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La présente invention concerne un procédé de préparation d'esters de l'acide carbaminique.
On sait déjà que certains esters synthétiques de l'acide carbaminique, en partant de combinaisons oxy-aromatiques ou oxy- hétérocycliques, renfermant un atome quaternaire d'azote et qui sont dérivés par exemple du m-diméthylaminophénol ou de la 3-Oxypyridine, constituent de puissants inhibiteurs de la cholinestérase et peuvent être employés médicalement à la place de l'ésérine alcaloïde accessible naturellement-
On a constaté-que les composés inconnus jusqu'ici répon- dant à la formule générale
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(dans laquelle A désigne un radical alcoyle, par exemple un radical méthyle, éthyle, allyle et en outre un radical phényle ou benzyle,
où B est une chaîne polyméthylénique avec de préférence 2 à 10 groupes de CH2 ou un radical phénylène, où Z est un radical renfer- mant un atome tertiaire d'azote, tel un radical de béta-amino-éthyle
N. N -disubstitué, un radical de o-, m- ou p-amino-phényle N.N.
,-disubstitué ou un radical alpha-, béta-,gamma-pyridyle, où R est un radical hydrocarbure aliphatique inférieur saturé ou non-saturé tels que méthyle, éthyle, propyle, allyle et en outre un radical cyclohexyle,. benzyle ou phényle et où X est un radical anionique tel que par exemple I, Br, C1 ou -OSO3CH3, -OSO3.C6H4. CH3) sont de de puissants inhibiteurs de la cholinestériase.
Les propriétés pharmacologiques de ces nouvelles combinai- sons diffèrent en partie de celles des substances employées jusqu'à présent en médecine* C'est ainsi que la combinaison préparée par le procédé conforme à l'invention et répondant à la formule
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présente, par rapport au bromométhylate de l'ester m-diméthylamino- phénylique de l'acide diméthyl-carbaminique " Neostigmin ", un .effet plus puissant et plus durable tout én ayant une toxicité moindre. En outre, l'effet du type muscarin, indésirable dans cer- %aines applications (action sur le système moteur des intestins, sur la sécrétion de la salive, sur l'activité du coeur, etc...) est sensiblement moins prononcé que lors'de l'emploi du Néostigmin ou de composés du même genre.
Les combinaisons alcoylées sur l'azote de l'acide car- baminique, préparées conformément à la présente invention, restent stables en solutions aqueuses, de sorte qu'on peut stériliser à chaud et conserver de telles substances en solution aqueuse sans qu'elles perdent de leur efficacité. Ceci est de la plus haute importance pour leurs applications pratiques
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Les mêmes propriétés se retrouvent dans les composés, préparés conformément à la présente invention et dérivés de la
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3-oxypyridine, répondant par exemple à la formule suivante ' l$ 26ɯ -""(21)'" N# .s J++C2l)- zon CH3 3 C3' CH3 .Un effet neuromusculaire très prononcé à étéobservélors de l'emploi de la combinaison réparée conformément à l'invention et qui répond
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à la formule.
H3)3:N.C.CH2.0.0C..(CH2)6..CO.O.CHz.CH2.NÊ(CH3) ++(21)-- 3 3
Pour préparer les combinaisons substituées sur l'azote de l'acide carbaminique et répondant à la formule générale mentionnée plus haut, on introduit dans les groupes carboxyles d'acides dicarbaminiques de la formule générale
HO.OC.N.B.N.CO.OH
A A de,mêmes groupes azotés, tertiaires ou quaternaires, Z ou RZX, et substitués comme indiqué. Les combinaisons ditertiaires ainsi obtenues peuvent éventuellement être transformées en combinaisons quaternaires.
Pour réaliser la synthèse, on fait réagir des dichlorures
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de l'acide dicarbansinique de formule générale Cl.C0.N.B.N.C0.Cl ..
A A éventuellement sous addition de substances propres à lier les acides avec des composés oxy renfermant un atome tertiaire d'azote et de formule générale
Z.OH , de préférence sous forme de leurs sels. es composés ditertiaires ainsi formés peuvent être transformés dans les combinaisons quater- naires correspondantes à l'aide de combinaisons de formule générale
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On peut aussi parveir directement à ces combinsions en faisant réagir des chlorures de lucide dicarbaminique avec des composés oxy conteant un atome quaternaire d'azote de formule
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S- t!1Z.0H X- des corps susceptibles de lier les acides pouvant également être utilisés.
A titre de combinaisons oxy renfermant un atome tertiaire d'azote, on citera par exemple des combinaisons répondant aux for- mules générales suivantes
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(dans laquelle R désigne des radicaux identiques à, ou différents de: ceux ayant la signification indiquée,, plus haut).
Au cas où la réaction est effectuée directement avec des combinaisons oxy renfermant un atome quaternaire d'azote, on utilise les composés d'ammonium des formules générales
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et pouvant être dérivés des combinaisons oxy tertiaires indiquées (dans ces formules R désigne les mêmes radicaux ou des radicaux différents de ceux ayant la signification indiquée plus haut).
Les dichlorures d'acides dicarbaminiques, nécessaires comme substances de départ pour la mise en oeuvre du procédé faisant
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l'objet de la présente invention, !Jt'uvLnt ëtru obtenus de diff0ren- tes manières. On peut, par exemple, transformer au moyen de phosgène les bases disecondaires correspondantes en dichlorures de l'acide
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dicarbaminique:
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,Une synthèse particulièrement avantageuse est celle qui passe par les@bases ditertiaires facilement accessibles, combinai- sons qui, au moyen de phosgènes, sont désalcoyl.ées comme suit, avec un bon rendement en formant les dichlorures désirés de l'acide
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. diearbaninique
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Dans ces formules Y désigne un radical alcoyle inférieur, A est un radical alcoyle, tel qu'un radical méthyle, éthyle, allyle ou un
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radical phényle ou benzyle et où B est une chaîne polyméthyléaique avec de préférence 2 à 10 groupes de CH2 ou un radical de phénylène.
La réaction, conforme à l'invention, des dichlorures d'acides dicarbaminiques disubstitués N.N' et répondant à la formule ci-dessus, avec des combinaisons oxy renfermant un atome tertiaire ou quaternaire d'azote s'effectue avantageusement en présence de solvants indifférents, tels que par exemple le toluène ou le xylène; mais on peut aussi opérer sans de tels solvants- Dans cette réaction, il est en outre souvent indiqué d'opérer en présence de substances propres à lier les acides comme par exemple les amines tertiaires.
On peut aussi obtenir des résultats particulièrement bons avec les composés alcalins des combinaisons oxy mises en oeuvre avec de l'azote tertiaire., comme par exemple les sels de sodium du m-diméthylamino-phénol ou de la 3-oxypyridine, ou d'autres substan- ces analogues.
Il est surprenant que la quaternairisation des bases diter- tiaires disubstituées sur l'azote de l'acide carbaminique obtenues conformément à la présente invention et de formule générale
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s'effectue des températures relativement très basses, généralement déjà à la température ambiante, ce qui permet d'éviter l'influence souvent-nuisible d'une température plus élevée et d'obtenir des produits très purs. La quaternairisation est aussi effectuée avantageusement dans des solvants indifférents, comme par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol ou dans des mélanges de tels solvants.
L'invention s'étend en outre à titre de produits indus- triels,nouveaux, dans la mesure où ils ne sont pas utilisés à des fins médicales et thérapeutiques, aux produits conformes à ceux obtenus', par les procédés ci-dessus ou procédés similaires-
L'invention est expliquée en détail dans là description ci-après, avec référence aux exemples suivants de mise en oeuvre du procédé qui en fait l'objet. Dans tous ces exemples, .les parties indiquées sont données en poids.
EXEMPLE 1.
On a ajouté goutte à goutte, sous agitation à la tempéra- ture ambiante, 15 parties de N. N. N'. N' -Tétraméthyl-hexaméthylène- diamine à 100 parties d'une solution de toluène contenant 40% de phosgène, ,le phosgène dégagé avec le chlorure.de méthyle, formé dans un réfrigérateur ascendant, étant condensé dans une chambre froide. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on a chauffé à 100 C et on a fait passer à cette température, en agitant, le phosgène gazeux de la chambre froide à travers le mélange réaction- ne; le phosgène, qui n'a pas réagi et qui s'échappe du mélange réactionnel a été de nouveau condensé dans la chambre froide.
On a poursuivi de cette manière pendant. 7 heures le passage répété du phosgène à travers le mélange réactionnel. Après refroidissement on.a filtré; le phosgène présent a été retiré de la solution claire avec le toluène par distillation et le résidu a été distillé
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sous vide-L9hexamétlVlène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl-carbamj nique) passe, sous une pression de 0,2 mm Hg et une température de
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169-170'OC., comme hui7B incolore assez visqueuse, qui cristallise bientôt complètement.
Le rendement se monte à 10,6 parties-
Une solution de 11,9 parties de m-diméthyl-aminophénol dans 90 parties de xylène (mélange d'isomères) a été ajoutée à une solution de méthylate de sodium, composée de 2,0 parties de Na dans'25 parties de méthanol; on a ensuite distillé jusqu'à élimina- tion totale du méthanol et obtention du point d'ébullition du xylène- -Au résidu ainsi obtenu, dans lequel le sel de sodium du m-diméthylaminophénol se trouve sous une forme solide cristallisée,
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on a ajouté 9,9 parties de hexaméthylêne--bis-(chlorure de l'acide . N-méthyl-carbaminique).
Le mélange de la réaction a été chauffé, sous agitation pendant 3 heures à 100 C; après refroidissement, on l'a lavé trois fois avec de l'eau, trois fois avec une lessive de soude à 5% et pour terminer encore trois fois avec de l'eau; ensuite le xylène a été évaporé sous vide et le résidu huileux a été débarassé des dernières traces de xylène par exposition à l'air libre, le produit cristallisant ainsi complètement. On a obtenu dans ces conditions 15,6 parties de hexaméthylène-bis-(ester m- diméthylamino-phénylique de l'acide N-méthyl carbaminique).
Par recristallisation du méthanol ou d'un mélange d'éther de pétrole et acétone, on a obtenu sous forme d'une poudre blanche finement cristallisés, ayant un point de micro fusion de 88,5 à 90 C la substance tout d'abord généralement un peu colorée-
33,4 parties de hexaméthyléne-bis-(ester m-diméthylamino- phénylique de l'acide N-méthyl carbaminique) ont été dissoutes dans
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85 parties de méthyle-éthyleétone, et on a ajouté 100 parties d'éthanol absolu et 50 parties de iodure de méthyle- Après avoir laissé reposer pendant quatre jours à la température ambiante, on a ajouté de la méthyle-éthylcétone jusqu'à commencement d'apparition d'un trouble, et on a laissé reposer 8 jours à la température ambiante.
Le produit finement cristallisé précipité a été aspiré, lavé à la méthyle-éthylcétone et séché sous vide. On a obtenu ainsi 32,6 parties de hexaméthylène-bis- (iodo méthylate de l'ester
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'm-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyi-carbaminique. En
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contrant à ajouter de la méthyle-éthylcétone on peut encore obte- nir une plus grande quantité de la même substance, En précipitant à partir d'une solution dans l'étanol absolu avec de la méthyle- éthylcétone, elle peut être purifiée et se présente sous forme d'une poudre blanche finement cristalline, ayant un point de micro fusion de138-139,5 C.
Par quaternairisation du hexaméthylène-bis-(ester m- diméthylàmino-phénylique de l'acide N-méthyl carbaminique) avec d'autres agents d'alcoylation, tels par exemple qu'un halogénure d'éthylène, un halogénure d'allyle ou de benzyle, on obtient les combinaisons bis-quaternaires correspondantes. Les iodures et les . bromures réagissent le plus facilement, de telle manière que les combinaisons quaternaires peuvent déjà être obtenues à la tempéra- ture ambiante. Avec les chlorures, il est souvent nécessaire de réchauffer, pour éviter des temps: de réaction prolongés lors de la quaternairisation.
EXEMPLE 2.
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L'octamétbylène-bis--(chlorure de l'acide N-métbyl-carbam nique) a été obtenu de la même manière que le hexaméthylène-bis- (chlorure.N-méthyle de l'acide carbaminique) décrit à l'exemple 1.
Le produit brut obtenu après distillation du toluène peut être utilise sans autre purification pour la suite des opérations de réaction.
On fait réagir à 100 C, sous agitation, l'octaméthylène-
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bis-(chlorure de l'acide N-méthy 1-carbaminique) brut, obtenu à partir de 19 parties de N.N.N!.N'-tétraméthyloctaméthylène-diamine . avec 30 parties de sel de sodium de m";d1méthylaminopén1 en suspen- sion dans du xylène. Le produit de la réaction refroidi a été lavé à l'eau, puis avec une lessive de soude à 5% et de nouveau à l'eau et finalement on a évaporé le xylène sous vide- On a obtenu 26 par-
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ties d'octaméthylène-bis-(ester m-d1méthylamino-phénylique de l'aci- de N-méthyl carbaminique).
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10,9 parties de ce dernier produit ont été dissoutes dans
40 parties de benzène et portées à l'ébullition au reflux pendant une heure avec addition de noir animal; ensuite on a filtré et chassé le benzène par distillation. Le résidu a été dissous dans
100 parties d'une solution de bromure de méthyle acétonique ayant une teneur de 13 partiès en bromure de méthyle et on a laissé repo- ser pendant quatre jours à la température ambiante. Les cristaux précipités ont été lessivés à l'acétone et séchés sous vide. On a
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ainsi obtenu 12,4 parties d'octamétbylène-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique).
Le produit précipité d'une solution dans l'acide acétique glacial . avec de la méthyl-éthylcétone est une poudre blanche finement cristalline ayant un point de fusion de 150-154 C.
EXEMPLE 3.
Le décaméthylène-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthyl- aminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) a été obtenu par
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le même procédé que l'octaméthyléne-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) décrit dans l'exemple 2. Le décaméthyléne-bis-(bromométhylate de l'ester m-diméthylaminophénylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) obtenu sous forme d'une poudre blanche finement cristalline, a, lorsqu'il est précipité d'une dissolution dans l'acide acétique glacial avec
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de la métyle-éthylcétone, un poind de micro fusion de 164.-170 C.
EXEMPLE 4.
On a ajouté goutte à goutte, sous agitation, 15 parties
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de N.IJ.N'N9-têtraméthylhexaméthylêne--diamine,, dans une solution de toluène contenant 35% de phosgène et on a maintenu le mélange réactionnel pendant 6 heures à 100*Ce le phosgène dégagé et qui n'a pas-réagi,, étant condensé et continuellement ramené sous forme gazeuse à travers ledit mélange. Après avoir laissé reposer 12 heures à la température ambiante, on a filtré; 60 parties de la solution claire de toluène ont été chassées par distillation- En ajoutant à la solution de toluène restante de l'hexaméthylène-bis-(chlorure de
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1$acide .1 N-métliyl-carbaminique) 40 parties de béta dim6tWlaminc,- éthanol, une précipitation avait lieu en s'échauffant.
Après avoir laissé reposer pendant 12 heures à la température ambiante, on a séparé les cristaux hygroscopiques formés (hydrochlorure du diméthylaminoéthanol. Par léger chauffage on a débarrassé la solution du toluène sous vide et on a laissé reposer le résidu .obtenu, pendant une semaine dans un bac sous vide, au-dessus d'acide sulfurique concentré, pour éliminer le diméthylaminoéthanol
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en excès. On a ainsi obtenu 21 parties de hexamétbylène-bis-(ester m-diméthylaminoéthylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) sous -forme d'huile pratiquement inodore.
21 parties dudit produit ainsi obtenu ont été dissoutes 1 dans 125 parties d'acétone et on y a ajouté 40 parties d'iodure de méthyle. La réaction a commencé en s'échauffant; bientôt de fin-s cristaux blancs se sont séparés qui, après avoir reposé pendant
12 heures à la température ambiante, ont été aspirés, lavés à l'acétone et séchés. On a obtenu ainsi 35,3 parties de hexaméthylène bis-(iodure de l'ester cholinique de l'acide N-méthyl-carbaminique) qui après précipitation d'une solution dans le méthanol avec de l'acétone avaient un point de micro-fusion de 169-171 C.
EXEMPLE 5.
On a dissous 2 parties de sodium dans 24 parties de méthanol; à la solution de méthylate de sodium, on a ajouté 8,25
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parties de 3-Oxy-pyrîdine et 90 parties de xylène (mélange d-liso%ère4
Ensuite, on a distillé sous atmosphère protectrice d'azote jusqu'à atteindre le point d'ébullition du xylène et l'élimination de la totalité du méthanol. On a mélangé le résidu avec une solution de
11,7 parties de hexaméthylène-bis-(chlorure de l'acide N-méthyl- carbaminique)dans 45 parties de xylène et on a maintenu pendant 4 heures, en agitant fortement, à une température de 80 C.
Après refroidissement, on a lavé trois fois à l'eau, trois fois avec une lessive de soude à 5% et de nouveau trois fois à l'eau. La solution de xylène a été séchée sur- sulfate de sodium et
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le xylène a été complètement chassé par distillation sous vide.
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On a obtenu 11,0 parties de lleX8étbylène-bis-(ester 3-pyridylique de l'acide N-xnéthyl-carbaminique).On a dissous 6 parties de ce dernier produit dans 3 parties d'acétone et cette solution a été mélangée avec 10 parties de iodure de méthyle; puis on a laissé reposer à la température ambiante. Dès que la fin de la réaction
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est intervenue, l'hexamétbylène-bs-(iodométby1ate de l'ester 3-pyridiylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) cristallin a été aspiré, lavé à l'acétone et séché. Le produit brut ainsi obtenu est dissous et précipité de 24 parties d'éthanol à 96% et on a obtenu 7,5 parties de l'hexaméthylène-bis-(iodométhylate de l'ester
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3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbamin.iquë)ayantrun point de fusion de 152-157 C.
7,3 parties de hexaméthylène-bis-(ester 3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) on été dissoutes dans 120 parties d'acétone et mélangées avec 22 parties de bromure de méthyle et on a laissé reposer à la température ambiante jusqu'à l'achèvement de la réaction, ce qui a précipité des cristaux. Le produit de la réaction (9,9 parties) aspiré et séché, peut être purifié par dissolution dans l'acide acétique glacial et par précipitation avec de la méthyléthylecétone. Le hexaméthylène-bis-(bromométhylate de l'ester 3-pyridylique de l'acide N-méthyl-carbaminique) a un point de micro fusion de 147-150 C.
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The present invention relates to a process for preparing esters of carbaminic acid.
It is already known that certain synthetic esters of carbaminic acid, starting from oxy-aromatic or oxy-heterocyclic combinations, containing a quaternary nitrogen atom and which are derived for example from m-dimethylaminophenol or from 3-Oxypyridine, constitute potent cholinesterase inhibitors and can be used medicinally in place of the naturally available alkaloid eserine-
It has been found that the hitherto unknown compounds corresponding to the general formula
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(in which A denotes an alkyl radical, for example a methyl, ethyl or allyl radical and in addition a phenyl or benzyl radical,
where B is a polymethylene chain with preferably 2 to 10 CH2 groups or a phenylene radical, where Z is a radical containing a tertiary nitrogen atom, such as a beta-amino-ethyl radical
N. N -disubstituted, a radical of o-, m- or p-amino-phenyl N.N.
, -disubstituted or an alpha-, beta-, gamma-pyridyl radical, where R is a saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radical such as methyl, ethyl, propyl, allyl and in addition a cyclohexyl radical ,. benzyl or phenyl and where X is an anionic radical such as for example I, Br, C1 or -OSO3CH3, -OSO3.C6H4. CH3) are potent cholinesteriasis inhibitors.
The pharmacological properties of these new combinations differ in part from those of the substances hitherto used in medicine. Thus, the combination prepared by the process in accordance with the invention and corresponding to the formula
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shows, compared to the bromomethoxide of the m-dimethylaminophenyl ester of dimethylcarbaminic acid "Neostigmin", a more potent and more durable effect while having a lower toxicity. In addition, the effect of the muscarin type, undesirable in certain applications (action on the motor system of the intestines, on the secretion of saliva, on the activity of the heart, etc.) is appreciably less pronounced than when using Neostigmin or similar compounds.
The nitrogen-alkylated combinations of carbonic acid prepared in accordance with the present invention remain stable in aqueous solutions, so that such substances can be heat sterilized and stored in aqueous solution without losing them. of their effectiveness. This is of the utmost importance for their practical applications.
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The same properties are found in the compounds, prepared in accordance with the present invention and derived from
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3-oxypyridine, corresponding for example to the following formula 'l $ 26ɯ - "" (21)' "N # .s J ++ C2l) - zone CH3 3 C3 'CH3. A very pronounced neuromuscular effect was observed during the 'use of the combination repaired in accordance with the invention and which meets
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to the formula.
H3) 3: N.C.CH2.0.0C .. (CH2) 6..CO.O.CHz.CH2.NÊ (CH3) ++ (21) - 3 3
To prepare the combinations substituted on the nitrogen of the carbaminic acid and corresponding to the general formula mentioned above, is introduced into the carboxyl groups of dicarbaminic acids of the general formula
HO.OC.N.B.N.CO.OH
A A de, same nitrogenous, tertiary or quaternary groups, Z or RZX, and substituted as indicated. The ditertiary combinations thus obtained can optionally be transformed into quaternary combinations.
To carry out the synthesis, dichlorides are reacted
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dicarbansinic acid of the general formula Cl.C0.N.B.N.C0.Cl ..
A A optionally with the addition of substances suitable for binding acids with oxy compounds containing a tertiary nitrogen atom and of general formula
Z.OH, preferably in the form of their salts. The ditertiary compounds thus formed can be converted into the corresponding quaternary combinations using combinations of the general formula
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These combinations can also be achieved directly by reacting dicarbaminic lucid chlorides with oxy compounds containing a quaternary nitrogen atom of formula
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S- t! 1Z.0H X- acid-binding bodies which can also be used.
As oxy combinations containing a tertiary nitrogen atom, there may be mentioned, for example, combinations corresponding to the following general formulas
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(in which R denotes radicals identical to, or different from: those having the meaning indicated, above).
In the event that the reaction is carried out directly with oxy combinations containing a quaternary nitrogen atom, the ammonium compounds of the general formulas are used.
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and which may be derived from the tertiary oxy combinations indicated (in these formulas R denotes the same radicals or radicals different from those having the meaning indicated above).
The dichlorides of dicarbaminic acids, necessary as starting substances for the implementation of the process making
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the object of the present invention has been obtained in various ways. One can, for example, transform by means of phosgene the corresponding disecondary bases into dichlorides of the acid
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dicarbamine:
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A particularly advantageous synthesis is that which passes through the readily accessible ditertiary bases, combinations which, by means of phosgenes, are dealkylated as follows, in good yield in forming the desired dichlorides of the acid.
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. diearbaninic
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In these formulas Y denotes a lower alkyl radical, A is an alkyl radical, such as a methyl, ethyl, allyl radical or a
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phenyl or benzyl radical and where B is a polymethyleaic chain with preferably 2 to 10 CH2 groups or a phenylene radical.
The reaction, in accordance with the invention, of the dichlorides of disubstituted dicarbaminic acids NN 'and corresponding to the above formula, with oxy combinations containing a tertiary or quaternary nitrogen atom is advantageously carried out in the presence of indifferent solvents, such as, for example, toluene or xylene; but it is also possible to operate without such solvents. In this reaction, it is also often indicated to operate in the presence of substances capable of binding acids, such as for example tertiary amines.
Particularly good results can also be obtained with the alkali metal compounds of the oxy combinations used with tertiary nitrogen, such as for example the sodium salts of m-dimethylamino-phenol or of 3-oxypyridine, or of others. analogous substances.
It is surprising that the quaternaryization of the diterative bases disubstituted with the nitrogen of the carbaminic acid obtained in accordance with the present invention and of general formula
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relatively very low temperatures are carried out, usually already at room temperature, which makes it possible to avoid the often harmful influence of a higher temperature and to obtain very pure products. Quaternairization is also advantageously carried out in indifferent solvents, such as, for example, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol or in mixtures of such solvents.
The invention further extends as industrial products, new, insofar as they are not used for medical and therapeutic purposes, to products according to those obtained by the above processes or processes. similar-
The invention is explained in detail in the description below, with reference to the following examples of implementation of the process which is the subject thereof. In all of these examples, the parts indicated are given by weight.
EXAMPLE 1.
15 parts of N. N. N 'were added dropwise with stirring at room temperature. N '-Tetramethyl-hexamethylenediamine to 100 parts of a toluene solution containing 40% phosgene,, the phosgene released with methyl chloride, formed in an ascending refrigerator, being condensed in a cold room. After the dropwise addition was complete, the mixture was heated to 100 ° C. and the phosgene gas from the cold chamber was passed at this temperature with stirring through the reaction mixture; the unreacted phosgene which escapes from the reaction mixture was again condensed in the cold room.
We continued in this manner for. 7 hours repeated passage of phosgene through the reaction mixture. After cooling it was filtered; the phosgene present was removed from the clear solution with the toluene by distillation and the residue was distilled
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vacuum-L9hexamétlVlène-bis- (N-methyl-carbamjnic acid chloride) passes, under a pressure of 0.2 mm Hg and a temperature of
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169-170'OC., As a fairly viscous colorless hui7B, which soon crystallizes completely.
The yield is 10.6 parts-
A solution of 11.9 parts of m-dimethyl-aminophenol in 90 parts of xylene (mixture of isomers) was added to a solution of sodium methoxide, composed of 2.0 parts of Na in 25 parts of methanol; it was then distilled until the complete elimination of methanol and the boiling point of xylene- -Au residue thus obtained, in which the sodium salt of m-dimethylaminophenol is in a crystalline solid form, is obtained,
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9.9 parts of hexamethylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid chloride) were added.
The reaction mixture was heated, with stirring for 3 hours at 100 C; after cooling, it was washed three times with water, three times with 5% sodium hydroxide solution and finally three times with water; then the xylene was evaporated in vacuo and the oily residue was freed of the last traces of xylene by exposure to air, the product thus completely crystallizing. 15.6 parts of hexamethylene-bis- (m-dimethylamino-phenyl ester of N-methyl carbaminic acid) were obtained under these conditions.
By recrystallization of methanol or of a mixture of petroleum ether and acetone, there was obtained in the form of a finely crystallized white powder, having a micro-melting point of 88.5 at 90 ° C., the substance first of all generally a little colorful-
33.4 parts of hexamethylene-bis- (m-dimethylaminophenyl ester of N-methyl carbaminic acid) were dissolved in
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85 parts of methyl-ethyl ketone, and 100 parts of absolute ethanol and 50 parts of methyl iodide were added. After standing for four days at room temperature, methyl-ethyl ketone was added until starting to start. cloudiness, and left to stand for 8 days at room temperature.
The finely crystallized product precipitated was aspirated, washed with methyl ethyl ketone and dried in vacuo. There was thus obtained 32.6 parts of hexamethylene-bis- (iodomethoxide of the ester
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N-methyl-carbaminic acid m-dimethylaminophenylic acid. In
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Contrary to adding methyl-ethyl ketone one can still obtain a larger quantity of the same substance, By precipitating from a solution in absolute etanol with methyl-ethyl ketone, it can be purified and is presented as a finely crystalline white powder, having a micro-melting point of 138-139.5 C.
By quaternization of hexamethylene-bis- (m-dimethylaminophenyl ester of N-methyl carbaminic acid) with other alkylating agents, such as for example an ethylene halide, an allyl halide or benzyl, the corresponding bis-quaternary combinations are obtained. Iodides and. Bromides react most easily, so that quaternary combinations can already be obtained at room temperature. With chlorides, it is often necessary to reheat, in order to avoid prolonged reaction times during quaternization.
EXAMPLE 2.
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Octametbylene-bis - (N-methyl-carbaminic acid chloride) was obtained in the same manner as hexamethylene-bis- (N-methyl chloride of carbaminic acid) described in Example 1.
The crude product obtained after distillation of the toluene can be used without further purification for the rest of the reaction operations.
The octamethylene is reacted at 100 ° C., with stirring.
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Crude bis- (N-methyl-1-carbaminic acid chloride) obtained from 19 parts of N.N.N! .N'-tetramethyloctamethylenediamine. with 30 parts of the sodium salt of m "; d1methylaminopen1 suspended in xylene. The cooled reaction product was washed with water, then with 5% sodium hydroxide solution and again with water. and finally the xylene was evaporated in vacuo. 26 per-
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parts of octamethylene-bis- (m-d1-methylamino-phenyl ester of N-methyl carbaminic acid).
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10.9 parts of the latter product were dissolved in
40 parts of benzene and brought to the boil under reflux for one hour with the addition of animal charcoal; then the benzene was filtered off and distilled off. The residue was dissolved in
100 parts of an acetone methyl bromide solution having a 13 part methyl bromide content and allowed to stand for four days at room temperature. The precipitated crystals were leached with acetone and dried in vacuo. We have
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thus obtained 12.4 parts of octametbylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid m-dimethylaminophenyl ester bromomethoxide).
The product precipitates from solution in glacial acetic acid. with methyl ethyl ketone is a finely crystalline white powder with a melting point of 150-154 C.
EXAMPLE 3.
Decamethylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid m-dimethyl-aminophenyl ester bromomethoxide) was obtained by
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the same process as octamethylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid m-dimethylaminophenyl ester bromomethoxide) described in Example 2. Decamethylene-bis- (m-dimethylaminophenyl ester bromomethoxide of N-methyl-carbaminic acid) obtained as a finely crystalline white powder, a, when it is precipitated from dissolution in glacial acetic acid with
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methyl ethyl ketone, a melting point of 164.-170 C.
EXAMPLE 4.
15 parts were added dropwise with stirring.
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of N.IJ.N'N9-tetramethylhexamethylene - diamine ,, in a toluene solution containing 35% phosgene and the reaction mixture was kept for 6 hours at 100 ° C. The phosgene released and unreacted ,, being condensed and continuously returned in gaseous form through said mixture. After leaving to stand for 12 hours at room temperature, it was filtered; 60 parts of the clear toluene solution was distilled off - Adding to the remaining toluene solution hexamethylene-bis- (chloride
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1 (N-methyl-carbaminic acid) 40 parts of beta dimetWlaminc, - ethanol, precipitation took place on heating.
After leaving to stand for 12 hours at room temperature, the hygroscopic crystals formed were separated (hydrochloride of dimethylaminoethanol. By gentle heating the solution was freed from toluene in vacuo and the residue obtained was left to stand for one week in a vacuum tank, above concentrated sulfuric acid, to remove the dimethylaminoethanol
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in excess. There were thus obtained 21 parts of hexametbylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid m-dimethylaminoethyl ester) substantially odorless oil form.
21 parts of said product thus obtained were dissolved in 125 parts of acetone and 40 parts of methyl iodide were added thereto. The reaction started with heating; soon fine white crystals separated which, after having rested for
12 hours at room temperature, were aspirated, washed with acetone and dried. There was thus obtained 35.3 parts of hexamethylene bis- (N-methyl-carbaminic acid cholinic ester iodide) which after precipitation from a solution in methanol with acetone had a micro point. fusion of 169-171 C.
EXAMPLE 5.
2 parts of sodium were dissolved in 24 parts of methanol; to the sodium methoxide solution was added 8.25
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parts of 3-Oxy-pyrîdine and 90 parts of xylene (mixture of d-liso% era4
Then, it was distilled under a protective nitrogen atmosphere until the boiling point of xylene was reached and all of the methanol was removed. The residue was mixed with a solution of
11.7 parts of hexamethylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid chloride) in 45 parts of xylene and kept for 4 hours, with vigorous stirring, at a temperature of 80 C.
After cooling, it was washed three times with water, three times with 5% sodium hydroxide solution and again three times with water. The xylene solution was dried over sodium sulfate and
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the xylene was completely removed by vacuum distillation.
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11.0 parts of X8-etbylene-bis- (N-xnethyl-carbaminic acid 3-pyridyl ester) were obtained. 6 parts of the latter product were dissolved in 3 parts of acetone and this solution was mixed with 10 parts of methyl iodide; then left to stand at room temperature. As soon as the reaction ends
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The crystalline hexametbylene-bs- (N-methyl-carbaminic acid 3-pyridiyl ester iodometbylate) was aspirated, washed with acetone and dried. The crude product thus obtained was dissolved and precipitated from 24 parts of 96% ethanol and 7.5 parts of hexamethylene-bis- (iodomethoxide ester
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N-methyl-carbaminic acid 3-pyridylic acid) having a melting point of 152-157 C.
7.3 parts of hexamethylene-bis- (3-pyridyl ester of N-methyl-carbaminic acid) were dissolved in 120 parts of acetone and mixed with 22 parts of methyl bromide and allowed to stand at room temperature. room temperature until the reaction was completed, which precipitated crystals. The reaction product (9.9 parts) aspirated and dried, can be purified by dissolving in glacial acetic acid and by precipitation with methyl ethyl ketone. Hexamethylene-bis- (N-methyl-carbaminic acid 3-pyridyl ester bromomethoxide) has a micro-melting point of 147-150 C.