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La présente invention se rapporte à une classe nouvelle de composés représentés par la formule
R R
Y - X - NH- CH - Z - 6H - NH - X - Y dans laquelle R est un radical cyclique ou une chaîne ouverte alcoylique infé- rieure, Z est un radical alcoylène, X est un radical alcoylène inférieur et Y est un radical aryle ou aryle substitué. Elle se rapporte également à,des sels d'addition avec les acides acceptables en pharmacie pouvant être obtenus à l'ai- de de ces composés conformément aux procédés connus à l'aide d'acides appropriés tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, bromhydri- que, acétique, lactique, succinique, malique, aoonitique, aminoacétique et tar- trique.
La présente invention se propose de fournir un procédé de prépara- tion d'un composé ou groupe de composés possédant une activité amibicide suffi- sante pour être utilisés dans la chimiothérapie de l'amibiase et autres maladies dues aux protozoaires. Il est également désirable que ce ou ces composés soient, à ces fins, accompagnés d'un minimum d'effets secondaires.
Au cours des divers essais, certains composés de la classe ci-dessus se sont montrés particulièrement efficaces dans la destruction du microorganisme Endomoeba histolytica, souche F-22. Dans certains cas, ces composés manifestent également une activité contre Trypanosoma cruzi, agent causal de la maladie de Chargas ou trypanosomiase sud-américaine. D'une manière générale les essais in- diquent également une faible toxicité de ces composés.
Dans l'un de ces essais, on a déterminé la concentration minimum qui paraît tuer les amibes présentes dans un milieu choisi, comme le montrent les sous-cultures négatives. Le milieu utilisé dans cet essai est dit milieu WEL, qui est un milieu à deux phases modifié de Bieck-Drbohlav tel qu'il est utilisé dans le "Laboratory of Tropical Diseases of the National Institutes of Health" et qui utilise l'oeuf entier et une solution de Locke en plaque avec couche superficiel- le de solution de Locke. Dans le procédé d'essai on ajoute environ 30 mg de pou- dre de riz stérile à chaque tube à essai avant usage. Le microorganisme d'essai, Endomoeba histolytica, souche F-22, est maintenu associé à une seule espèce de bactérie, le microorganisme "t".
Pour obtenir des résultats reproductibles dans les essais on opère quantitativement sur des milieux de préparation autant qu'il est possible. La quantité de milieu dans les deux phases est mesurée avec précision et l'angle de la plaque normalisé de manière à présenter une surface égale de milieu solide en vue de l'usage dans le développement de l'amibe et l'adsorption de la matière d'essai. On prépare des solutions de réserve dans de l'eau distillée contenant dix fois la concentration à essayer. On ajoute à du milieu contenu dans un tube la quantité de solution de réserve propre à donner la concentration d'essai. Les tubes témoins reçoivent une quantité similaire d'eau distillée.
L'inoculum destiné au procédés d'essai est constitué par des cultures de soixante-douze heures rassem- blées et étendues au moyen de solution de Locke'de manière à contenir 20.000 et 40.000 amibes par millilitre.
On effectue les observations au bout de quarante-huit heures d'incu- bation à 37 C. Les tubes qui ne montrent ni amibes ni bactéries à l'examen micros- copique ou ne manifestent qu'un développement faible ou douteux de l'un ou l'au- tre des microorganismes sont sousmis à une sous-culturè dans un tube neuf de mi- lieu de riz WEL et ces sous-cultures sont soumises à l'incubation pendant encore quarante-huit heures. On observe les modifications de pH au moyen de l'appareil de mesure du pH de Beckmann, modèle G. Le tube contenant la concentration la plus faible de matière d'essai qui ne montre pas d'amibes viables est considéré comme le terme de l'essai.
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Certaines des bis-amines symétriques de la classe nouvelle susdite auxquelles l'invention se rapporte ont montré qu'elles tuaient les amibes à une concentration particulièrement bassee Ainsi nombre de composés tuent les amibes à des concentrations ne dépassant pas 100 g. par ml de solution et d'autres exercent le même effet à des concentrations encore plus basses, par exemple de
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50,(.g,m, Ces composés entrent dans la formule générale :
R ' R Y-(OH2)x-NH-OH-(OH2)n-OH-NH-(OH2)x-Y dans laquelle x est un nombre entier de 1 à 3, n est un nombre entier de 2 à 10
EMI2.2
quand R est un radical alooyle contenant 2 à 7 atomes de carbone et Y estup;.<groupe phényle, hydroxyphényle, alcoxyphényle dialcoxyphényle, trialcoxyphényle ou méthylène-diozy-phénylee
Un des résultats surprenants de ces essais est la signification ap- parente de R dans ces composés quant à leur taux d'activité amibicide. Par exem- ple, les essais ci-dessus ont été également appliqués à diverses bis-amines sy- métriques ne possédant pas de groupe alcoyle en position R et l'activité amibi- cide de ces composés a été détermines comme suit :
EMI2.3
<tb> Activité
<tb>
<tb> Exem- <SEP> Composé <SEP> amibicide@
<tb>
EMI2.4
ple WEL en "Y/Mi i NON'-bis-(p-méthoxybenzyl)éthylène-àiamine 1%a)&ôe OH30 Q-C1l2-NH( CH2) 2-NH-OH2- Q-00H3 II lo6-bis(p-méthoxyphényl-propylamino)hexane 500 OH30- 0-( CH2) 3-NH-( CH2)6-NH-( CH2) 3-Q-00H3 III 1. 6-bis (3.4-méthoxyphényl-propylamino)hexane 1000 OH30-D-( OH2)3-NH-(CH2 )6-NH-(OH2) 3- Q-00H3 GE30 0GE3 IV 1.7-'bis (pipéronylamino )hep'i;ane 1000-500 0- -GE#E-(GE2)7-NE-GE- /'\-0 H20-0 0-CH2 v lo3-bis(pipéronylamino)-2-méthyl-2-n-propylpropane 500 C3 C, OD-OH2-NH-CH2-C -CH2-NH-CH,- '( -0 E2 C3H2 0-CH2 Comme on le voit, les composés essayés sont essentiellement inactifs ou exigent l'addition de quantité si élevées aux solutions d'essai qu'ils ne présentent
EMI2.5
que peu de valeur à titre d'amibicides.
Les essais indiquent que seules les bis- aminés symétriques possédant une ramification alcoylique sur les atomes de car- bone de la moitié centrale à laquelle les groupes. aminiques Y-(CH2),NH- sont at- taohés manifestent une activité am.bicideo L'inactivité du produit de l'exemple V montre qu'il n'est pas suffisant que la portion reliant les groupes aminiques soit ramifiée mais plutôt que la ramification soit sur les atomes de carbone auxquels les groupes aminiques sont attachés. Ce n'est que dans le cas des bis-
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amines dont les groupes aminiques Y-(CH2)g-NH- sont reliés à d'autres groupes que les carbones terminaux de l'hydrocarbure saturé ou la chaîne alcoylénique qu'on
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note une activité amibicide significative.
L'amélioration est particulièrement prononcée dans les composés de cette classe où R est un groupe alcoyle à chaîne ouverte tel que éthyle, propyle, butyle et amyle ou un groupe cycloalcoyle tel que cyclohexyle. Bien que la raison n'en soit pas apparente, les bis-amines sy- métriquesparaissent inefficaces à titre d'amibicides quand R est de l'hydrogène, et les composés de la formule générale où R est un groupe aryle, aryle substitué ou aralcoyle ne manifestent pas d'activité amibicide significative dans les es- sais effectués jusqu'ici.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par réaction de la bis-amine primaire avec un aldéhyde approprie.;'! le produit de la réaction est alors hydrogéné à l'aide d'un catalyseur au platine ou au nickel de Raney, conformément à l'équation :
EMI3.1
La bis-amine primaire de départ peut être également mise en réac- tion avec un acide organique carboxylique approprié et réduite au moyen d'hydru- re de lithium et d'aluminium selon
EMI3.2
Les bis-amines primaires utilisées comme matières premières pour for- mer des composés de cette classe peuvent être obtenues selon le procédé de Hall, Mahboob et Turner, J. Chem. Soc.
(1949) conformément à la série d'équations :
EMI3.3
Dans le groupe des composés représentés par la présente invention, chacun des composés et les acides dicarboxyliques intermédiaires et les diamines contiennent deux atomes de carbone asymétriques identiques indiqués par @ dans la formule générale qui suit et peut par conséquent exister sous forme racémique et sous forme méso.
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Quand R = n-C4H9 et n = 5 on obtient un acide dicarboxylique cris- tallisé et un acide non-cristallisé' qui donnent des diamines ayant des points d'ébullition identiques. La diamine provenant de l'acide cristallisé donne avec le pipéronal une base de Schiff fondant à 105-107 C. Le mélange des acides donne une base de Schiff à bas point de fusion pouvant être séparé par cristallisation de manière à donner la base de Schiff à point de fusion élevé, plus un isomère
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fondant à 74-7505-C. Ce dernier produit est également isolable en petites quantités des liqueurs-mères par rqoristallisation de la base de Schiff dérivée à deux reprises à partir de 1 acide cristallisé.
Ceci indique une séparation incom- plète des acides isomèreso
Les exemples suivants illustrent spécialement l'invention mais ne sont bien entendu nullement limitatifs.
EMI4.3
Exemple 1 - Préparation du NoN -dipipéronyl-5.11-diaminopentadécane.
EMI4.4
EMI4.5
1 : En partant de la bis-amine primaire, le 5.11-diamïnopentadécane préparé à partir de l'acide dicarboxylique cristallisé, on prépare d'abord le N.N'-dipipé- ronylidène-5-11-àiaminopentadécane en mélangeant 260 g ou 1,07 mol,de l'amine avec 338 g ou 2,25 mols de pipéronal dans 3 litres d'alcool absolu et 50 ml de benzène sec. On chauffe le mélange au reflux et on élimine 1 litre de distillât à travers une colonne de 75 cm. On sépare par filtration et sèche le solide cris- tallisé qui précipite par refroidissement du résidu. Il pèse 490 g et fond à
EMI4.6
105-1070C. On obtient une seconde récolte pesant 55 g et fondant à 105-107 C, par concentration des liqueurs-mères. On trouve 5,46 % d'azote, contre la quantité calculée de 5y52 %'pour CxIH°2N20°.
Le rendement total est de 545 g, µPit prati- quement quantitatif. Dans certains cas la recristallisation' au sein d'alcool est nécessaire pour obtenir une matière de point de fusion convenable,
EMI4.7
II : On amène 200 g de la base de Schiff à point de fusion de i105-107 C, à 1 li- tre au moyen d'alcool absolu. On ajoute 15 g de nickel de Raney à titre de cata- lyseur et on réduit le mélange sous une pression initiale d'hydrogène de 70 '
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kgcm2 d'abord à la température ambiante, puis finalement à 80 C. La réduction est terminée en deux à trois heures. On sépare le produit par filtration et on chasse l'alcool par distillation de manière à savoir un résidu incolore qui est
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le N.N'-dipipéronyl-5.1l-diamino-pentadéoane.
III : Pour former un sel d'addition avec un acide acceptable en pharmacologie tel que le dichlorhydrate de N.N'-dipipéronyl-5.l1-diaminopentadécane de formule :
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EMI4.11
on reprend, 1e résidu au moyen de 5uu mi cL'e-cner anny re et; on ajou-ce Duu ml a i- sopropanol saturé d'un excès de HC1 anhydre. Le solide cristallisé qui se sépare
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pèse 218 g (95 %) et fond à 178-18000. La recristallisation au sein d'alcool ab- solu donne 202 g du sel d'addition avec l'acide, fondant à 183-184 C.
Azote trou- vé %, 4,82J calculé pour C31E4jÙ12N204 > 4,80 $o IV : Par recristallisation répétée de la matière isolée à partir des liqueurs-mè- res provenant de la préparation d'une forte quantité de base de Schiff à point de fusion élevé, on isole également la base de Schiff de bas point de fusion de
EMI4.13
74-7500- Azote trouvé %e 5y48; calculé pour C 3lH42N204 : 5,52 %. On réduit de la même manière 21,5 g de cette base de Schiff de bas point de fusion au sein d'al-
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cool absolu à l'aide de nickel de Raney à titre de catalyseur.
On convertit le produit réduit également en chlorhydrate et on le fait recristalliser au sein d'un mélange d'alcool absolu et d'acétate d'éthyle, ce qui donne l'isomère de bas point de fusion du N.N'-dipipéronyl-5.11-diamino-pentadécane 2 HC1, fondant à 175-176 C. Point de fusion en mélange avec l'isomère de point de fusion élevé,
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163-165 C. Azote trouvé 9 4,77; calculé pour C31H48C12N204 4,80 %.
On a essayé les deux isomères pour déterminer leur activité amibici- de par l'essai WEL précédemment décrit. Le taux de N.Nidipipéronyl-5.11-diamino- péntadécane préparé à partir de la base de Schiff de point de fusion supérieur est de 50 à 100%g/m1 de WEL et celui préparé à partir de la base de point de fu-
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sion inférieur de 1001,gm1 Exemple 2 - Préparation du dichlorhydrate de II.Il'-dipipéronyl-5,10-diaminotétraàé- cane.
EMI5.3
On obtient cette matière par réduction du 5,10-diaminotétradécane et du pipéronal conformément au procédé de l'exemple 1. Après cristallisation au sein d'eau, le dichlorhydrate fond à 193-1950C. C1 % 13,01; calculé pour
EMI5.4
G3oA46el2rr204 : 12545 %.
Son taux d'activité amibicide est de 100.(.gjml.WEL.
Exemple 3 - Préparation du KOII'-di(p-méthoxybenzyl)-5,10-diamino-2,13-éliméthyl- tétradécane.
EMI5.5
EMI5.6
On obtient ce composé par réduction du 5''!0-diamino-2.13-dimethyl- tétradécane et de la p-méthoxybenzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate provenant du produit réduit fond à 53-54 C. Azote trouvé %, 4,79;
EMI5.7
calculé pour C32H54C12N202 g 4,92 %.
Le taux d'activité amibicide, mesuré comme décrit précédemment, est
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de 50ba/ml WEL. Exemple 4 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-dipipéronyl-5.10-diamino-2.13- diméthyl-tétradécaneo
EMI5.9
EMI5.10
On obtient cette matière par réduction du 5.10-diamino-2.13-diméthyl- tétradécane et du pipéronal selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate provenant du produit réduit à fond à 86-88 C, Azote trouvé %, 4,82; calculé pour
EMI5.11
C32H50C12N204 4,69 % Son taux d'activité amibicide, mesuré comme décrit précédemment, est
EMI5.12
de 100ttgml. WEL.
Exemple 5 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-dibenzyl-1.6-dicyclohexyl- 1.6-diaminohexane.
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On obtient cette matière en réduisant le 1a6-diamino-1.6-dicyclohexylhexane et la benzaldéhyde selon le procédé de l'exemple la Le dichlorijydrate obtenu ensuite fondà 259-264 00 Azote trouvé % 5,30. Calculé pour C32g50C12N2 : 5,26 %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme décrit précédemment, est
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de 100 gml WEL.
Exemple 6 - Préparation du dibroniydrate de NaN'mdi-(p hydroybenzyl-1.6-diami- no-1o6-dicyclohe$yl heganen
EMI6.3
A 100 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 50 ml d'acide acétique gla-
EMI6.4
cial on ajoute 12 g de dichlorhydrate de NOK'-àibenzyl-lo6-àicyclohexyl-la6-àia- minohexane provenant de l'exemple 5 et on chauffe le mélange au reflux pendant quatre heures. On chasse l'acide acétique par distillation. Le refroidissement du résidu donne un sirop brun épais. On verse la couche aqueuse et on sèche par- tiellement le sirop par chauffage au bain-marie sous vide. On le dissout'dans. de l'alcool isopropylique chaud et on le sèche sur du sulfate de magnésiumo On concentre la solution sèche à 100 ml et on 1'étend au moyen de 100 ml d'acétate d'éthyle chaud. Il se'sépare un produit cristallisé.
Azote trouvé %, 4,25; cal-
EMI6.5
culé pour 321150Rr21i202 : 4y28 %.
Son activité amibicide, mesurée comme il est décrit précédemment, est de 1 /og/ml WEL.
Exemple 7 - Préparation du diohlorhydrate de NaN'-di-(p-méthoxybenzyl)-1.6-dia- mino-1.6-dicyclohexyl-hexane
EMI6.6
EMI6.7
On obtient ce composé à partir de la le6-diamino-lo6-dicyclohexylhexane et de la p-méthoxybenzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate fond à 257-25800- Azote trouvé %, q.s79o Calculé pour C34H54C12N202' 4,72 %.
Son taux d'activité amibicide mesuré comme il est décrit ci-dessus,
EMI6.8
est de 10,(,6a gml l3Lo Exemple 8 - Préparation du dichlorhydrate de NsN md.ivératrrl-1 a6-dia,mino-1 e6- àieyclohexyl-hexaneo
EMI6.9
On obtient cette matière comme il est décrit dans l'exemple 1 à par-
EMI6.10
tir du lo6-àiamino-lo6-àicyclohexylhexane et de vératraldéhyde. Après cristalli- sation le dichlorhydrate fond à 237-245 Co Azote %, trouvé 4,32; calculé pour c3g58e122o4 : s 4,28 %.
Son activité amibicide, mesurée comme il a été dit précédemment, est de 100, gml WEL.
Exemple 9 - Préparation du di chlorhydrate de N.Nl-di(3.4-5-triméthoxybenzyl)- 1.6-diamino-1.6-dicyclohexylhexane6
EMI6.11
EMI6.12
On obtient cette matière à partir du la6-àiamino-lo6-àieyelohexylhexane et de la 3o4e5triméthor-benaldéhde selon le procédé de l'exemple 1.
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Après cristallisation le dichlorhydrate fond à 236-239 C. Azote % trouvé, 3,86;
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calculé pour G8E62G12N206 g 3,93 à Son taux d'activité amibioide, mesuré comme il est décrit ci-dessus,
EMI7.2
est de 100 gml. WEL. EXEMPLE 10 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-dipipéronyl-5.11-diamino-2.14- diméthylpentadécane,
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On obtient ce composé à partir du 5.11-diamino-2.14-diméthylpentadé- cane et du pipéronal selon le procédé de l'exemple 1. Après cristallisation le
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dichlorhydrate fond à 74-76 00 Azote % trouvé, 4,71; calculé pour c3H52C12N2o4 : 4e58 bzz Son activité amibicide, mesurée comme il est décrit précédemment, est
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de 1 QOgml . WEL.
Exemple 11 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-divératryl-5.11-diamino-2.14- diméthylpentadécane.
EMI7.6
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On obtient cette matière à partir du 5,11-diamino-2.14-diméthylpen- tadécane et de la vératraldéhyde par le procédé de l'exemple 1. Après cristalli- sation au sein du solvant, le dichlorhydrate fond à 67-69 C. Azote % trouvé,
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4,55; calculé pour C35g6oC12N2D4 4,36 %.
- Son activité amibicide, mesurée comme il est décrit précédemment, est
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de 100 - 50y±g/mlo EZo Exemple 12 - Préparation du dichlorhydrate de N.Nl-di-(3-phénylpropyl)-5.11-dia- mino-2014-diméthyl-pentadécaneo
EMI7.10
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Un obtient ce composé à partir du 5e 11-a.amino-2o 1q.-a,imét.ylpentas.ecane et de la cinnamaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Azote % trouvé, 4,87; calculé pour 35H60C12N204 : 4'83 %.
Son activité amibicide, mesurée comme il est décrit ci-dessus, est
EMI7.12
de 50/g/ml. WEL Exemple 13 - Préparation du diohlorhydrate de N.Nl-di(3-(p-méthoxyphényl) propylj -soll-diamino-2014-diméthylpentadécaneo
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On obtient ce composé à partir du soll-diamino-2014-diméthylpentadé- cane et de la p-méthoxyoinnamaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dich- lorhydrate fond à 233-236 Go Azote trouvé %, 4,34; calculé pour C37H64Cl2N202 4,38 %.
Son activité amibicide, mesurée comme il a été décrit précédemment,
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est de 5016,gm10 WEL.
Exemple 14 - Préparation de dichlorhydrate de N.N'-dibenzyl-5.12-diaminohexadé- cane.
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On obtient ce composé à partir du 5o12-diamin.ohegadécane et de la benzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate du produit réduit fond à 186-18800. Azote trouvé %, 5,55; calculé pour C 30 t7 50 Ci 2 N 2 ze %.
Son activité amibicide, mesurée comme il est décrit ci-dessus, est de
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50 g%ml WEL.
Exemple 15 - Préparation du dibromhydrate de NoN -d.-(p-hrdroxybenzyl)-5o12-diamino-hexadécane.
EMI8.4
On prépare ce composé par traitement du composé de l'exemple 16 au moyen de HBr à 48 % comme il est décrit pour l'exemple 6 ci-dessus. Le dibromhy-
EMI8.5
drate fond à 180-1820C. Azote %, trouvé : q.'q.2e Calculé pour ùoxo>zIIz0z , 4,44 %.
Son taux d'activité amibicide, déterminé comme précédemment) est de
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1 OOgml à2Lo Exemple 16 - Préparation du dichlorhydrate de NoN'-di(p-méthoxybenzyl)-5e12-dia- minohexadécane.
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Ce composé s'obtient à partir du 5o12-diaminohexadéoane et de la p-méthoxybenzaldéhyde selon le procédé de l'exemple le Le dichlorhydrate du produit réduit fond à 160-16400. Azote % calculé pour C32H54C12N202 : 4,96; trouvé 4,96.
Son taux d'activité amibioide; mesuré comme il est décrit ci-dessus, est de 50 g/ml. WEL.
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Exemple 17 - Préparation du di chlorhydrate de NoN'*-dipipéronyl-5'''!2-diaminohexa- décane.
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On obtient cette matière à partir du 5o12mdiaminohexadéoan.e et du pipéronal selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate fond à 186-189 Ce Azote % trouvé, 4e72; calculé pour C32B5pC12N20°' 4y68 %o
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il est décrit ci-dessus, est de 100 g/ml.WEL.
EMI8.12
Exemple 18 - Préparation du dichlorhydrate de NON'-àivératryl-5012-àiaminohexa- décane.
EMI8.13
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On obtient e composé à partir du 5o12-diaminoheadêcane et de la vératraldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate fond à 163- 166 Co Azote trouvé, % 4,47; calculé pour C34H58012N204' 4,45 %.
Son taux d'activité amibioide, mesuré comme il est décrit précédem-
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ment, est de 100 g/m1. WELo
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Exemple 19 - Préparation du dichlorhydrate de II II'-ài(3.4.5-triméthoxybenzyl)- 5.12-diamino-hexadécane.
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On obtient cette matière à partir du 5.12-diaminohexadécane et de la 3.4.5-triméthoxy-benzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le dichlorhydrate fond à 130-134 0. Azote % trouvé, 4; calculé pour C36H62C12N2O4: 4,07 %.
Son taux d'activité amibioide, mesuré comme il a été précédemment décrit, est de 100g/ml. WEL.
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Exemple 20 - Préparation du dichlorhydrate de II N'-dibenzyl-3.14-diaminohexadé- cane.
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On obtient ce composé à partir du .1°-diaminohexadéoane et de la benzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Azote % trouvé, 5,66; calculé pour
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30H50012N2' 5e5l %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il a été décrit, est de 50 g/m1. WEL.
EMI9.7
Exemple 21 - Préparation du dibromhydrate de N.K'-di-p-hydroxybenzyl-3.14-dia- minohexadécane.
EMI9.8
On prépare ce composé par déméthylation de l'éther diméthylique cor- respondant au moyen de HBr à 48 % comme il est décrit dans l'exemple 6 ci-dessus.
EMI9.9
Azote trouvé %, 4)35! calculé pour C35 H50 Br2N202 : 444 %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il a été dit, est de 50 g/m1.WEL.
EMI9.10
Exemple 22 - Préparation du dichlorhydrate de N<.N'-dipipéronyl-3.14-cLiamiiiohexa- déoane.
EMI9.11
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On obtient cette matière à partir du 3.14-àiaminohexaàéeane et du pipéronal selon le procédé de l'exemple 1, L'azote % trouvé est de 4,91; et l'azote calculé pour C32H50C12N2O2 de 4,70 %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il est décrit précédemment, est de 50 g/m1. WEL.
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Exemple 23 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-divéxatryl-3.1°-diaminohexa- décane.
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EMI10.1
On obtient ce composé à partir du 3.1q.-diaminohexadéeane et de la vé- ratraldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. L'azote % trouvé est de 4,50 et
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calculé pour CE8G12Nz0 de 4,46 %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il est décrit précédem- ment, est de 50 g/m1. WEL.
Exemple 24 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-di-(3.4.5 -triméthoxybenzyl)-
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3.14-diaminohexadécane.
EMI10.4
EMI10.5
On obtient ce composé à partir du 3014-àiaminohexadécane et de la 3.Q.,5-triméthoybeia.zaldéhde selon le procédé de l'exemple 1. Le pourcentage d'azote trouvé est de 4,09, le pourcentage calculé pour C36H62012X206 de 4eO7-
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il a été dit, est de 50 g/m1. WEL.
EMI10.6
Exemple 25 - Préparation du dichlorhydrate de h,h'-(p-méthoxybenzyl)5.l6-àiami- noéicosane.
EMI10.7
EMI10.8
On obtient ce composé à partir du D7b-d.iamméicosane et de la pméthoxybenzaldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. Le pourcentage d'azote trouvé est de 4,57 et le pourcentage calculé pour C3 6H62Cl2N202 de 4,47
Son taux d'activité amibicide est de 50 g/m1. WEL.mesuré comme il a été dit précédemment.
EMI10.9
Exemple 26 - Préparation du dichlorhydrate de N.Nl-dipipéronyl-5.16-diaminoéico- sane.
EMI10.10
EMI10.11
On obtient cette matière à partir du 5o16-diaminoé ïcyosane et du pi- péronal selon le procédé de l'exemple 1. Azote trouvé %, 4,34; calculé pour
EMI10.12
36H58012N204' z290 Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il a été dit précédem-
EMI10.13
ment, est de 50,oWglml. 'GPEZ.
Exemple 27 *- Préparation du di chlorhydrate de NaN'-divératryl-5,16-diaminoéico- sane.
EMI10.14
On obtient ce composé à partir du 5.16-diaminoéicosane et de la vé- ratraldéhyde selon le procédé de l'exemple 1. L'azote % trouvé est de 4,04 et
EMI10.15
l'azote calculé pour C38H66Cl2N204 de 4,08 %.
Son taux d'activité amibicide, mesuré comme il a été dit précédemment, est de 50 g/m1. WEL.
EMI10.16
Exemple 28 - Préparation du dichlorhydrate de N.N'-dipipéronyl-5<'10-diaminopen-
<Desc/Clms Page number 11>
tadécane.
EMI11.1
On obtient cette matière à partir du 6.10-diaminopentadécane et du pipéronal selon le procédé de l'exemple 1. L'azote % trouvé est de 4,79 et l'a- zote calculé pour C13H48C12N2O4 de 4,80 %.
Son taux d'activité amibioide, mesuré comme il est décrit précédem- ment, est de 10%g/m1. WEL.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to a novel class of compounds represented by the formula
R R
Y - X - NH- CH - Z - 6H - NH - X - Y in which R is a cyclic radical or a lower alkyl radical, Z is an alkylene radical, X is a lower alkylene radical and Y is a radical aryl or substituted aryl. It also relates to addition salts with pharmaceutically acceptable acids obtainable with the aid of these compounds according to known methods using suitable acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric acids. , nitric, hydrobromic, acetic, lactic, succinic, malic, aoonitic, aminoacetic and tartaric.
The present invention sets out to provide a process for the preparation of a compound or group of compounds possessing sufficient amoebicidal activity for use in the chemotherapy of amebiasis and other diseases caused by protozoa. It is also desirable that this or these compound (s) be, for these purposes, accompanied by a minimum of side effects.
During the various tests, certain compounds of the above class have been shown to be particularly effective in destroying the microorganism Endomoeba histolytica, strain F-22. In some cases, these compounds also show activity against Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chargas disease or South American trypanosomiasis. In general, the tests also indicate a low toxicity of these compounds.
In one of these tests, the minimum concentration which appeared to kill the amoeba present in a chosen medium was determined, as shown by the negative subcultures. The medium used in this test is said to be WEL medium, which is a modified two-phase medium from Bieck-Drbohlav as used in the "Laboratory of Tropical Diseases of the National Institutes of Health" and which uses the whole egg. and Locke's solution plate with a surface layer of Locke's solution. In the test method about 30 mg of sterile rice powder is added to each test tube before use. The test microorganism, Endomoeba histolytica, strain F-22, is maintained associated with a single species of bacteria, the microorganism "t".
To obtain reproducible results in the tests, one operates quantitatively on preparation media as much as possible. The amount of medium in both phases is accurately measured and the angle of the plate normalized so as to present an equal area of solid medium for use in amoeba development and adsorption of the material. test. Stock solutions are prepared in distilled water containing ten times the concentration to be tested. The amount of stock solution to give the test concentration is added to the medium in a tube. Control tubes receive a similar amount of distilled water.
The inoculum for the test procedure consists of seventy-two hour cultures collected and expanded with Locke's solution to contain 20,000 and 40,000 amoebae per milliliter.
Observations are made after forty-eight hours of incubation at 37 C. Tubes which show neither amoeba nor bacteria on microscopic examination or show little or doubtful development of one or the other microorganisms are subcultured into a fresh tube of WEL rice medium and these subcultures are incubated for a further forty-eight hours. Changes in pH are observed using Beckmann's pH meter, model G. The tube containing the lowest concentration of test material which does not show viable amoebae is considered the end of the test. 'test.
<Desc / Clms Page number 2>
Some of the symmetrical bis-amines of the aforementioned new class to which the invention relates have shown that they kill amoeba at a particularly low concentration. Thus, a number of compounds kill amoebae at concentrations not exceeding 100 g. per ml of solution and others exert the same effect at even lower concentrations, for example
EMI2.1
50, (. G, m, These compounds enter into the general formula:
R 'R Y- (OH2) x-NH-OH- (OH2) n-OH-NH- (OH2) x-Y where x is an integer from 1 to 3, n is an integer from 2 to 10
EMI2.2
when R is an alooyl radical containing 2 to 7 carbon atoms and Y isup;. <phenyl, hydroxyphenyl, alkoxyphenyl dialkoxyphenyl, trialkoxyphenyl or methylene-diozy-phenyle group
One of the surprising results of these tests is the apparent significance of R in these compounds with respect to their level of amoebicidal activity. For example, the above tests were also applied to various symmetrical bis-amines not possessing an alkyl group in the R position and the amicidal activity of these compounds was determined as follows:
EMI2.3
<tb> Activity
<tb>
<tb> Exem- <SEP> Compound <SEP> amoebicide @
<tb>
EMI2.4
ple WEL en "Y / Mi i NON'-bis- (p-methoxybenzyl) ethylene-diamine 1% a) & ôe OH30 Q-C112-NH (CH2) 2-NH-OH2- Q-00H3 II lo6-bis (p -methoxyphenyl-propylamino) hexane 500 OH30- 0- (CH2) 3-NH- (CH2) 6-NH- (CH2) 3-Q-00H3 III 1.6-bis (3.4-methoxyphenyl-propylamino) hexane 1000 OH30- D- (OH2) 3-NH- (CH2) 6-NH- (OH2) 3- Q-00H3 GE30 0GE3 IV 1.7-'bis (piperonylamino) hep'i; ane 1000-500 0- -GE # E- ( GE2) 7-NE-GE- / '\ - 0 H20-0 0-CH2 v lo3-bis (piperonylamino) -2-methyl-2-n-propylpropane 500 C3 C, OD-OH2-NH-CH2-C - CH2-NH-CH, - '(-0 E2 C3H2 0-CH2 As can be seen, the compounds tested are essentially inactive or require the addition of such large amounts to the test solutions as to not present
EMI2.5
of little value as an amoebicide.
The tests indicate that only symmetrical bis-amines possessing an alkyl branch on the carbon atoms of the central half to which the groups. amino Y- (CH2), NH- are at- taohes show am.bicide activity The inactivity of the product of Example V shows that it is not sufficient that the portion linking the amino groups is branched but rather that branching either on the carbon atoms to which the amino groups are attached. Only in the case of bis-
EMI2.6
amines in which the amino groups Y- (CH2) g-NH- are linked to groups other than the terminal carbons of the saturated hydrocarbon or the alkyl chain which is
<Desc / Clms Page number 3>
notes a significant amoebicidal activity.
The improvement is particularly pronounced in compounds of this class where R is an open chain alkyl group such as ethyl, propyl, butyl and amyl or a cycloalkyl group such as cyclohexyl. Although the reason is not apparent, symmetrical bis-amines appear ineffective as amebicides when R is hydrogen, and compounds of the general formula where R is an aryl, substituted aryl or aralkyl group. do not show significant amoebicidal activity in the tests carried out so far.
The compounds according to the invention can be prepared by reacting the primary bis-amine with a suitable aldehyde .; '! the reaction product is then hydrogenated using a platinum or Raney nickel catalyst, according to the equation:
EMI3.1
The starting primary bis-amine can also be reacted with a suitable organic carboxylic acid and reduced with lithium aluminum hydride according to the invention.
EMI3.2
The primary bis-amines used as raw materials to form compounds of this class can be obtained according to the method of Hall, Mahboob and Turner, J. Chem. Soc.
(1949) according to the series of equations:
EMI3.3
Within the group of compounds represented by the present invention, each of the compounds and the intermediate dicarboxylic acids and diamines contain two identical asymmetric carbon atoms indicated by @ in the following general formula and therefore may exist in racemic and meso form. .
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
When R = n-C4H9 and n = 5 a crystallized dicarboxylic acid and an uncrystallized acid are obtained which give diamines having identical boiling points. The diamine obtained from the crystallized acid gives with the piperonal a Schiff's base melting at 105-107 C. The mixture of the acids gives a low-melting Schiff base which can be separated by crystallization so as to give the Schiff's base high melting point plus one isomer
EMI4.2
melting at 74-7505-C. The latter product can also be isolated in small quantities from mother liquors by rqoristallization of Schiff's base derived twice from crystalline acid.
This indicates incomplete separation of the isomeric acids.
The following examples especially illustrate the invention but are of course in no way limiting.
EMI4.3
Example 1 - Preparation of NoN -dipiperonyl-5.11-diaminopentadecane.
EMI4.4
EMI4.5
1: Starting from the primary bis-amine, 5.11-diaminopentadecane prepared from crystallized dicarboxylic acid, we first prepare N. N′-dipiperonylidene-5-11-aminopentadecane by mixing 260 g or 1.07 mol, amine with 338 g or 2.25 mol of piperonal in 3 liters of absolute alcohol and 50 ml of dry benzene. The mixture is heated to reflux and 1 liter of distillate is removed through a 75 cm column. The crystallized solid which precipitates on cooling the residue is filtered off and dried. It weighs 490 g and melts at
EMI4.6
105-1070C. A second crop weighing 55 g and melting at 105-107 ° C. is obtained by concentration of the mother liquors. 5.46% nitrogen is found, compared to the calculated amount of 522% for CxIH ° 2N20 °.
The total yield is 545 g, µPit, almost quantitative. In some cases recrystallization from alcohol is necessary to obtain a material of suitable melting point,
EMI4.7
II: 200 g of Schiff's base, melting point 105-107 ° C., are brought to 1 liter by means of absolute alcohol. 15 g of Raney nickel are added as a catalyst and the mixture is reduced under an initial pressure of hydrogen of 70%.
EMI4.8
kgcm2 first at room temperature, then finally at 80 C. The reduction is complete in two to three hours. The product is separated by filtration and the alcohol is removed by distillation so as to know a colorless residue which is
EMI4.9
N.N'-dipiperonyl-5.1l-diamino-pentadeoane.
III: To form an addition salt with an acid acceptable in pharmacology such as N.N'-dipiperonyl-5.11-diaminopentadecane dihydrochloride of formula:
EMI4.10
EMI4.11
the residue is taken up by means of 5uu mi cL'e-cner anny re and; Duu ml is added to the isopropanol saturated with an excess of anhydrous HCl. The crystallized solid which separates
EMI4.12
weighs 218 g (95%) and melts at 178-18000. Recrystallization from absolute alcohol gives 202 g of the addition salt with the acid, melting at 183-184 ° C.
Nitrogen found%, 4.82J calculated for C31E4jÙ12N204> 4.80 $ o IV: By repeated recrystallization of the material isolated from the mother liquors resulting from the preparation of a large quantity of Schiff's base at point high melting point, the low melting point Schiff base is also isolated from
EMI4.13
74-7500- Nitrogen found% e 5y48; calcd for C 31H42N2O4: 5.52%. 21.5 g of this low melting point Schiff's base are reduced in the same way in al-
<Desc / Clms Page number 5>
absolute cool using Raney nickel as a catalyst.
The reduced product is also converted to the hydrochloride and recrystallized from a mixture of absolute alcohol and ethyl acetate to give the low melting isomer of N. N′-dipiperonyl-. 5.11-diamino-pentadecane 2 HCl, melting point 175-176 C. Melting point when mixed with the high melting point isomer,
EMI5.1
163-165 C. Nitrogen found 9 4.77; calcd for C31H48C12N2O4 4.80%.
Both isomers were tested for their amebicidal activity by the WEL assay described above. The level of N. Nidiperonyl-5.11-diamino-pentadecane prepared from the higher melting point Schiff's base is 50 to 100% g / m1 of WEL and that prepared from the melting point base
EMI5.2
lower concentration of 1001, gm1 Example 2 - Preparation of the dihydrochloride of II.Il'-dipiperonyl-5,10-diaminotetraacane.
EMI5.3
This material is obtained by reduction of 5,10-diaminotetradecane and of piperonal in accordance with the process of Example 1. After crystallization from water, the dihydrochloride melts at 193-1950C. C1% 13.01; calculated for
EMI5.4
G3oA46el2rr204: 12545%.
Its level of amoebicidal activity is 100. (. Gjml.WEL.
Example 3 - Preparation of KOII'-di (p-methoxybenzyl) -5,10-diamino-2,13-eliminethyl-tetradecane.
EMI5.5
EMI5.6
This compound is obtained by reducing 5 ''! O-diamino-2.13-dimethyl-tetradecane and p-methoxybenzaldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride from the reduced product melts at 53-54 C. Nitrogen found. %, 4.79;
EMI5.7
calcd for C32H54C12N2O2 g 4.92%.
The level of amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI5.8
of 50ba / ml WEL. Example 4 - Preparation of N.N'-dipiperonyl-5.10-diamino-2.13-dimethyl-tetradecaneo dihydrochloride
EMI5.9
EMI5.10
This material is obtained by reduction of 5,10-diamino-2.13-dimethyl-tetradecane and piperonal according to the process of Example 1. The dihydrochloride from the product reduced thoroughly at 86-88 C, Nitrogen found%, 4.82; calculated for
EMI5.11
C32H50C12N204 4.69% Its level of amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI5.12
of 100ttgml. WEL.
Example 5 - Preparation of N.N'-dibenzyl-1.6-dicyclohexyl-1.6-diaminohexane dihydrochloride.
EMI5.13
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
This material is obtained by reducing 1a6-diamino-1,6-dicyclohexylhexane and benzaldehyde according to the process of Example 1a. The dichlorihydrate then obtained melts at 259-26400 Nitrogen found% 5.30. Calculated for C32g50C12N2: 5.26%.
Its level of amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI6.2
of 100 gml WEL.
Example 6 - Preparation of NaN'mdi- (p hydroybenzyl-1.6-diami- no-1o6-dicyclohe $ yl heganen dibroniydrate
EMI6.3
100 ml of 48% hydrobromic acid and 50 ml of glacetic acetic acid.
EMI6.4
12 g of NOK'-ibenzyl-lo6-àicyclohexyl-la6-aliaminohexane dihydrochloride from Example 5 is added and the mixture is heated under reflux for four hours. Acetic acid is removed by distillation. Cooling the residue gives a thick brown syrup. The aqueous layer is poured in and the syrup is partially dried by heating in a water bath under vacuum. We dissolve it in. hot isopropyl alcohol and dried over magnesium sulfate. The dry solution is concentrated to 100 ml and extended with 100 ml of hot ethyl acetate. A crystalline product separates.
Nitrogen found%, 4.25; cal-
EMI6.5
culé for 321150Rr21i202: 4y28%.
Its amoebicidal activity, measured as described above, is 1 µg / ml WEL.
Example 7 - Preparation of NaN'-di- (p-methoxybenzyl) -1.6-dia-mino-1.6-dicyclohexyl-hexane dihydrochloride
EMI6.6
EMI6.7
This compound is obtained from le6-diamino-lo6-dicyclohexylhexane and from p-methoxybenzaldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride melts at 257-25800- Nitrogen found%, q.s79o Calculated for C34H54C12N202 '4 , 72%.
Its level of amoebicidal activity measured as described above,
EMI6.8
is 10, (, 6a gml l3Lo Example 8 - Preparation of the dihydrochloride of NsN md.ivératrrl-1 a6-dia, mino-1 e6- aieyclohexyl-hexaneo
EMI6.9
This material is obtained as described in Example 1 from
EMI6.10
shot of lo6-àiamino-lo6-àicyclohexylhexane and veratraldehyde. After crystallization the dihydrochloride melts at 237-245 Co Nitrogen%, found 4.32; calculated for c3g58e122o4: s 4.28%.
Its amoebicidal activity, measured as stated previously, is 100, gml WEL.
Example 9 - Preparation of N.Nl-di (3.4-5-trimethoxybenzyl) - 1.6-diamino-1.6-dicyclohexylhexane6 hydrochloride
EMI6.11
EMI6.12
This material is obtained from la6-aliamino-lo6-alieyelohexylhexane and 3o4e5triméthor-benaldehde according to the method of Example 1.
<Desc / Clms Page number 7>
After crystallization the dihydrochloride melts at 236-239 ° C. Nitrogen% found, 3.86;
EMI7.1
calculated for G8E62G12N206 g 3.93 at Its level of amibioid activity, measured as described above,
EMI7.2
is 100 gml. WEL. EXAMPLE 10 - Preparation of N.N'-dipiperonyl-5.11-diamino-2.14-dimethylpentadecane dihydrochloride,
EMI7.3
This compound is obtained from 5.11-diamino-2.14-dimethylpentadecane and piperonal according to the process of Example 1. After crystallization the
EMI7.4
dihydrochloride melts at 74-7600 Nitrogen% found, 4.71; calculated for c3H52C12N2o4: 4e58 bzz Its amoebicidal activity, measured as described previously, is
EMI7.5
of 1 QOgml. WEL.
Example 11 - Preparation of N.N'-diveratryl-5.11-diamino-2.14-dimethylpentadecane dihydrochloride.
EMI7.6
EMI7.7
This material is obtained from 5,11-diamino-2.14-dimethylpentadecane and veratraldehyde by the process of Example 1. After crystallization from the solvent, the dihydrochloride melts at 67-69 C. Nitrogen % find,
EMI7.8
4.55; calculated for C356oC12N2D4 4.36%.
- Its amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI7.9
of 100 - 50y ± g / mlo EZo Example 12 - Preparation of N.Nl-di- (3-phenylpropyl) -5.11-dia- mino-2014-dimethyl-pentadecaneo dihydrochloride
EMI7.10
EMI7.11
This compound is obtained from 5e 11-a.amino-2o 1q.-a, imét.ylpentas.ecane and cinnamaldehyde according to the process of Example 1. Nitrogen% found, 4.87; calcd for 35H60C12N2O4: 4.83%.
Its amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI7.12
of 50 / g / ml. WEL Example 13 - Preparation of N.Nl-di (3- (p-methoxyphenyl) propylj -soll-diamino-2014-dimethylpentadecaneo dihydrochloride
EMI7.13
EMI7.14
This compound is obtained from sol-diamino-2014-dimethylpentadecane and p-methoxyoinnamaldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride melts at 233-236 Gb Nitrogen found%, 4.34; calcd for C37H64Cl2N2O2 4.38%.
Its amoebicidal activity, measured as described above,
EMI7.15
is 5016, gm10 WEL.
Example 14 - Preparation of N. N′-dibenzyl-5.12-diaminohexadecane dihydrochloride.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
This compound is obtained from 5o12-diamin.ohegadecane and benzaldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride of the reduced product melts at 186-18800. Nitrogen found%, 5.55; calculated for C 30 t7 50 Ci 2 N 2 ze%.
Its amoebicidal activity, measured as described above, is
EMI8.3
50 g% ml WEL.
Example 15 - Preparation of NoN -d .- (p-hydroxybenzyl) -5012-diamino-hexadecane dihydrobromide.
EMI8.4
This compound is prepared by treating the compound of Example 16 with 48% HBr as described for Example 6 above. Dibromhy-
EMI8.5
drate melts at 180-1820C. Nitrogen%, found: q.'q.2e Calculated for oxo> zIIz0z, 4.44%.
Its level of amoebicidal activity, determined as above) is
EMI8.6
1 OOgml to 2Lo Example 16 - Preparation of NoN'-di (p-methoxybenzyl) -5e12-dia-minohexadecane dihydrochloride.
EMI8.7
EMI8.8
This compound is obtained from 5o12-diaminohexadeoane and p-methoxybenzaldehyde according to the process of Example 1 The dihydrochloride of the reduced product melts at 160-16400. Nitrogen% calcd for C32H54C12N2O2: 4.96; found 4.96.
Its level of amibioid activity; measured as described above, is 50 g / ml. WEL.
EMI8.9
Example 17 - Preparation of NoN '* - dipiperonyl-5' ''! 2-diaminohexadecane dihydrochloride.
EMI8.10
EMI8.11
This material is obtained from 5o12mdiaminohexadéoan.e and piperonal according to the method of Example 1. The dihydrochloride melts at 186-189 Ce Nitrogen% found, 4e72; calculated for C32B5pC12N20 ° '4y68% o
Its level of amoebicidal activity, measured as described above, is 100 g / ml.WEL.
EMI8.12
Example 18 - Preparation of NON'-iveratryl-5012-iaminohexadecane dihydrochloride.
EMI8.13
EMI8.14
This compound is obtained from 5o12-diaminoheadecane and veratraldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride melts at 163-166 Co Nitrogen found,% 4.47; calcd for C34H58012N2O4 '4.45%.
Its level of amibioid activity, measured as described above
<Desc / Clms Page number 9>
ment, is 100 g / m1. WELo
EMI9.1
Example 19 - Preparation of II II'-al (3.4.5-trimethoxybenzyl) - 5.12-diamino-hexadecane dihydrochloride.
EMI9.2
This material is obtained from 5.12-diaminohexadecane and 3.4.5-trimethoxy-benzaldehyde according to the process of Example 1. The dihydrochloride melts at 130-134 0. Nitrogen% found, 4; calcd for C36H62C12N2O4: 4.07%.
Its level of amibioid activity, measured as previously described, is 100 g / ml. WEL.
EMI9.3
Example 20 - Preparation of II N'-dibenzyl-3.14-diaminohexadecane dihydrochloride.
EMI9.4
EMI9.5
This compound is obtained from .1 ° -diaminohexadeoane and benzaldehyde according to the process of Example 1. Nitrogen% found, 5.66; calculated for
EMI9.6
30H50012N2 '5e5l%.
Its level of amoebicidal activity, measured as described, is 50 g / m1. WEL.
EMI9.7
Example 21 - Preparation of N.K'-di-p-hydroxybenzyl-3.14-diaminohexadecane dihydrobromide.
EMI9.8
This compound is prepared by demethylation of the corresponding dimethyl ether using 48% HBr as described in Example 6 above.
EMI9.9
Nitrogen found%, 4) 35! calculated for C35 H50 Br2N2O2: 444%.
Its level of amoebicidal activity, measured as has been said, is 50 g / m1.WEL.
EMI9.10
Example 22 - Preparation of N <.N'-dipiperonyl-3.14-cLiamiiiohexadeoane dihydrochloride.
EMI9.11
EMI9.12
This material is obtained from 3.14-aiaminohexaaeane and piperonal according to the process of Example 1. The nitrogen% found is 4.91; and nitrogen calculated for C32H50C12N2O2 of 4.70%.
Its level of amoebicidal activity, measured as described above, is 50 g / m1. WEL.
EMI9.13
Example 23 - Preparation of N.N'-divéxatryl-3.1 ° -diaminohexadecane dihydrochloride.
EMI9.14
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
This compound is obtained from 3.1q.-diaminohexadéeane and verraldehyde according to the process of Example 1. The nitrogen% found is 4.50 and
EMI10.2
calculated for CE8G12Nz0 of 4.46%.
Its level of amoebicidal activity, measured as described above, is 50 g / ml. WEL.
Example 24 - Preparation of N.N'-di- (3.4.5 -trimethoxybenzyl) dihydrochloride -
EMI10.3
3.14-diaminohexadecane.
EMI10.4
EMI10.5
This compound is obtained from 3014-aminohexadecane and 3.Q., 5-triméthoybeia.zaldehde according to the process of Example 1. The percentage of nitrogen found is 4.09, the percentage calculated for C36H62012X206 of 4eO7-
Its level of amoebicidal activity, measured as has been said, is 50 g / m1. WEL.
EMI10.6
Example 25 - Preparation of h, h '- (p-methoxybenzyl) 5.16-aiaminoeicosane dihydrochloride.
EMI10.7
EMI10.8
This compound is obtained from D7b-d.iammeicosane and pmethoxybenzaldehyde according to the process of Example 1. The percentage of nitrogen found is 4.57 and the percentage calculated for C3 6H62Cl2N2O2 is 4.47.
Its level of amoebicidal activity is 50 g / m1. WEL.measured as stated above.
EMI10.9
Example 26 - Preparation of N.Nl-dipiperonyl-5.16-diaminoeico-sane dihydrochloride.
EMI10.10
EMI10.11
This material is obtained from 5o16-diaminoecyosan and peronal according to the process of Example 1. Nitrogen found%, 4.34; calculated for
EMI10.12
36H58012N204 'z290 Its level of amoebicidal activity, measured as stated above
EMI10.13
ment, is 50, oWglml. 'GPEZ.
Example 27 * - Preparation of NaN'-diveratryl-5,16-diaminoeico-sane dihydrochloride.
EMI10.14
This compound is obtained from 5.16-diaminoeicosane and verraldehyde according to the process of Example 1. The nitrogen% found is 4.04 and
EMI10.15
nitrogen calculated for C38H66Cl2N2O4 of 4.08%.
Its level of amoebicidal activity, measured as previously stated, is 50 g / m1. WEL.
EMI10.16
Example 28 - Preparation of N.N'-dipiperonyl-5 <'10 -diaminopen- dihydrochloride
<Desc / Clms Page number 11>
tadecane.
EMI11.1
This material is obtained from 6.10-diaminopentadecane and piperonal according to the method of Example 1. The nitrogen% found is 4.79 and the nitrogen calculated for C13H48Cl2N2O4 is 4.80%.
Its level of amibioid activity, measured as described above, is 10% g / ml. WEL.