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La présente invention a nota.ment pour objet un procédé de préparation d9esters de formule :
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et d e leurs sels, où R désigne un reste alcoyliqueg cycloalcoyliquei ou oxa-alcoylique, ayant 4 à 7 atomes de carbone, R' un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur de préférence un méthyle, et n un nombre entier d'une valeur de 8 à 12, lesdits esters étant exempts de quantités notables de composés de la formule ci-dessus où n a des valeurs autres que 8 à 12.
Ces nouveaux esters possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils ont par exemple de remarquables propriétés anesthésiques locales et ils exercent notamment une action sélective sur les récepteurs
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d9élon.ration des poumons. Ils peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme béchiques. Concernant cette utilisation, ces nouveaux composés présentent des avantages notables par rapport à ceux dans lesquels n est plus petit que 8 ou plus grand que 12.
Ces nouveaux esters sont préparés d'une manière connue en ellemême. Ainsi, on peut transformer en esters, directement ou en plusieurs sta-
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des, des acides benzoiques de formule à
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le cas échéant leurs dérivés réactifs, à 1-'aide de polyglycols de formule :
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HO-(CH2-CH20)n7RY , où R et R' ont la signification indiquée plus haut et n est un nombre entier
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d9une valeur de 8 à 12 lesdits esters étant exempts de quantités notables desters dans lesquels n a des valeurs autres que 8 à 12.
Un procédé direct consiste par exemple à faire réagir, le cas
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échéant sous la forme de leurs dérivés réactifs des acides benzôrqwes de formule :
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avec des polyglycols de formule :
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HO-(CH2-(;H2-O)n7-R,' ou avec leurs dérivés réactifs, où R et R' ont la signification indiquée plus haut et n est un nombre entier d'une valeur de 8 à 12, et qui sont exempts de quantités notables de polyglycols dans lesquels n a des valeurs autres que 8 à 12.
On peut ainsi faire réagir directement ces acides ben- zoiques avec les polyglycols indiqués, avantageusement en présence des ca-
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talyseurs d-estérification habituels ou bien faire réagir ces acides benzoïques9 par exemple sous forme d9anhydrides, d'hJoénur 00 d'esters deal- cools facilement volatils, comme le méthanol, avec les polyglycols indiqués,
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avantageusement en présence d9agents de condensation basiques, comme la py- ridine, les alcoolates de métaux!, le cas échéant ceux des polyglycols correspondants.
On peut également faire réagir des sels de métaux des acides benzoïques correspondants avec des esters réactifs des polyglycols, en particulier avec ceux obtenus au moyen diacides inorganiques ou organiques forts, comme les hydracides halogénés ou les acides sulfoniques, comme les
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acides sulfoniques organiques, par exemple l9ac.de éthanesulfonique ou to- luène-sulfonique
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Un procédé en plusieurs stades consiste à éthérifier des alcools de formule :
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de préférence,,,, sous forme de leurs esters réactifs ou de leurs sels avec des métaux,, avec des alcools de formule
HO- (CH2-CH2-O)p-R', de préférence sous la forme de leurs sels avec des métaux ou respectivement de leurs esters réactifs, m et p désignant des nombres entiers qui satisfont à la condition m+p = n, et R. R' et n ayant la signification indiquée, avec cette condition que les substances finales satisfont aux conditions indiquées plus haut.
Une autre forme dexécution du procédé consiste à transformer R1 en groupe R-NH dans des composés de formule :
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où R' et n ont les significations déjà indiquées, lesdits composés étant exempts de quantités notables de produits avec des valeurs de n autres que 8 à 12, et R1 désigne un reste transformable en groupe R-NH- où R a la signification indiquée plus haut.
Ainsi,on peut transformer, de manière connue en elle-même, un groupe aminogène libre en un groupe monoalcoyl-monocycloalcoyl- ou mono-oxa-alcoyl-aminogène ayant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple par réaction avec des esters réactifs des alcools correspon- dants. On peut également alcoyler réductivement, en présence des oxo-composés correspondants, un composé portant un groupe aminogène ou -NO2 libre.
Les réactions sont effectuées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation ou de catalyseurs, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression.
Suivant le mode opératoire, on obtient ces nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on peut préparer les bases libres de manière connue et à partir des bases on peut obtenir des sels, par réaction avec, des acides appropriés à la préparation de sels utilisables en thérapeutique.
Ces nouveaux esters présentent en général une notable solubilité dans Peau. Les solutions obtenues ont la propriété; lorsqu'on les chauffe, de se troubler à une température déterminée dépendant de la concentration,, Cette température, déterminée pour une solution à 10% est appelée "point de louchissement" et constitue une constante physique pour le composé en ques- tion. Le louchissement est réversible ; solution se clarifie à nouveau par refroidissement.
Les composés utilisés comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes connues.
L'invention englobe également toutes les variantes du procédé selon lesquelles on part de composés que l'on peut obtenir à l'état de produits intermédiaires à n'importe quel stade du procédé et selon lesquelles on effectue les phases restantes du procédé.
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini
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L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 10
On introduit 2.5 parties en poids de p-hexylamino-benzoate d'é-
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thyle avec 8 parties en poids deéther monométhylique d9octa-éthylène-glycol dans un récipient de réaction fermé, relié avec une conduite d'amenée de solvant à débit réglable et avec un raccord pour évaporer par distillation sous vidéo Pour obtenir un séchage complet, on chauffe pendant une heure à 100-105 et introduit, sous un vide de 12 mm de mercure, du xylol absolu au-dessous de la surface du mélange. Un courant continu de vapeurs de xylol traverse alors tout l'appareil et entraîne les dernières traces d'humidité et les autres impuretés volatiles. On condense le xylol dans un réfrigérant. On refroidit à 20-30 et ajoute 0,06 partie en poids de méthylate de
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sodiuu4 dissous dans 0,6 partie en poids de méthanol.
Ensuite, à nouveau sous vide, à 100-105 , on fait passer un courant de xylol, ce qui provoque l'évaporation de tout le méthanol ainsi que de 19méthanol qui se forme lors de l'es- térificationo On laisse l'estérification se dérouler dans ces conditions
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jusqu'à ce qu9une prise d'essai de la masse réactionnelle soit soluble dans Peau froide en donnant une solution limpide, ce qu'on obtient à ,peu près au bout de 2 à 3 heures.
Il s9est formé, avec un rendement presque quan-
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titatif, 1?ester de l'acide p-hexylaminobenzoique avec l'éther monométhylique d9octaéthylèneblycol9 de formule g
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Cet ester renferme encore un excès deéther monométhylîque de 7octa-éthy- lène-glycol. Pour le purifier, on le dissout dans le benzène et lave à plusieurs reprises avec une solution à 5% de carbonate de sodium. Il est préférable d'agiter toutes les solutions de lavage avec du benzène frais. Le
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nouvel ester reste dans le benzène, tandis que l9excès d'éther monométhyli- que du poly-éthylène-glycol et un peu d'impuretés brunes s'en vont dans la solution diluée de carbonate de sodium.
En évaporant la solution benzénique après l'avoir séchée et filtrée, on obtient le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques.
En solution aqueuse à 10%, le nouvel ester précipite par chauffage à 33 environ ; il repasse toutefois facilement en soluttion par refroidissement.
Le p-hexylaminobenzoate d'éthyle ayant servi de matière de départ peut être préparé de la façon suivante :
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On agite pendant 12 heures, à 130-140 g 8g3 parties en poids de bromure d'hexyle normal avec 33 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthy le et un peu de poudre de cuivre, puis après refroidissement, on reprend
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par 300 parties en volume dséther. Après avoir séparé par filtration les fractions insolubles, on agite à plusieurs reprises la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique normal et évapore. Le produit cristallise lors du refroidissement. En faisant recristalliser ce dernier dans un peu d'éthanol et dans un mélange 1:1 d'essence et de benzène, on obtient sous forme pure l'ester incolore fondant à 89 .
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L'éther monométhylique de 12octa-éthylène-glycol, utilisé con- me substance de départ, peut être préparé comme suit ;
Dans 500 parties en volume de triéthylène-glycol; on dissout
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par portions, à 90-1000g 35 parties en poids de sodium. En 7 heures, on ajoute goutte-a-goutte, à une température de bain de 100 à 1100, en agitant
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énergiquement, 522 parties en poids de benzène-sulfonate d'éther monométhylique de penta-éthylène-glycol et laisse alors reposer, sans agiter, pendant 20 heures, au bain d'huile à 100-110 (en atmosphère d'azote).
Après refroidissement, on ajoute 300 parties en volume d'eau et agite bien le tout avec 1 litre de chloroforme. On extrait encore à quatre reprises la couche aqueuse avec chaque fois 250 parties en volume de chloroforme. On traite successivement les extraits chloroformiques à deux reprises avec chaque fois 150 parties en volume d'eauo A partir des extraits chloroformiques9 on obtient par séchage et évaporation 499 parties en poids de produit brut que l'on mélange soigneusement avec 100 parties en volume d'ammoniaque à 25%, laisse reposer la nuit et chauffe alors pendant 4 heures à 100 a On évapore sous le vide obtenu au moyen d'une trompe à eau et obtient ainsi 495,5 parties en poids d'un résidu.
On dilue ce dernier avec 250 parties en volume d'eau et laisse le tout s'écouler au travers dune colonne à lits mixtes constitués par 100 parties en volume respectivement d'"Amberlite" JR 120 et JRA 410. On lave ensuite avec 500 parties en volume d'eau et évapore l'éluat sous une pression de 10 mm et à 1000.
On obtient un résidu de 487 parties en poids.
484 parties en poids du produit brut ainsi préparé fournissent, par distillation sous un vide poussé, 10 parties en poids de fraction de tête, 70 parties en poids de résidu de distillation qui durcit et 400 partries en poids d'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, bouillant, sous une pression de 0.01 mm, à une température de 165 (210 ).
Le benzène-sulfonate déther monométhylique du penta-éthylèneglycol utilisé ci-dessus peut être préparé comme suit :
Dans une solution de 50 parties en poids de sodium dans 800 parties en volume de triéthylène-glycol, on verse en 4 heures, à 100 et en agitant, 530 parties en poids d'ester benzène-sulfonqiue de l'éther monométhylique du diéthylène-glycol, et maintient encore le mélange réactionnel à 100 pendant une nuito Après refroidissement,, on ajoute 500 parties en volume d'eau et 100 parties en volume de chloroforme et agite bien le tout. On extrait encore la couche chloroformique à deux reprises avec chaque fois 250 parties en volume d'eau, puis évapore. On obtient 220 parties en poids déther monométhylique brut du pentaéthylène-glycol.
En procédant à cinq reprises à une extraction des trois couches aqueuses avec chaque fois 500 parties en volume de chloroforme, on obtient encore 250 parties en poids déther méthylique brut du penta-éthylène-glycol. A partir du produit brut, cn obtient par distillation sous 0,01 mm à 110 , 400 parties en poids de l'éther pur, sous la forme d'une huile incolore.
Dans 100 parties en volume de benzène, on dissout 50 parties en poids d9éther monométhylique du penta-éthylène-glycol et ajoute goutte- a-goutte. en une demi-heure, en agitant et en refroidissant à 20-30 , 35 parties en volume de sulfochlorure de benzène. En mène temps, on introduit en portions égales, 15 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé.
On agite encore pendant 2 heures et demie et laisse alors reposer une nuit sans agiter. On sépare ensuite par essorage les sels précipités et agite le filtrat pendant 4 heures avec 20 parties en volume d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25%. Le sulfochlorure de benzène encore éventuellement présent est alors transformé en sulfamide soluble dans les alcalis. On ajoute 50 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et agite bien le tout. On extrait encore une fois la couche aqueuse avec 150 parties en volume de benzène et lave successivement les deux extraits benzéniques avec 50 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et avec 50 parties en volume d'eau.
En évaporant la solution benzénique séchée, on obtient, sous la forme d'une huile presque incolore, 70 parties en poids d'ester benzéne-sulfonique de l'éther monométhyli que du penta-éthylène-glycol,
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exempt de solvant.
A la place de p-hexylaminobenzoate d'éthyle. on peut également utiliser, comme substances de départ, le p-(3-méthoxybutylamino)-benzoate méthyle de formule :
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ou le p-(4-méthoxybutylamino)-benzoate de propyle de formule;
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On obtient de la sorte les esters correspondants de l'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, qui présentent presque le même point de louchis- semento
Exemple 2.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,63 parties en poids de p-heptylaminobenzoate d'éthyle avec 8 parties en poids d'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol. On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de l'acide p-heptylaminobenzoique avec 1?éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, de la formule suivan- te :
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qui renferme encore un excès d9éther monométhylique de l'octa-éthylèneglycol,, Pour purifier le produit, on procède comme indiqué dans l'exemple la On obtient ainsi le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants or= ganiques, à 1?exception des hydrocarbures aliphatiques.
On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 32 environ ; il repasse cependant facilement en solution par refroidissement.
Le p-heptylaminobenzoate déthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante
Dans un ballon pourvu d'un tube ascendant, on chauffe pendant 12 heures, à 120-125 , 18 parties en poids de bromure d'heptyle normal et 50 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthyle en présence d'un peu de poudre de cuivre;, reprend par 250 parties en volume d'éther, sépare par filtration la solution des fractions insolubles et verse dans un entonnoir séparateur. En agitant à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique normal, on élimine le p-aminobenzoate d'éthyle qui n'a pas réagi, après quoi l'on obtient, par évaporation de la solution éthérée, 26 parties en poids de phexylaminobenzoate d'éthyle brut.
Pour purifier on peut le faire recristalliser dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ou dans l'essence.
Lester pur bout. sous une pression de 12 mm de mercure, à 122-124 et fond à 77 .
La préparation de 1?éther monométhylique d9octa-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ est décrite dans 1-'exemple 1. Si pour l'estérification avec le p-heptyl-aminobenzoate d'éthyle on utilise, à la place d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol. 1?éther monométhylique de déca-éthylène-glycol, on obtient un ester qui est encore soluble dans l'eau à 40 et qui présente des propriétés analogues.
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Exemple 3.
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Avec 15,5 parties en poids d9éther monométhylique d'octa-éthy- lène-glycol, on fait réagir suivant les indications de l'exemple 1, 4, 42 parties en poids de p-butyl-aminobenzoate d'éthyle On obtient ainsi, avec
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un rendement presque quantitatif;
, l'ester de 1-'acide p-butylaminobenzoique avec l'éther monométhylique d:1octa-éthylène-glycolg de la formule suivante s
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qui renferme encore un excès d9éther monométhylique d90cta-éthylène-glycol, Pour sa:purification9 on procède comme dans l'exemple la On obtient ainsi le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester, en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 38 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
La préparation de 1-'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ est décrite dans l'exemple 1.
On obtient un ester analogue, soluble dans l'eau, si l'on utilise comme substance de départ, à la place de p-butylaminobenzoate d'éthyle, le p-(secondo-butylamino)-benzoate d'éthyle de formule
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Exem'Dle 40 Avec 21 parties en poids d'éther monométhylique d'undéca-éthy= lene-glycoly on fait réagir;, comme décrit dans l'exemple 1, x,.942 parties en poids de p-butylamino-benzoate d'éthyleo On obtient, avec un rendement pmbpe quantitatif l'ester de l'acide p-butylaminobenzoî'que avec l'éther mononéthylique, d?undéca-éthylèh3-glyeolp de formule
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qui renferme encore un excès d'éther monométhylique d'undéca-éthylène-gly col. Pour sa purification, on procède à nouveau comme dans 1?exemple 1.
On obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune.9 .facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester, en solution aqueuse à 10,par chauffage à 54 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
L'éther monométhylique d'undéca-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
Dans un ballon muni d'un dispositif d9agitation, d'un entonnoir
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a robinet d'un thermomètre interne, on chauffe, à 95-l000g 100 parties en volume de triéthylène-glycol et y ajoute 4,8 parties en poids de sodium mé- tallique. Au bout de trois quarts d'heure environ, tout le sodium est dis-
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sousn On verse alors lentement 105 parties en poids de ben.ène-sulfonate d'éther monométhylique docta-éthylène-glycol et continue d'agiter une nuit à 95-100 .
On rince, dans un entonnoir séparateur, avec 100 parties en volume d'eau, extrait au chloroforme successivement avec 250 parties en volume puis à deux reprises avec chaque fois 125 parties en volume. On traite à leur tour ces extraits chloroformiques9 par 2 fois 50 parties en volume d'eau.
Les solutions chloroformiques réunies fournissent après évaporation 94,7
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parties en poids d'éther monométhylique d9undéca-éthylène-glycol, qui, sous une pression de 0,01 mm, distille à 220 , sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie sous forme cristalline après avoir été abandonnée un certain temps au froide
Le benzène-sulfonate de l'éther monométhylique d'octa-éthylèneglycol utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit ;
Dans 500 parties en volume de benzène, on dissout 383 parties en poids d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol et ajoute simultanément, en une heure, à 20-30 , en agitant bien, 180 parties en volume de sulfochlorure de benzène et 100 parties en poids d'hydroxyde de sodium pul- vérisé. On agite encore pendant deux heures et laisse reposer une nuit sans agitera Le pH est alors notablement supérieur à 7o On introduit 600 parties en volume d'eau, ce qui provoque la formation de deux couches. On extrait la couche aqueuse une fois avec 200 parties en volume de benzène.
Après les avoir. réunies, on ajoute aux deux solutions benzéniques 50 parties en volume d'ammoniaque à 25% et agite 4 heures à la machine ; ajoute encore 50 parties en volume d9une solution binormale d9hydroxyde de sodium et agite un instante On extrait la couche aqueuse avec 200 parties en volume de benzène et lave les deux couches benzéniques successivement avec 50 parties on'volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec 50 parties en volume d'eau. A partir des extraits benzéniques réunis et séchés, on obtient par évaporation sous vide 473 parties en poids de sulfoester brut.
A partir des extraits aqueux, on peut, par une seule extraction à l'aide de 500 parties en volume de chloroforme, récupérer 30 parties en poids d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol.
De la même manière que pour 19 éther monométhylique de l'undéca- éthylène-glycol, on peut'faire réagir l'éther monométhylique du dodéca- éthylène-glycol et obtenir ainsi un ester fort semblable, d'un point de louchissement un peu plus élevé.
Exemple 5.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,21 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 11,0 parties en poids d'octa-éthylène-glycol. On obtient, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de lacide p-butyl-aminobenzorque avec l'octa-éthylène-glycol, de formule :
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qui renferme encore un excès d'octa-éthylène-glycol. Pour la purification de l'ester, on procède suivant les indications de l'exemple 1.
L'ester obtenu par traitement et évaporation de la solution benzénique est encore souillé de di-ester et peut en être séparé de la manière suivante
Dans 20 parties en volume d'éther. on dissout 4,75 parties en poids d9ester brut (d'un point de louchissement de 42 environ) et extrait à trois reprises la solution éthérée avec 50 parties en volume d'eau (préalablement saturée d'éther). De leur côté, les extraits aqueux sont successivement extraits à deux reprises avec chaque fois 20 parties en volume d'éther et à deux autres reprises avec chaque fois 50 parties en volume de benzène. Le di-ester se trouve dans l'éther.
A partir des solutions benzéniques réunies, on peut obtenir, par évaporation et séchage sous un vide Poussé, 4 parties en poids du mono-ester, sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre, dune solubilité illimitée dans l'éthanol, l'acétone et le benzène, mais soluble dans l'eau qu'à des températures inférieures à 55 environo
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L'octa-éthylène-glycol. utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante :
Dans 1800 parties en volume de benzène, on dissout 200 parties en volume de diéthylène-glycol et ajoute simultanément, en agitant énergiquement et en refroidissant, au cours d'une heure, à 30-35 , 800-parties en volume de sulfochlorure de benzène et 400 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On agite encore pendant 30 heures et laisse alors reposer un jour.
On dissout par adjonction de 2500 parties en volume d'eau, les sels qui ont cristallisé et l'hydroxyde de sodium en excès, puis extrait la solution aqueuse avec 200 parties en volume de benzène. On ajoute aux extraits benzéniques réunies 100 parties en volume d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25% et agite pendant 4 heures à la machinée Finalement, on agite encore un instant avec 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% dhydroxyde de sodium.
On sépare les fractions aqueuses, lave la solution benzénique avec 100 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxy- de de sodium et ensuite avec 100 parties en volume d'eau, puis extrait successivement toutes les fractions aqueuses avec 200 parties en volume de benzèneo En concentrant, après les avoir réunis et séchés, les extraits benzéniques, on obtient 770 parties en poids d'ester brut sous la forme d'une huile légèrement brunâtre que l'on fait cristalliser dans 10000 parties en volume d'alcool méthylique. On obtient 735 parties en poids de dibenzène-disulfonate de diéthylène-glycol fondant à 35 .
En 4 heures, on ajoute goutte-à-goutte, à 100-110 , en agitant bien et à l'abri de l'humidité, 195 parties en poids du di-ester ainsi obtenu, en solution dans 25 parties en volume d'éther anhydre, à une solution de 26 parties en poids de sodium dans 400 parties en volume de triéthylèneglycol. On agite encore 6 heures et laisse alors reposer sans agiter pendant 10 heures à 100-110 .
En extrayant à fond avec de l'éther dans un appareil travaillant en continu;, on obtient 460 parties en poids d'une huile presque incolore que l'on laisse reposer une nuit avec 100 parties en volume d'ammoniaque à 25% Puis on évapore:, reprend par 225 parties en volume d'eau et fait couler le tout dans une colonne à lits mixtes composés d'"Amberlite" IR 120 et IR 410,afin d'éliminer les fractions ionogèneso L'éluat fournit, par évaporation sous le vide créé par une trompe à eau, 446 parties en poids d'une huile presque incolore.
Par distillation sous un vide poussé, on obtient, à côté de 315 parties en poids de triéthylèneglycol en excès, 100 parties en poids d'octa-éthylène-glycol, d'un point d'ébullition de 175 sous une pression de 0,01 mm, sous la forme d'une huile incolore, et 30 parties en poids d'un résidu cireux qui se solidifie.
Exemple 6.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2, 21 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 12,5 parties en poids de nona-éthylène-glycol. On obtient, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de l'acide p-butylaminobezoïque avec le nona-éthylène-glycol, de formule :
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@ de l'ester, on procède comme dans lexemple 1.
La séparation du di-ester est effectuée comme dans l'exemple 5.
A partir de 5,5 parties en poids d'ester brut, on obtient 4,8 parties en poids d9ester pur sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre dune solubilité illimitée dans le méthanol et le toluène,, mais soluble dans
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1?eau qu'à des températures inférieures à 63 .
Le nona-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante :
On prépare d'abord le dibenzène-disulfonate de triéthylèneglycol suivant les indications données à l'exemple 5 en ce qui concerne 1?estérification du diéthylène-glycolo A partir de 280 parties en volume de triéthylène-glycol dans 2000 parties en volume de benzène, de 800 parties en volume de sulfochlorure de benzène et de 400 parties en poids d9hydroxyde de sodium pulvérisé, on obtient 820 parties en poids d'ester brut qui, par recristallisation dans 10000 parties en volume d'alcool méthylique. fournit 665 parties en poids de dibenzène-disulfonate de triéthy- lène-glycol cristallisé, fondant à 38-39 .
On fait réagir et traite d9une manière analogue à celle décrite dans 1?exemple 5. 215 parties en poids de di-ester cristallin avec une solution de 26 parties en poids de sodium dans 400 parties en volume de triéthylène-glycol. Les 465 parties en poids de produit brut fournissent, par distillation sous un vide poussé, 290 parties en poids de triéthylène-glycol régénéré et 110 parties en poids de nona-éthylène-glycol d'un point d'ébul- lition de 1900 sous une pression de 0,01 mm, à côté de 50 parties en poids d'un résidu cireux qui se solidifie.
Exemple 7.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1. 11 parties en poids de p-butylaminobenzoate d9éthyle avec 80 parties en poids de polyéthylène-glycol d'un poids moléculaire moyen de 400. On obtient alors, avec un rendement presque quantitatif, l'ester polyglycolique de l'acide p-butylaminobenzoîque, de formule :
EMI9.1
où n a une valeur moyenne de 9, et qui renferme encore un excès de polyéthy- lène-glycolo Pour purifier l'ester, on procède comme dans l'exemple 1.
Pour éliminer le di-ester qui est présento on extrait à la température débulli- tion avec de 1?essence distillant dans le domaine de 65 à 80 a On obtient ainsi 25,9 parties en poids de mono-ester sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à 1?exception des hydrocarbures aliphatiques, mais soluble dans l'eau qu'à des températures inférieures à 52 environ.
Exemple 8.
On fait réagir suivant les indications de 1?exemple 1p 4,42 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 16 parties en poids d'éther monométhylique du polyéthylène-glycol d'un point d9ébullition de 185 à 215 sous une pression de 0,01 mmo On obtient, avec un rendement presque quantitatif,l'ester polyglycolique de 19acide p-butylaminobenzoiqueo de formule g
EMI9.2
où n a une valeur moyenne de 8 à 10, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. La purification de 1-'ester s'effectue comme décrit dans l'exemple 1, En évapo ant, après l'avoir séchée et filtrée.
la solution benzénique, on obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques:, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel esters en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 41
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environ, il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le mélange d'éthers monométhyliques de poly-éthylène-glycol utilisé comme matière de départ est obtenu à partir d'éther monométhylique de poly-éthylène-glycol, technique 350 ("Carbide") en procédant à plusieurs reprises à une distillation sous un vide poussé.
Exemple 9.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,65 parties en poids de p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthylène avec 9 parties en poids d9éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'un point d'ébullition de 200 à 220 (sous une pression de 0,01 mm). On obtient,, avec un rendement presque- quantitatif, l'ester d'un éther monométhylique du po- lyéthylène-glycol avec l'acide p-(2-butoxyéthylamino)-benoîque, de formule
EMI10.1
où n a une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester, on procède comme dans l'exemple 1.
En évaporant, après l'avoir séchée et filtrée, la solution benzénique, on obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10% par chauffage à 44 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la manière suivante :
A 118 parties en poids d'éther monobutylique d'éthylène-glycol dans 450 parties en volume benzène, on ajoute lentement, à 20-30 , simultanément 20 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé et 45 parties en volume de sulfochlorure de benzène. On ajoute alors lentement encore 135 parties en volume de sulfochlorure de benzène,simultanément avec 52 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvériséo On agite 2 heures et laisse reposer une nuit. On mélange le tout avec 450 parties en volume d'eau et sépare la couche aqueuse; on agite cette dernière avec 100 parties de benzène frais.
On agite les solutions benzéniques réunies pendant 4 heures avec 50 parties en volume dammoniaque concentrée;, ajoùte 100 parties en volume d9une solution binormale d9hydroxyde de sodium et agite encore 10 minutes. On sépare la couche aqueuse, lave la solution benzénique avec 100 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium,puis avec 100 parties en volume d'eau. Par évaporation de la solution benzénique et séchage du résidu sous vide à 100 , on obtient 249 parties en poids de benzène-sulfonate de 1-'éther monobutylique de l'éthylène-glycol, sous la forme d'une huile jaune clair.
On agite, à. 100-105 pendant 2 heures, puis à 115-120 pendant une heure et demie, 8,5 parties en poids de cette huile avec 22 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthyle. Peu après avoir atteint la température réactionnelle, il commence à se séparer des cristaux incolores. Après refroidissement, on agite avec 100 parties en volume d'éther, sépare par filtration le benzène-sulfonate insoluble du p-amino-benzoate d'éthyle et lave encore avec de l'éther. On lave la solution éthérée à cinq reprises avec chaque fois 50 parties en volume d'acide chlorhydrique normal puis une fois avec 50 parties en volume d'une solution trinormale de bicarbonate de potassium.
Par évaporation de la solution éthérée séchée; on obtient 8,24 parties en poids d'une huile brun-rouge qui distille, sous une pression de 0,01 mm. à 140-142 , sous la forme d'une huile incolore constituée par du p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthyle pur.
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Exemple 10.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,35 parties en poids de p-isoamylamino-benzoate d'éthyle avec 9 parties en poids d9éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'un point d'ébullition de 200 à 220 sous une pression de 0,01 mm. On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatifs, l'ester de l'éther monométhylique de polyéthylène-glycol avec 1-'acide p-isoamylaminobenzoîque, de formule :
EMI11.1
où n a une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester.on procède comme dans 1?exemple 1.
En évaporant, après l'avoir séchée et filtrée, la solution benzénique, on obtient le nouvel pester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 43 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le même ester peut aussi être obtenu suivant le procédé ci-après
Tout en faisant passer un courant d'azote sec, on chauffe pendant 3 heures, à 140-150 , 2.07 parties en poids diacide p-isoamylaminobenzoïque.
1,85 parties en poids diacide benzène-sulfonique (renfermant 1 mol d'eau de cristallisation) et 7 parties en poids d'éther monométhylique de poly-éthy- lène-glycol bouillant à 200-220 sous une pression de 0,01 mm. L'estérification. avec séparation d'eau est alors pratiquement terminée. Pour la purifier. on traite à plusieurs reprises la masse réactionnelle par du benzène et une solution binormale de carbonate de sodium, évapore la solution benzénique après l'avoir séchée et obtient comme résidu le nouvel ester, avec un rendement de 5,9 parties en poidso
Exemple 11.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2 parties en poids de p-cyclohexylamino-benzoate d'éthyle avec 7 parties en poids d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'um point d'ébullition de 200 à 220 (sous une pression de 0,01 mm). On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatif, Pester d'un éther monométhylique de polyéthylène-glycol avec l'acide p-cyclohexylaminobenzoïque, de formule g
EMI11.2
où n à une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester. on procède comme dans l'exemple 1.
On obtient le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 43 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le p-cyclohexylaminobenzoate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la manière suivante :
On agite, pendant 14 heures à 120-130 , puis encore pendant 3
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heures à 140-150 , 11,4 parties en poids de brpmocyclo-hexane et 46 parties en poids de p-amino-benzoate d'éthyle. On fait digérer dans 400 parties en volume d'éther, la masse réactionnelle dans laquelle des cristaux se sont formés.
Après filtration, on extrait à quatre reprises avec 250 parties en volume d9acide chlorhydrique normal et une fois avec 250 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis lave les solutions aqueuses avec 300'autres parties en volume d'éthero A partir des solutions éthérées réunies et séchées, on obtient par évaporation 5,1 parties en poids de résidu sec, à partir duquel on obtient le p-cyclohexylaminobenzoate d'éthyle par distillation et recristallisation dans un peu d'un mélange 5:1 d9éthanol et d'eau;
ce corps boût, sous une pression de 10 mm, à 215-218 et fond à 57-58 o
On peut d'une manière analogue, préparer l'ester p-cyclopentylaminobenzoïque d'un éther monométhylique de polyéthylène-glycol, qui pour une même longueur de chaîne du reste polyglycolique, présente un point de louchissement un peu plus élevé.
REVENDICATIONS.,
1.- Un procédé de préparation de nouveaux esters, caractérisé par le fait qu'on prépare, d'une manière connue en elle-même, des esters de formule :
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où R désigne un reste alcoylique, cyclo-alcoylique ou oxa-alcoylique. ayant 4 à 7 atomes de carbone, R' un atome dhydrogène ou un reste alcoylique inférieur et n un nombre entier d'une valeur de 8à 12, lesdits esters étant exempts de quantités notables d'esters de la formule ci-dessus où n a des valeurs autres que 8 à 12.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention notably relates to a process for the preparation of esters of formula:
EMI1.1
EMI1.2
and their salts, where R denotes a cycloalkyl or oxa-alkyl radical having 4 to 7 carbon atoms, R ′ a hydrogen atom or a lower alkyl radical preferably a methyl, and n an integer of a value from 8 to 12, said esters being free from significant amounts of compounds of the above formula where n values other than 8 to 12.
These new esters have valuable pharmacological properties. For example, they have remarkable local anesthetic properties and in particular they exert a selective action on the receptors.
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lung damage. They can be used as medicine, especially as beakers. Regarding this use, these new compounds have notable advantages over those in which n is less than 8 or greater than 12.
These new esters are prepared in a manner known per se. Thus, one can transform into esters, directly or in several sta-
EMI1.4
des, benzoic acids of the formula to
EMI1.5
where appropriate their reactive derivatives, with 1-aid of polyglycols of formula:
EMI1.6
HO- (CH2-CH20) n7RY, where R and R 'have the meaning given above and n is an integer
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d9 of a value of 8 to 12 said esters being free of significant amounts of esters in which n has values other than 8 to 12.
A direct process consists for example in reacting, the case
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appropriate in the form of their reactive derivatives of benzôrqwes acids of formula:
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with polyglycols of formula:
EMI1.10
HO- (CH2 - (; H2-O) n7-R, 'or with their reactive derivatives, where R and R' have the meaning given above and n is an integer with a value from 8 to 12, and which are free from significant amounts of polyglycols in which n has values other than 8 to 12.
These benzoic acids can thus be reacted directly with the polyglycols indicated, advantageously in the presence of the carbons.
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usual esterification analyzers or else reacting these benzoic acids, for example in the form of anhydrides, of hJoénur 00 of readily volatile deal-cool esters, such as methanol, with the polyglycols indicated,
EMI1.12
advantageously in the presence of basic condensing agents, such as pyridine, metal alcoholates, if appropriate those of the corresponding polyglycols.
Metal salts of the corresponding benzoic acids can also be reacted with reactive esters of polyglycols, in particular with those obtained using strong inorganic or organic diacids, such as halogenated hydracids or sulphonic acids, such as
EMI1.13
organic sulfonic acids, for example ethanesulfonic acid or toluenesulfonic acid
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A multi-step process consists of etherifying alcohols of the formula:
EMI2.1
preferably ,,,, in the form of their reactive esters or of their salts with metals ,, with alcohols of formula
HO- (CH2-CH2-O) p-R ', preferably in the form of their salts with metals or respectively of their reactive esters, m and p denoting integers which satisfy the condition m + p = n, and R. R 'and n having the meaning indicated, with the condition that the final substances satisfy the conditions indicated above.
Another form of carrying out the process consists of converting R1 to the group R-NH in compounds of the formula:
EMI2.2
where R 'and n have the meanings already indicated, said compounds being free from significant amounts of products with values of n other than 8 to 12, and R1 denotes a residue convertible into the group R-NH- where R has the meaning indicated plus high.
Thus, it is possible to transform, in a manner known per se, a free aminogenic group into a monoalkyl-monocycloalkyl- or mono-oxa-alkyl-aminogen group having from 4 to 7 carbon atoms, for example by reaction with reactive esters corresponding alcohols. It is also possible to reductively alkylate, in the presence of the corresponding oxo-compounds, a compound carrying a free aminogenic or -NO2 group.
The reactions are carried out in the presence or absence of diluting agents and / or condensing agents or catalysts, at room temperature or under heat, in the open air or in a closed vessel under pressure.
Depending on the procedure, these new compounds are obtained in the form of their bases or of their salts. From the salts, the free bases can be prepared in a known manner and from the bases it is possible to obtain salts, by reaction with acids suitable for the preparation of salts which can be used in therapy.
These new esters generally exhibit significant solubility in water. The solutions obtained have the property; when heated, to cloud up to a determined temperature depending on the concentration. This temperature, determined for a 10% solution is called the "squint point" and constitutes a physical constant for the compound in question. Squinting is reversible; solution clarifies again on cooling.
The compounds used as starting materials are known or can be prepared according to known methods.
The invention also encompasses all the variants of the process according to which one starts with compounds which can be obtained in the form of intermediate products at any stage of the process and according to which the remaining stages of the process are carried out.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
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The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 10
2.5 parts by weight of e- p-hexylamino-benzoate are introduced.
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thyl with 8 parts by weight of octa-ethylene-glycol monomethyl ether in a closed reaction vessel, connected with a solvent supply line at adjustable flow rate and with a connection for evaporating by distillation under video To obtain complete drying, the mixture is heated for one hour at 100-105 and introduced, under a vacuum of 12 mm Hg, absolute xylol below the surface of the mixture. A continuous stream of xylol vapors then passes through the entire apparatus and carries away the last traces of humidity and other volatile impurities. The xylol is condensed in a condenser. Cool to 20-30 and add 0.06 part by weight of methylate
EMI3.2
sodiuu4 dissolved in 0.6 part by weight of methanol.
Then, again under vacuum, at 100-105, a stream of xylol is passed, which causes the evaporation of all the methanol as well as of the methanol which forms during the esterification o The esterification is allowed to proceed. take place under these conditions
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until a test portion of the reaction mass is soluble in cold water to give a clear solution, which is achieved after about 2-3 hours.
It formed, with an almost quan-
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titative, the ester of p-hexylaminobenzoic acid with octaethyleneblycol9 monomethyl ether of formula g
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This ester still contains an excess of 7octa-ethylene-glycol monomethyl ether. To purify it, it is dissolved in benzene and washed several times with a 5% solution of sodium carbonate. It is best to shake all the washing solutions with fresh benzene. The
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The new ester remains in the benzene, while the excess of the polyethylene glycol monomethyl ether and some brown impurities are removed in the dilute sodium carbonate solution.
By evaporating the benzene solution after drying and filtering it, the new ester is obtained as a colorless to weakly yellow oil, easily soluble in most organic solvents, except aliphatic hydrocarbons.
In 10% aqueous solution, the new ester precipitates on heating to about 33; however, it easily returns to solution by cooling.
The ethyl p-hexylaminobenzoate which served as the starting material can be prepared as follows:
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Stirred for 12 hours at 130-140 g 8g3 parts by weight of normal hexyl bromide with 33 parts by weight of ethyl p-aminobenzoate and a little copper powder, then after cooling, it is taken up again.
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per 300 parts by volume of ether. After filtering off the insoluble fractions, the ethereal solution is stirred several times with normal hydrochloric acid and evaporated. The product crystallizes on cooling. By recrystallizing the latter from a little ethanol and from a 1: 1 mixture of gasoline and benzene, the colorless ester, melting at 89, is obtained in pure form.
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12octa-ethylene glycol monomethyl ether, used as the starting material, can be prepared as follows;
In 500 parts by volume of triethylene glycol; we dissolve
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in portions, at 90-1000g 35 parts by weight of sodium. Over 7 hours, add dropwise, at a bath temperature of 100 to 1100, with stirring
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vigorously, 522 parts by weight of penta-ethylene-glycol monomethyl ether benzene sulfonate and then left to stand, without stirring, for 20 hours, in an oil bath at 100-110 (in a nitrogen atmosphere).
After cooling, 300 parts by volume of water are added and the whole is stirred well with 1 liter of chloroform. The aqueous layer is extracted four more times with 250 parts by volume of chloroform each time. The chloroform extracts are treated successively twice with 150 parts by volume of water each time. From the chloroform extracts9, 499 parts by weight of crude product are obtained by drying and evaporation, which is carefully mixed with 100 parts by volume of 25% ammonia, left to stand overnight and then heated for 4 hours at 100 a. Evaporated under the vacuum obtained by means of a water pump and thus obtained 495.5 parts by weight of a residue.
The latter is diluted with 250 parts by volume of water and the whole is allowed to flow through a mixed bed column consisting of 100 parts by volume of "Amberlite" JR 120 and JRA 410 respectively. Then washed with 500 parts. by volume of water and evaporate the eluate under a pressure of 10 mm and at 1000.
A residue of 487 parts by weight is obtained.
484 parts by weight of the crude product thus prepared provides, on distillation under high vacuum, 10 parts by weight of overhead, 70 parts by weight of distillation residue which hardens and 400 parts by weight of octa monomethyl ether -ethylene glycol, boiling, under a pressure of 0.01 mm, at a temperature of 165 (210).
The penta-ethylene glycol monomethyl ether benzene sulfonate used above can be prepared as follows:
Into a solution of 50 parts by weight of sodium in 800 parts by volume of triethylene glycol is poured over 4 hours, at 100 and with stirring, 530 parts by weight of benzene-sulfonqiue ester of the monomethyl ether of diethylene- glycol, and keep the reaction mixture still at 100 overnight. After cooling, 500 parts by volume of water and 100 parts by volume of chloroform are added and the whole is stirred well. The chloroform layer is further extracted twice with 250 parts by volume of water each time, then evaporated. 220 parts by weight of crude monomethyl ether of pentaethylene glycol are obtained.
By extracting the three aqueous layers five times with 500 parts by volume of chloroform each time, a further 250 parts by weight of crude methyl ether of penta-ethylene-glycol are obtained. From the crude product, distillation under 0.01 mm at 110, 400 parts by weight of pure ether is obtained in the form of a colorless oil.
In 100 parts by volume of benzene, 50 parts by weight of penta-ethylene-glycol monomethyl ether are dissolved and added dropwise. in half an hour, stirring and cooling to 20-30, 35 parts by volume of benzene sulfochloride. In the course of time, 15 parts by weight of powdered sodium hydroxide are introduced in equal portions.
Stirred again for 2 and a half hours and then left to stand overnight without stirring. The precipitated salts are then filtered off by suction and the filtrate is stirred for 4 hours with 20 parts by volume of a 25% aqueous ammonia solution. The benzene sulfochloride which may still be present is then converted into a sulfonylurea soluble in the alkalis. 50 parts by volume of a 10% sodium hydroxide solution are added and the whole is stirred well. The aqueous layer is extracted once more with 150 parts by volume of benzene and the two benzene extracts successively washed with 50 parts by volume of a 10% solution of sodium hydroxide and with 50 parts by volume of water.
On evaporating the dried benzene solution, 70 parts by weight of benzenesulfonic ester of penta-ethylene-glycol monomethyl ether are obtained in the form of an almost colorless oil,
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solvent free.
In place of ethyl p-hexylaminobenzoate. it is also possible to use, as starting substances, methyl p- (3-methoxybutylamino) -benzoate of the formula:
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or propyl p- (4-methoxybutylamino) -benzoate of the formula;
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In this way, the corresponding esters of the monomethyl ether of octa-ethylene-glycol are obtained, which exhibit almost the same point of smoothness.
Example 2.
2.63 parts by weight of ethyl p-heptylaminobenzoate are reacted, according to the indications of Example 1, with 8 parts by weight of octa-ethylene-glycol monomethyl ether. There is thus obtained, in almost quantitative yield, the ester of p-heptylaminobenzoic acid with the monomethyl ether of octa-ethylene-glycol, of the following formula:
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which still contains an excess of monomethyl ether of octa-ethylene glycol ,, To purify the product, one proceeds as indicated in Example 1a. The new ester is thus obtained in the form of a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in water. Most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons.
The new ester is precipitated in 10% aqueous solution by heating to about 32; however, it easily returns to solution by cooling.
The ethyl p-heptylaminobenzoate used as the starting material can be obtained as follows
In a flask fitted with an ascending tube, 18 parts by weight of normal heptyl bromide and 50 parts by weight of ethyl p-aminobenzoate are heated for 12 hours at 120-125 in the presence of a little copper powder ;, takes up in 250 parts by volume of ether, separates the solution from the insoluble fractions by filtration and poured into a separating funnel. By repeatedly stirring with normal hydrochloric acid, the unreacted ethyl p-aminobenzoate is removed, after which, by evaporation of the ethereal solution, 26 parts by weight of phexylaminobenzoate d. crude ethyl.
To purify it can be recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether or from gasoline.
Ballast pure. at a pressure of 12 mm of mercury, at 122-124 and melts at 77.
The preparation of octa-ethylene-glycol monomethyl ether used as starting material is described in Example 1. If for esterification with ethyl p-heptyl-aminobenzoate is used, instead of ether. Monomethyl octa-ethylene-glycol. Deca-ethylene glycol monomethyl ether yields an ester which is still soluble in water at 40 ° C and which exhibits similar properties.
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Example 3.
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With 15.5 parts by weight of monomethyl ether of octa-ethylene-glycol, one reacts according to the indications of Example 1, 4, 42 parts by weight of ethyl p-butyl-aminobenzoate. with
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an almost quantitative return;
, the ester of 1-p-butylaminobenzoic acid with d: 1octa-ethylene-glycol monomethyl ether of the following formula s
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which still contains an excess of d90cta-ethylene-glycol monomethyl ether. For its purification, the procedure is as in Example 1a. The new ester is thus obtained in the form of a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in most organic solvents, except for aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated from a 10% aqueous solution by heating to about 38; however, it easily returns to solution by cooling.
The preparation of 1-octa-ethylene-glycol monomethyl ether used as starting material is described in Example 1.
An analogous ester soluble in water is obtained if one uses as a starting substance, instead of ethyl p-butylaminobenzoate, ethyl p- (secondo-butylamino) -benzoate of the formula
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Example 40 With 21 parts by weight of undeca-ethyl-lene-glycoly monomethyl ether is reacted ;, as described in Example 1, x, 942 parts by weight of p-butylamino-benzoate ethylo The ester of p-butylaminobenzoic acid with mononethyl ether, of undeca-ethylèh3-glyeolp of the formula is obtained in a quantitative yield pmbpe
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which still contains an excess of undeca-ethylene-gly col monomethyl ether. For its purification, the procedure is again as in Example 1.
The new ester is obtained as a colorless to very slightly yellow oil. Easily soluble in most organic solvents, except aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated, in aqueous solution at 10, by heating to about 54; however, it easily returns to solution by cooling.
Undeca-ethylene glycol monomethyl ether used as the starting material can be prepared as follows:
In a flask fitted with a stirring device, a funnel
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At the tap of an internal thermometer, 100 parts by volume of triethylene glycol are heated to 95-1000 g and 4.8 parts by weight of metallic sodium are added thereto. After about three quarters of an hour, all the sodium is dissolved.
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Then slowly poured 105 parts by weight of ben.ene-sulfonate of monomethyl ether docta-ethylene-glycol and continued stirring overnight at 95-100.
It is rinsed in a separating funnel with 100 parts by volume of water, extracted with chloroform successively with 250 parts by volume and then twice with 125 parts by volume each time. These chloroform extracts9 are in turn treated with 2 times 50 parts by volume of water.
The combined chloroform solutions give after evaporation 94.7
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parts by weight of undeca-ethylene-glycol monomethyl ether, which, under a pressure of 0.01 mm, distills at 220, as a colorless oil which solidifies in crystalline form after being left for some time in the oven. cold
The benzene sulfonate of octa-ethylene glycol monomethyl ether used as a starting material can be prepared as follows;
In 500 parts by volume of benzene, 383 parts by weight of octa-ethylene glycol monomethyl ether are dissolved and simultaneously added, over an hour, at 20-30, with good stirring, 180 parts by volume of benzene sulfochloride and 100 parts by weight of powdered sodium hydroxide. Stirred for two more hours and left to stand overnight without stirring. The pH is then appreciably greater than 7 ° 600 parts by volume of water are introduced, which causes the formation of two layers. The aqueous layer is extracted once with 200 parts by volume of benzene.
After having them. combined, 50 parts by volume of 25% ammonia are added to the two benzene solutions and the machine is stirred for 4 hours; add a further 50 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide and stir for a while The aqueous layer is extracted with 200 parts by volume of benzene and the two benzene layers are washed successively with 50 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide. sodium and with 50 parts by volume of water. From the combined and dried benzene extracts, 473 parts by weight of crude sulfoester are obtained by evaporation under vacuum.
From the aqueous extracts, it is possible, by a single extraction with 500 parts by volume of chloroform, to recover 30 parts by weight of octa-ethylene-glycol monomethyl ether.
In the same way as for 19 undeca-ethylene glycol monomethyl ether, it is possible to react the monomethyl ether of dodeca-ethylene-glycol and thus obtain a very similar ester, with a slightly more squinting point. Student.
Example 5.
2.21 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate with 11.0 parts by weight of octa-ethylene glycol are reacted, according to the indications of Example 1. The ester of p-butyl-aminobenzorque acid with octa-ethylene-glycol is obtained with an almost quantitative yield, of formula:
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which still contains an excess of octa-ethylene-glycol. For the purification of the ester, one proceeds according to the indications of Example 1.
The ester obtained by treatment and evaporation of the benzene solution is still soiled with di-ester and can be separated therefrom as follows
In 20 parts by volume of ether. 4.75 parts by weight of crude ester (with a squint point of approximately 42) are dissolved and the ethereal solution is extracted three times with 50 parts by volume of water (previously saturated with ether). For their part, the aqueous extracts are successively extracted twice with each time 20 parts by volume of ether and twice more with each time 50 parts by volume of benzene. The di-ester is found in the ether.
From the combined benzene solutions, it is possible to obtain, by evaporation and drying under a high vacuum, 4 parts by weight of the mono-ester, in the form of a weakly yellowish oil, of unlimited solubility in ethanol, acetone. and benzene, but soluble in water only at temperatures below about 55o
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Octa-ethylene-glycol. used as a starting material can be obtained as follows:
In 1800 parts by volume of benzene, 200 parts by volume of diethylene glycol are dissolved and simultaneously added, with vigorous stirring and cooling, over the course of one hour, to 30-35, 800-parts by volume of benzene sulfochloride and 400 parts by weight of powdered sodium hydroxide. Stirred for another 30 hours and then left to stand for a day.
By adding 2500 parts by volume of water, the salts which have crystallized and the excess sodium hydroxide are dissolved, then the aqueous solution is extracted with 200 parts by volume of benzene. To the combined benzene extracts are added 100 parts by volume of a 25% aqueous ammonia solution and stirred for 4 hours with a machine. Finally, it is stirred for a further moment with 200 parts by volume of a 10% aqueous solution of hydroxide. sodium.
The aqueous fractions are separated, the benzene solution washed with 100 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution and then with 100 parts by volume of water, then all the aqueous fractions are successively extracted with 200 parts. by volume of benzene By concentrating, after having combined and dried them, the benzene extracts, 770 parts by weight of crude ester are obtained in the form of a slightly brownish oil which is crystallized in 10,000 parts by volume of methyl alcohol. This gives 735 parts by weight of diethylene glycol dibenzene disulphonate, melting at 35.
Over 4 hours, 195 parts by weight of the di-ester thus obtained, dissolved in 25 parts by volume of water, are added dropwise at 100-110, while stirring well and protected from humidity. anhydrous ether, to a solution of 26 parts by weight of sodium in 400 parts by volume of triethylene glycol. Stirred a further 6 hours and then allowed to stand without stirring for 10 hours at 100-110.
By extracting thoroughly with ether in an apparatus working continuously, 460 parts by weight of an almost colorless oil are obtained which are left to stand overnight with 100 parts by volume of 25% ammonia. evaporates :, takes up in 225 parts by volume of water and flows the whole into a mixed bed column composed of "Amberlite" IR 120 and IR 410, in order to remove the ionogenic fractions o The eluate provides, by evaporation under the vacuum created by a water pump, 446 parts by weight of an almost colorless oil.
By distillation under a high vacuum, next to 315 parts by weight of excess triethylene glycol, 100 parts by weight of octa-ethylene glycol, with a boiling point of 175 under a pressure of 0.01, are obtained. mm, as a colorless oil, and 30 parts by weight of a waxy residue which solidifies.
Example 6.
21 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate are reacted, according to the indications of Example 1, 2, with 12.5 parts by weight of nona-ethylene glycol. We obtain, with an almost quantitative yield, the ester of p-butylaminobezoic acid with nona-ethylene-glycol, of formula:
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@ of the ester, the procedure is as in Example 1.
The separation of the di-ester is carried out as in Example 5.
From 5.5 parts by weight of crude ester, 4.8 parts by weight of pure ester are obtained in the form of a slightly yellowish oil of unlimited solubility in methanol and toluene, but soluble in
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1? Water only at temperatures below 63.
The nona-ethylene-glycol used as a starting material can be obtained as follows:
The triethylene glycol dibenzene disulphonate is first prepared according to the indications given in Example 5 with regard to the esterification of diethylene glycolo From 280 parts by volume of triethylene glycol in 2000 parts by volume of benzene, From 800 parts by volume of benzene sulfochloride and 400 parts by weight of powdered sodium hydroxide, 820 parts by weight of crude ester are obtained which, by recrystallization from 10,000 parts by volume of methyl alcohol. provides 665 parts by weight of crystallized triethylene glycol dibenzene disulfonate, mp 38-39.
React and work up in a manner analogous to that described in Example 5. 215 parts by weight of crystalline di-ester with a solution of 26 parts by weight of sodium in 400 parts by volume of triethylene glycol. The 465 parts by weight of crude product, by high vacuum distillation, provide 290 parts by weight of regenerated triethylene glycol and 110 parts by weight of nona-ethylene glycol with a boiling point of 1900 at a boiling point of 1900. pressure of 0.01 mm, next to 50 parts by weight of a waxy residue which solidifies.
Example 7.
11 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate are reacted, according to the indications of Example 1. With 80 parts by weight of polyethylene glycol with an average molecular weight of 400. This gives, in an almost quantitative yield, the polyglycolic ester of p-butylaminobenzoic acid, of the formula:
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where n has an average value of 9, and which still contains an excess of polyethylene glycolo. To purify the ester, the procedure is as in Example 1.
In order to remove the di-ester which is present, it is extracted at the boiling temperature with gasoline distilling in the range of 65 to 80%. 25.9 parts by weight of mono-ester are thus obtained in the form of a. weakly yellowish oil, easily soluble in most organic solvents, except aliphatic hydrocarbons, but soluble in water only at temperatures below about 52.
Example 8.
4.42 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate is reacted as described in Example 1 with 16 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether having a boiling point of 185 to 215 under a pressure of. 0.01 mmo The polyglycolic ester of p-butylaminobenzoiqueo acid of formula g is obtained in almost quantitative yield.
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where n has an average value of 8 to 10, and which still contains an excess of polyethylene glycol monomethyl ether. The purification of the 1-ester is carried out as described in Example 1, Evaporating, after having dried and filtered it.
the benzene solution, the new ester is obtained in the form of a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in most organic solvents :, with the exception of aliphatic hydrocarbons. The new esters are precipitated in a 10% aqueous solution by heating to 41
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approximately, however, it easily returns to solution on cooling.
The mixture of poly-ethylene-glycol monomethyl ethers used as starting material is obtained from poly-ethylene-glycol monomethyl ether, technique 350 ("Carbide") by repeatedly carrying out vacuum distillation. pushed.
Example 9.
2.65 parts by weight of ethylene p- (2-butoxyethylamino) -benzoate are reacted, according to the instructions in Example 1, with 9 parts by weight of boiling point polyethylene glycol monomethyl ether. from 200 to 220 (under a pressure of 0.01 mm). There is obtained, in almost quantitative yield, the ester of a monomethyl ether of polyethylene glycol with p- (2-butoxyethylamino) -benoic acid, of formula
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where n has an average value of 9 to 11, and which still contains an excess of polyethylene glycol monomethyl ether. For the purification of the ester, the procedure is as in Example 1.
By evaporating the benzene solution after having dried and filtered it, the new ester is obtained in the form of a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated in 10% aqueous solution by heating to about 44; however, it easily returns to solution by cooling.
Ethyl p- (2-butoxyethylamino) -benzoate used as starting material can be obtained as follows:
To 118 parts by weight of ethylene glycol monobutyl ether in 450 parts by volume benzene are slowly added to 20-30 simultaneously 20 parts by weight of powdered sodium hydroxide and 45 parts by volume of benzene sulfochloride . Then slowly added another 135 parts by volume of benzene sulfochloride, simultaneously with 52 parts by weight of sodium hydroxide sprayed. Stirred for 2 hours and left to stand overnight. The whole is mixed with 450 parts by volume of water and the aqueous layer is separated; the latter is stirred with 100 parts of fresh benzene.
The combined benzene solutions are stirred for 4 hours with 50 parts by volume of concentrated ammonia, add 100 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide and stirred for a further 10 minutes. The aqueous layer is separated, the benzene solution washed with 100 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide, then with 100 parts by volume of water. By evaporation of the benzene solution and drying of the residue under vacuum at 100, 249 parts by weight of benzene-sulfonate of 1-ethylene glycol monobutyl ether are obtained in the form of a light yellow oil.
We shake, to. 100-105 for 2 hours, then at 115-120 for 1.5 hours, 8.5 parts by weight of this oil with 22 parts by weight of ethyl p-aminobenzoate. Shortly after reaching the reaction temperature, it begins to separate from the colorless crystals. After cooling, the mixture is stirred with 100 parts by volume of ether, the insoluble benzene sulfonate is filtered off from the ethyl p-amino-benzoate and further washed with ether. The ethereal solution is washed five times with 50 parts by volume of normal hydrochloric acid each time and then once with 50 parts by volume of a trinormal solution of potassium bicarbonate.
By evaporation of the dried ethereal solution; 8.24 parts by weight of a red-brown oil are obtained, which distils under a pressure of 0.01 mm. at 140-142, in the form of a colorless oil consisting of pure ethyl p- (2-butoxyethylamino) -benzoate.
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Example 10.
2.35 parts by weight of ethyl p-isoamylamino-benzoate are reacted, according to the indications of Example 1, with 9 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether with a boiling point of 200 to 220. under a pressure of 0.01 mm. There is thus obtained, with an almost quantitative yield, the ester of polyethylene glycol monomethyl ether with p-isoamylaminobenzoic acid, of formula:
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where n has an average value of 9 to 11, and which still contains an excess of polyethylene glycol monomethyl ether. For the purification of the ester, the procedure is as in Example 1.
By evaporating the benzene solution after having dried and filtered it, the new pester is obtained in the form of a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated in a 10% aqueous solution by heating to about 43; however, it easily returns to solution by cooling.
The same ester can also be obtained according to the process below
While passing a stream of dry nitrogen, heated for 3 hours at 140-150, 2.07 parts by weight p-isoamylaminobenzoic diacid.
1.85 parts by weight of benzenesulfonic acid (containing 1 mol of water of crystallization) and 7 parts by weight of poly-ethylene-glycol monomethyl ether boiling at 200-220 under a pressure of 0.01 mm . Esterification. with water separation is then practically complete. To purify it. the reaction mass is treated several times with benzene and a binormal solution of sodium carbonate, the benzene solution is evaporated after having dried it and the new ester is obtained as residue, with a yield of 5.9 parts by weight
Example 11.
2 parts by weight of ethyl p-cyclohexylamino-benzoate are reacted, according to the indications of Example 1, with 7 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether of a boiling point of 200 to 220 (under a pressure of 0.01 mm). There is thus obtained, with an almost quantitative yield, the ester of a monomethyl ether of polyethylene glycol with p-cyclohexylaminobenzoic acid, of formula g
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where n has an average value of 9 to 11, and which still contains an excess of polyethylene glycol monomethyl ether. For ester purification. the procedure is as in Example 1.
The new ester is obtained as a colorless to very slightly yellow oil, easily soluble in most organic solvents except aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated in a 10% aqueous solution by heating to about 43; however, it easily returns to solution by cooling.
Ethyl p-cyclohexylaminobenzoate used as starting material can be obtained as follows:
Stirred for 14 hours at 120-130, then again for 3
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hours at 140-150, 11.4 parts by weight of brpmocyclo-hexane and 46 parts by weight of ethyl p-amino-benzoate. The reaction mass in which crystals have formed is digested in 400 parts by volume of ether.
After filtration, it is extracted four times with 250 parts by volume of normal hydrochloric acid and once with 250 parts by volume of a saturated solution of sodium bicarbonate, then the aqueous solutions are washed with other 300 parts by volume of ethero A. from the combined and dried ethereal solutions, evaporation is obtained 5.1 parts by weight of dry residue, from which ethyl p-cyclohexylaminobenzoate is obtained by distillation and recrystallization from a little of a 5: 1 mixture of ethanol and water;
this body boils, under a pressure of 10 mm, at 215-218 and melts at 57-58 o
In an analogous manner, it is possible to prepare the p-cyclopentylaminobenzoic ester of a polyethylene glycol monomethyl ether which, for the same chain length of the polyglycolic residue, has a slightly higher squinting point.
CLAIMS.,
1.- A process for preparing new esters, characterized by the fact that esters of the formula are prepared in a manner known per se:
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where R denotes an alkyl, cyclo-alkyl or oxa-alkyl residue. having 4 to 7 carbon atoms, R 'a hydrogen atom or a lower alkyl residue and n an integer having a value of 8 to 12, said esters being free of substantial amounts of esters of the above formula where na of values other than 8 to 12.
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