzène-sqlfonyl)-( /b -méthoxy-éthyl)-uréthane (5 grammes) dans du méthanol. II fond à 131-133 .
EXEMPLE 3 :
EMI9.5
On dissout 25,6 grammes de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-acétyl- urée dans 200 cm3 d'éther monométhylique du glycol. On chauffe la solution pen- dant 4 heures à l'ébullition avec reflux, on élimine l'excès d'éther monométhyli- que du glycol par distillation et on traite le résidu obtenu avec une solution aqueuse ammoniacale à environ 1 %. On acidifie le filtrat séparé du toluène-sul- famide non dissous. On obtient un précipité cristallin de N-(4-méthyl-benzène-
EMI9.6
sulfonyl)#( -méthoxy-étbyl )-uréthane que l'on essore et que l'on sècheo Quanti- té obtenue : 19 grammes. La substance fond à 131-132 après avoir été recristal- lisée dans du méthanol.
EXEMPLE 4:
On dissout par chauffage 30,5 grammes de N-(4-chloro-benzène-sulfo- nyl)-N'-butyryl-urée, préparée à partir de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-urée et d'anhydride butyrique en présence d'une quantité minime d'acide sulfurique con- centré, dans 200 cm3 d'éther monométhylique du glycol. On chauffe la solution à l'ébullition pendant 3 heures avec reflux. On élimine par distillation sous pres- sion réduite l'excès d'éther monométhylique du glycol, on traite le résidu obte- nu avec une solution aqueuse ammoniacale à 1 % et on filtre. On acidifie le fil- trat au moyen d'acide chlorhydrique. On essore les cristaux obtenus et on les sè-
EMI9.7
che sur de l'argile.
On obtient 20 grammes de N-(4-chloro-benzène-sulfonyl)-( l' -méthoxy-éthyl) -uréthane qui, après recristallisation dans du méthanol dilué, fond à 116-118 .
EXEMPLE 5 :
On chauffe à l'ébullition pendant 6 heures un mélange de 19,5 gram- mes du sel sodique du p-toluène-sulfamide, 12 grammes d'urée et 38 grammes d'é- ther monométhylique du glycol. On élimine par distillation sous pression réduite l'excès d'éther glycol-monométhylique, on traite le résidu obtenu au moyen d'une solution aqueuse ammoniacale à environ 1 %, on filtre et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique. On essore les cristaux obtenus de N-(4-méthyl-
EMI9.8
benzène-sulfonyl)-(: -méthoxy-éthyl)-uréthane et on les sèche. On obtient 4 gram- mes de substance fondant à 131-133 après recristallisation dans du méthanol.
EXEMPLE 6 :
On dissout 33,4 grammes de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'diphényl- urée dans 250 cm3 d'éther monométhylique du glycol et on chauffe la solution pen- dant 4 heures à l'ébullition avec reflux. On élimine l'excès de solvant par dis- tillation sous pression réduite et on traite le résidu au moyen d'une solution aqueuse ammoniacale à environ 1 %. On acidifie le filtrat, on essore le N-(4-
<Desc/Clms Page number 10>
méthyl-benzène-sulfonyl)-méthoxy-éthyl-uréthane et on le recristallise dans du méthanol. Point de fusion 131-1330.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
It is known that p-toluene-sulfonyl-urethanes can be obtained by reacting alcohols with p-toluene-sulfonyl-isocyanate. For example, French patent No. 10055.507, dated June 29, 1951 in the name of Badische Anilin- und Sodafabrik, describes the preparation of N- (p-toluene-sulfonyl) -isopropyl-urethane by reaction of p-toluene- sulfonyl-isocyanate with isopropyl alcohol.
In the same patent N- (p-toluene-sulfonyl) -methyl-urethane also mentioned. In addition, this patent describes the alcoholysis of N- (p-toluene-sulfonyl) -ispropyl-urethane or of N- (p-toluene-sulfonyl) -methyl-urethane dodecyl alcohol in order to obtain N- (p-toluene-sulfonyl) -dodecylurethane.
It has already been proposed to prepare sulfonyl urethanes causing a decrease in blood sugar levels and serving as antidiabetic administered by the oral route, by treatment of sulfonylisocyanates corresponding to the general formula
R - SO2- NCO in which the symbol R is a phenyl residue optionally bearing as substituents 1 or 2 alkyl or alkoxylic groups with at most 6 carbon atoms or halogen atoms, or one of the following residues:
2-naphthyl, 5.6.7.8-tetrahydronaphthyl- (2), 4-phenoxy-benzene, 4-biphenyl, or alkyl, cyclo-alkyl or cyclo-alkyl-alkyl of 3 to 8 carbon atoms, with aliphatic alcohols having 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols the alkyl group of which contains 2 to 4 carbon atoms, or by trans-esterification of correspondingly substituted sulfonyl urethanes derived from other alcohols, with aliphatic alcohols containing from 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols the alkylenic group of which contains from 2 to 4 carbon atoms,
or by splitting correspondingly substituted sulphonylureas in which the free amino group bears two substituents with aliphatic alcohols having 4 to 8 carbon atoms or with araliphatic alcohols in which the alkyl group contains 2 to 4 carbon atoms, or by reaction of correspondingly substituted sulfonamides, preferably in the form of their alkali salts, with esters of halogeno-formic acids derived from aliphatic alcohols containing 4 to 8 carbon atoms or of araliphatic alcohols of which the alkyl group contains from 2 to 4 carbon atoms. Other compounds which react here such as isocyanates can also be used for the reaction.
Now, the Applicant has found that it is possible to prepare sulfonylurethanes showing a particular action against coccidia, for example Eimeria tenella, by treatment of sulfonylisocyanates corresponding to the general formula R-S02-NCO in which the symbol R is a phenyl residue optionally bearing as substituents 1 or 2 alkyl or alkoxylic groups with at most 6 carbon atoms or halogen atoms, or one of the following residues:
2-naphthyl, 5.6.7.8-tetrahydro-naphthyl- (2), phenylalkyl containing at most 10 carbon atoms, 4-phenoxy-benzene, 4-diphenyl or alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl containing at most 8 carbon atoms, with low molecular weight (-hydroxy-ss-alkoxy-ethanes (other compounds which react here such as isocyanates can also be used for the reaction), or by transesterification of correspondingly substituted sulfonylurethanes and derived from other alcohols, with low molecular weight [gamma] -hydroxy-ss -alkoxy- ethanes,
or by splitting correspondingly substituted sulfonylureas having the general formula R-SO2-NH-CO-N'H2 or sulfonylureas having the general formula R-SO2-NH-CO-N'H-R1 in which the symbol R1 is an aliphatic, aromatic or aliphatic aromatic acyl residue, or of sulfonylureas corresponding to the general formula R-SO2-NH-CO-N 'in which the N' atom has two substituents, with 0 (-hydroxy- ss-alkoxyethanes, or by reacting correspondingly substituted sulfonamides, preferably in the form of their alkali salts, with haloformic acid esters derived from [gamma] -hydroxy-ss -alkoxyethanes at low molecular weight.
Con-
<Desc / Clms Page number 3>
treatment with the compounds already proposed sulfonylurethanes, in particular those
EMI3.1
which correspond to the formula R-SO2-NH-COO-CH2-CH2-OCH3 in which the symbol R has the meaning already mentioned, have - and this is surprisingly - no effect or only a minimal effect on the level of blood sugar and do not influence the metabolism of carbohydrates in animals in the sense of antidiabetics administered by the oral route.
As starting materials which can be used in this process, there may be mentioned, alongside the compound not bearing a substituent, benzene sulfonamides containing one or two alkyl or alkoxylic groups of at most 6 carbon atoms, straight or branched chain, or halogen atoms.
These include for example: o-, m- and]) - toluene-sulfonamides, o-, m- and p-ethyl-benzene-sulfonamides,
EMI3.2
o-, m- and p # n-popyl-benzene-sulfonamides, o-, m- and p-isopropyl-sulfamides, in addition the various o-, m- and p-alkoxy-benzene-sulfonamides, such as o-, m- and p-methoxy-benzenesulfonamides, dialkyl-benzenesulfonamides, dialkoxy-benzenesulfonamides, alkyl-alkoxy-sulfonamides, mono- and dihalo-benzenesulfonamides as well as halo-alkyl- and halo-alkoxy-benzenesulfamides. In particular or will use compounds bearing substituents in the meta or para position.
In addition, straight or branched chain alkane sulfonamides such as n-propane sulfonamide, isopropane sulfonamide, n-
EMI3.3
butane-sulfonamide, isobutane-sulfonamide, sec.-butane-sulfonamide, tert.-butane-sulfonamide, 3-methyl-butane-sulfonamide, n-hexane sulfonamide, n-heptane-sulfonamide, n-octane-sulfonamide, cyclo-alkane-sulfonamides, such as cyclopentane-sulfonamide, cyclo-hexane-sulfonamide, cyclo-heptane-sulfonamide, cy-
EMI3.4
key # alooyi-alkane # alfamides, such as cyclo-hexyl-methanesulfonamide as well as naphthyl- (2) -suifamid or 5.6.7.8-tetra-hyàro-naphthyl- (2) -sulfamide or 4- phe \ t xy-benzene-s1! 1lfamide or 4-diphenyl-sulfonamides and -benzyl-sulfonamideo Instead of using the sulfonamides described above as starting substances,
the corresponding sulfonylisocyanates and sulfonylcarbamic acid halides can also be used. Finally, it is also possible to envisage sulfonylurethanes, in particular methyl- or ethyl-urethanes, which can be subjected
EMI3.5
to alcoholysis is found to be desol # hydroxy-) -alkoxy-ethanes. In addition, the following will be used as starting materials: benzene-sulfonyl-ureas containing in the benzene ring one or two alkyl or alkoxyl groups with at most 6 carbon atoms and / or halogen atoms.
We will mention for example the o-, m-
EMI3.6
and p-toinene # sulfoylureas, o-, m- and p-ethyl-benzene-sulfonylureas, o-, m- and p-propyl-benzene-sulfonylureas, o-, m- and p-isopropyl-benzene- sulfonyl ureas, in addition to o-, m- and p-alkoxy-benzene-sulfonylureas such as o-, m- and p-methoxy-benzene-sulfonylureas, dialkyl-benzene-sulfonylureas, dial-
EMI3.7
coxy.-benzene-sulfoylur, 5es, alkyl-alkoxy-benzenesulfonylureas, mono and di-halo-benzene-su7.fonylureas.
Also suitable are straight or branched chain alkane sulfonylureas, such as propane sulfonylurea, iso-propane-
EMI3.8
sulfonylurea, b1! l.tanesulphonylurea, isobutanesulphonylurea, 3-methyl-pentanesulphonylurea, hexanesulphonylurea, heptanesulphonylurea, octanesulphonylureas, cyclo-alkanes -sulfonylureas, cycloalkyl-alkane-sulfonylureas
EMI3.9
such as, for example, cycloheyl-methane-sulfonylureas, as well as naphthalene-2-sulfonylurea, la'5.6.7.8-tetrahydro-naphthalene- (2) -sulfonylurea, 4-phenoxy-benzenesulfonylwée, 4-diphenyl-sulfonylurea and v.) -benzyl-sulfonylurea.
In addition, the corresponding N-sulfonyl-N'-acylureas can be used with advantage, the acyl residues possibly being in particular fatty acid residues of low molecular weight, such as acetyl, propionyl and butyryl residues, thus. as residues of aromatic carboxylic acids such as, for example, the benzoyl residue, or residues of aliphatic / aromatic carboxylic acids, such as the phenacetyl residue.
As starting materials we can take for example: N-benzene-sulfonyl-N'-acetyl- (propionyl-butyryl) -urea,
EMI3.10
N- (4-methyl-benLene-sulfonyl) -N'-acetyl- (propionyl-butyryl) -urea, N- (4- isopropyl-benzene-s-alfonyl) -NI-acetyl- (propionyl-butyryl) -urea, N- (4-ohloro-benzene-sulfonyl) -N -acetyl- (propionyl-butyryl) -urea, N- (4-methyl-3-methoxy-benzene-sulfonyl) - 'NI-ac- bylurea, in addition to chain alkanesulfonyl-acylureas
<Desc / Clms Page number 4>
straight or branched, for example N-butane-sulfonyl-N'-acetyl-urea, as well as cycloaliphatic sulfonyl-acylureas such as N-cyclohexane-sulfonyl-N'-acetylurea etc.
For the reaction with the compounds mentioned above, one uses
EMI4.1
Ôes gµ -hydroxy-f1J -alkoxy-ethanes or the halo-formic diacid esters of these compounds, for example # alooxyethyl esters of chloroformic acid. As alkoxylic groups, the compounds may contain metoxylic, ethoxylic, propoxylic and butoxylic groups. The last two groups can also be branched. The methoxylic group (glycol monomethyl ether) is particularly suitable.
The reaction takes place in the usual way. For the transesterification, it is useful to operate in the presence of tertiary organic bases endowed with a catalytic effect, of alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates.
Starting from the corresponding sulphamides, it is advantageous to react them in the form of their alkali metal salts with the corresponding esters of halo-formic acids.
The reaction of the corresponding sulfonylureas takes place favorably by heating under reflux, for several hours, the sulfonylureas with an excess of monomethyl ether of the glycol, for example. Reaction-accelerating substances, for example glacial acetic acid, can be added. The products of the invention can also be obtained by using sulfonylureas formed intermediately and obtained by heating to the boiling point of the corresponding sulfonamides, favorably in the form of their alkali salts, with urea in a solution. glycol monomethyl ether.
The products obtained according to the process of the invention form alkali metal salts, in particular sodium salts, which are well crystallized and easy to purify, which is of great importance for their administration, especially since these salts are characterized by high stability and good solubility in water while showing an almost neutral reaction.
The products obtained according to the invention, which can be used, as already mentioned, in the form of salts, but also in the presence of substances leading to the formation of salts, are valuable medicinal products. veterinarian and they are used to fight coccidiosis in chickens.
The compounds obtained according to the process of the invention constitute a new class of substances devoid of sulfonamide character and exhibiting specific efficacy against coccidiosis. They don't act on. bacteria. Therefore, resistance of the bacterial flora of the intestine to sulfonamides is impossible.
The following report on the tests carried out gives information,
EMI4.2
by the tables, on the effectiveness of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - (r-metoxy-ethyl) -urethane and related urethanes in prophylactic tests carried out by means of the probe esophagus, and in therapeutic trials.
TABLE I
Prophylactic tests performed with the esophageal tube
EMI4.3
<tb> N <SEP> Dose <SEP> Preparation <SEP> Number <SEP> to- <SEP> Increase
<tb>
<tb> grams / <SEP> tal <SEP> of <SEP> average <SEP> in
<tb>
<tb> kilo- <SEP> survivors <SEP> weight <SEP> at <SEP> the <SEP> end <SEP> of
<tb>
<tb> gram <SEP> test
<tb>
EMI4.4
1 0.01 N- ° -methyl-benzene- 8 10 + 17.4 grams
EMI4.5
<tb> sulfonyl) - (ss <SEP> -metho-
<tb>
<tb>
<tb> xy-ethyl) -urethane
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0.01 <SEP> "<SEP> 8/10 <SEP> + <SEP> 23.0 <SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0.01 <SEP> N-4-isopropyl-benzene- <SEP> 4/10 <SEP> + <SEP> 11.8 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sulfonyl- (ss <SEP> -methoxy-
<tb>
<tb>
<tb> ethyl)
- urethane
<tb>
<Desc / Clms Page number 5>
Tests were carried out in infected hens (Eimeria tenella).
All infected but untreated control animals (not shown in the table) died. The indicated dose was given through the esophageal tube once daily for a period of 7 to 8 consecutive days beginning immediately after the completion of the infection. The "total number of survivors" represents the number of animals surviving 10-12 days after infection out of the total number of animals treated during the test period. The autopsy revealed the healing of the animals.
TABLE II
Therapeutic trials using drinking water.
EMI5.1
<tb>
N <SEP> Concentration <SEP> of <SEP> N- (4-methyl- <SEP> Number <SEP> Increase
<tb>
<tb> benzene-sulfonyl) - (ss <SEP> -methoxy- <SEP> total <SEP> of <SEP> mean <SEP> of
<tb>
<tb> ethyl) -urethane <SEP> in <SEP> water <SEP> po- <SEP> survive <SEP> weight <SEP> at <SEP> the end <SEP>
<tb>
<tb> table <SEP> vants <SEP> of <SEP> test
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> 6/10 <SEP> + <SEP> 9.8 <SEP> grams
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> 9/15 <SEP> + <SEP> 10.4 <SEP> "
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> 7/13 <SEP> + <SEP> 10.7 <SEP> "
<tb>
The tests were carried out in infected hens (Eimeria tenella).
All infected but untreated control animals (not shown in the table) died. At the peak of the disease (4-5 days after infection) the hens were given free water for 3 days in which the preparation was dissolved in the form of sodium salt at the concentration indicated.
The "total number of survivors" represents the number of animals surviving 10 to 12 days after infection out of the total number of animals treated during the test period. The autopsy revealed the healing of the animals.
The products obtained according to the process of the invention are of particular importance since their alkaline salts with tetracycline base or with the hydrochloride of tetracycline or tetracycline derivatives such as, for example, pyrrolidino-methyl-tetraoyoline, in combination, where appropriate, with the addition of substances which retard the oxidation of tetracycline, such as sodium cyanosulphite. The concentrations can be for example 0.2 - 0.3% sulfonylurethane and 0.01-0.03% tetracycline.
Although the use of tetracycline as a drug against coccidiosis is already known, tests using drinking water have shown - and this is surprising - that by using, for example, an aqueous solution of 0.2% of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - (ss -methoxy-ethyl) -u- rethane and 0.02% of tetracycline hydrochloride we arrive at an action exceeding the sum of the effects of the two components, insofar as an increase in the dose indicated above for each component does not give better therapeutic results.
<Desc / Clms Page number 6>
TABLE III
Combined tests Concentration in drinking water.
EMI6.1
<tb>
N <SEP> N- (4-methyl-benzene-sul- <SEP> tetra- <SEP> Number <SEP> Increase
<tb>
<tb> fonyl) - (<SEP> -methoxy- <SEP> cyclin <SEP> total <SEP> of <SEP> in <SEP> weight <SEP> average-
<tb>
<tb> ethyl) -urethane <SEP> survive <SEP> do <SEP> to <SEP> the <SEP> end <SEP> of
<tb>
<tb> before <SEP> the test
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> 5/10 <SEP> + <SEP> 3.1 <SEP> g
<tb>
<tb> - <SEP> 0.02 <SEP>% <SEP> 8/10 <SEP> + <SEP> 10.8 <SEP> g
<tb>
<tb> 0.2 <SEP>% <SEP> 0.02 <SEP>% <SEP> 10/10 <SEP> + <SEP> 14.6 <SEP> g
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> - <SEP> 9/25 <SEP> + <SEP> 8.0 <SEP> g
<tb>
<tb> 0.02 <SEP>% <SEP> 15/25 <SEP> + <SEP> 12.0 <SEP> g
<tb>
<tb> 0.2 <SEP>% <SEP> 0.02 <SEP>% <SEP> 22/25 <SEP> + <SEP> 12.6 <SEP> g
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0.2 <SEP>% <SEP> - <SEP> 7/13 <SEP> + <SEP> 10.7 <SEP> g
<tb>
<tb> 0.02 <SEP>% <SEP> 8/13 <SEP> + <SEP> 13,
2 <SEP> g
<tb>
<tb> 0.2 <SEP>% <SEP> 0.02 <SEP>% <SEP> 13/13 <SEP> + <SEP> 16.5 <SEP> g
<tb>
The tests were carried out in infected hens (Eimeria tenella).
All infected but untreated control animals (not shown in the table) died. At the peak of the disease (4-5 days after infection) the hens were given free water for 3 days in which the preparation was dissolved in the form of sodium salt at the concentration indicated. Survivors "represents the number of animals surviving 10 to 12 days after infection relative to the total number of animals treated during the test period. The autopsy revealed the healing of the animals.
The new products obtained according to the process of the invention are superior, as regards their effectiveness, to the known compounds of a structure comparable, for example, to N- (p-toluene-sulfonyl) -methylurethane. In the context of Table I, a dose of 0.01 gram-kilogram of N- (p-toluenesulfonyl) -ethylurethane leads to a total number of survivors of only 1/10.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
@
EMI6.2
EXAMPLE 1: N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - ((? -Methoxy-ethyl) -urethane. A) 47 g of p-toluene-sulfonyl-isocyanate are dissolved in 100 cm3 of monomethyl ether of ethylene glycol. The solution then heats up sharply. The solution is heated for a further 15 minutes in a steam bath, allowed to cool and further cooled with ice. By trituration,
EMI6.3
N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - (fb -methoxy-eajifurethane crystallizes. 40 g of product, melting point 131-133, are obtained. By concentration of the mother liquors, a new quantity of substance can be recovered. sulfonyl urethane can be recrystallized for example from methanol; melting point does not change.
To transform it into sodium salt, we suspend 550 gram-
EMI6.4
mes of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - (fil -methoxy-ethyl) -urethane, with advantage, in 5 to 10 times its quantity of ethyl alcohol, and added, while stirring , the equivalent amount of concentrated sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for a few hours and the sodium salt which has formed is filtered off with suction. 540 grams are obtained. The salt melts at 212-213. It dissolves well in water while showing a neutral reaction.
By distillation under reduced pressure, a further quantity of substance is obtained which can be purified by conversion to free urethane.
<Desc / Clms Page number 7>
b) 460 g of crude N- (4-methyl-benzene sulfonyl) -methyl-urethane (approximately 94%) 2000 cm3 of glycol monomethyl ether and 4 g of hydroxide are heated at a gentle boil for 4 hours of sodium or the equivalent amount of sodium methoxide or 202 g of triethylamine. The methyl alcohol which has formed is removed slowly by distillation using a long refrigeration column. The mixture is concentrated under reduced pressure and 1.55 liters of glycol monomethyl ether are recovered. The solid residue is dissolved by heating in 4 liters of approximately 1% ammoniacal solution.
Cool, filter and acidify the filtrate with careful stirring. We obtain a crystalline magma
EMI7.1
of N- (4 methyl-ben.ene-sulforl) - (-methoxyethyl) -urethane, which is filtered off with suction and washed with water. After drying, the crystals melt at 126-127. The yield was 87% (476 g). The product can be transformed without subsequent purification into sodium salt (see example 1a). c) 19.3 g of sodium salt of p-toluenesulfonamide and 13.8 g of finely powdered potassium carbonate are suspended in 500 cm3 of acetone.
The reaction mixture was heated to boiling and 15.3 g of ss -methoxyethyl ester of chloroformic acid was added dropwise over two hours with stirring. After stirring for a further two hours, the mixture is allowed to cool, the precipitate is filtered off, dissolved in 100 cm3 of water, filtered and the filtrate is carefully acidified with hydrochloric acid. We wring out the cris
EMI7.2
N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) - (fl -methoxy-ethyl) -urethane obtained, washed with water and dried.
The substance melts at 131-133 o The yield is 89% 23 g).
EMI7.3
The following table shows a series of N-sulfonyl # (-methox., Y-ethyl) -urethanes prepared in good yields from sulfonyl-isocyanates and glycol monomethyl ether according to Example 1a, from sulfonyl-methyl -urethanes by transesterification according to Example 1b or of sulfonamides and ester
EMI7.4
alkoxy-ethyl chloroformic acid according to Example 1c.
<Desc / Clms Page number 8>
BOARD
EMI8.1
<tb> N <SEP> Product <SEP> Point <SEP> Method <SEP> Medium <SEP> of <SEP> cris-
<tb>
<tb> of <SEP> according to <SEP> tallization
<tb>
<tb>
<tb> merge <SEP> the example
<tb>
<tb>
<tb> the
<tb>
EMI8.2
l N-benzene-sulfonyl- fJ - 73-74 Ib ethanol water methoxy-ethyl) -urethane 2 N- (4-eth yl-benzene-sulfo 109-111 lb isopropanol
EMI8.3
<tb> nyl) - (<SEP> ss <SEP> -methoxy-ethyl) -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> N- (4-isopropyl-benzene- <SEP> 81-83 <SEP> lb <SEP> methanol / water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sulfonyl) - (ss <SEP> -methoxy-é-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> thyl) <SEP> -urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> N- (3-methyl-benzene-sulfo- <SEP> 96-98 <SEP> lc <SEP> methanol
<tb>
EMI8.4
nyl) - (P -methoxy-ethyl)
-urethane 5 N- (4-methoxy-benzenesulfo 81-82 10 ethanol / water
EMI8.5
<tb> nyl) - (<SEP> ss <SEP> -methoxy-ethyl) -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> urethane
<tb>
EMI8.6
6 N- (4-chloro-'benzene-sulfo 117-119 methanol
EMI8.7
<tb> nyl) - (<SEP> / 3 <SEP> -methoxy-ethyl) -
<tb>
<tb> urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> N- (3-chloro-4-methyl-ben- <SEP> 113-115 <SEP> the <SEP> methanol
<tb>
<tb>
<tb> zene-sulfony) - (ss <SEP> -methoxy-
<tb>
<tb>
<tb> ethyl) <SEP> -urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> N- (3.4-dichlorobenzene-sul- <SEP> 122-123 <SEP> the <SEP> ethanol / water
<tb>
<tb>
<tb> fonyl) - (<SEP> -methoxy-ethyl) -
<tb>
<tb>
<tb> urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> N- (3.4-dimethyl-benzene- <SEP> 131-132 <SEP> the <SEP> ethanol / water
<tb>
EMI8.8
sulfonyl) - (/ 3 -methoxy-e-
EMI8.9
<tb> thyl)
- urethane
<tb>
EMI8.10
10 N- (3.4-dimethoy-benzene 90-91 lb ethanol / water
EMI8.11
<tb> sulfonyl) - (<SEP> -methoxy-é-
<tb>
<tb>
<tb> thyl) <SEP> -urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> N- (2-methyl-6-chloro-benzen- <SEP> 130-131 <SEP> the <SEP> methanol
<tb>
<tb>
<tb> ne <SEP> sulfonyl) - (ss <SEP> -methoxy-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl) <SEP> -urethane
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> N-naphthalene- (2) -sulfonyl- <SEP> 110-112 <SEP> lb <SEP> methanol / water
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (<SEP> ss <SEP> -methoxy-ethyl) -uretha-
<tb>
<tb>
<tb> do
<tb>
EMI8.12
13 N- W-benzyl-sulfonyl- (fi> - 86-880 lc ethyl acetate /
EMI8.13
<tb> methoxy-ethyl) -urethane <SEP> cyclohexane
<tb>
<tb> 14 <SEP> N-cyclohexane-sulfonyl- <SEP> 66-68 <SEP> 1b <SEP> ethyl acetate <SEP>
<tb>
<tb> (ss <SEP> -methoxy-ethyl)
-ured-
<tb>
<tb> thane
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> N-butane <SEP> sulfonyl- (ss <SEP> - <SEP> oily <SEP> lc
<tb>
<tb> methoxy-ethyl) -urethane
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> N- (2-methyl-benzene-sul- <SEP> 88-89 <SEP> lc <SEP> ethanol / water
<tb>
<tb> fonyl) - (ss <SEP> -methoxy-ethyl)
<tb>
<tb> -urethane
<tb>
<Desc / Clms Page number 9>
TABLE (continued)
EMI9.1
<tb> 17 <SEP> N- (4-methyl-benzene-sulfo- <SEP> 79-810 <SEP> Ib <SEP> ether
<tb>
EMI9.2
nyl) - ((3 -ethoxy-ethl) -urethane 18 N- (t. methyl-benzene-sti7.fon.yl oily lb - (/ b -butogy-ethyl urethane
EMI9.3
<tb> In <SEP> form <SEP> of <SEP> salt <SEP> of <SEP> sodium. <SEP> 211-213 <SEP> water
<tb>
EXAMPLE 2:
21.4 grams of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -urea are dissolved in 200 cm3 of mono-ethyl glycol ether.
The solution is heated for 8 hours at boiling with reflux. The excess solvent is removed by distillation under reduced pressure, the residue obtained is treated with about 1% aqueous ammoniacal solution, the undissolved material is removed by filtration and the filtrate is acidified with acid. hydrochloric. The pre-
EMI9.4
The crystalline precipitate thus obtained, which is N- (4-methyl-benzene-sqlfonyl) - (/ b -methoxy-ethyl) -urethane (5 grams) in methanol. It melts at 131-133.
EXAMPLE 3:
EMI9.5
25.6 grams of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-acetylurea are dissolved in 200 cm3 of glycol monomethyl ether. The solution is heated for 4 hours at boiling with reflux, the excess of monomethyl ether is removed from the glycol by distillation and the resulting residue is treated with about 1% aqueous ammoniacal solution. The filtrate separated from the undissolved toluene sulfide is acidified. A crystalline precipitate of N- (4-methyl-benzene-
EMI9.6
sulfonyl) # (-methoxy-ethyl) -urethane which is filtered off and dried. Quantity obtained: 19 grams. The substance melts at 131-132 after being recrystallized from methanol.
EXAMPLE 4:
30.5 grams of N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -N'-butyryl-urea, prepared from N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) -urea and Butyric anhydride in the presence of a minimal amount of concentrated sulfuric acid, in 200 cm3 of glycol monomethyl ether. The solution is heated to boiling for 3 hours with reflux. The excess of glycol monomethyl ether is distilled off under reduced pressure, the residue obtained is treated with 1% aqueous ammoniacal solution and filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid. The crystals obtained are filtered off and dried.
EMI9.7
che on clay.
20 grams of N- (4-chloro-benzene-sulfonyl) - (l '-methoxy-ethyl) -urethane are obtained which, after recrystallization from dilute methanol, melts at 116-118.
EXAMPLE 5:
A mixture of 19.5 grams of the sodium salt of p-toluenesulfonamide, 12 grams of urea and 38 grams of glycol monomethyl ether is heated to the boil for 6 hours. The excess of glycol-monomethyl ether is removed by distillation under reduced pressure, the residue obtained is treated with an aqueous ammoniacal solution of about 1%, filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The crystals obtained from N- (4-methyl-
EMI9.8
benzene-sulfonyl) - (: -methoxy-ethyl) -urethane and dried. 4 grams of substance, melting at 131-133, are obtained after recrystallization from methanol.
EXAMPLE 6:
33.4 grams of N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'diphenylurea are dissolved in 250 cc of glycol monomethyl ether and the solution is heated for 4 hours at boiling with reflux. The excess solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is treated with about 1% aqueous ammoniacal solution. The filtrate is acidified and the N- (4-
<Desc / Clms Page number 10>
methyl-benzene-sulfonyl) -methoxy-ethyl-urethane and recrystallized from methanol. Melting point 131-1330.