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La présente invention a nota.ment pour objet un procédé de préparation d9esters de formule :
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et d e leurs sels, où R désigne un reste alcoyliqueg cycloalcoyliquei ou oxa-alcoylique, ayant 4 à 7 atomes de carbone, R' un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur de préférence un méthyle, et n un nombre entier d'une valeur de 8 à 12, lesdits esters étant exempts de quantités notables de composés de la formule ci-dessus où n a des valeurs autres que 8 à 12.
Ces nouveaux esters possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils ont par exemple de remarquables propriétés anesthésiques locales et ils exercent notamment une action sélective sur les récepteurs
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d9élon.ration des poumons. Ils peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme béchiques. Concernant cette utilisation, ces nouveaux composés présentent des avantages notables par rapport à ceux dans lesquels n est plus petit que 8 ou plus grand que 12.
Ces nouveaux esters sont préparés d'une manière connue en ellemême. Ainsi, on peut transformer en esters, directement ou en plusieurs sta-
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des, des acides benzoiques de formule à
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le cas échéant leurs dérivés réactifs, à 1-'aide de polyglycols de formule :
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HO-(CH2-CH20)n7RY , où R et R' ont la signification indiquée plus haut et n est un nombre entier
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d9une valeur de 8 à 12 lesdits esters étant exempts de quantités notables desters dans lesquels n a des valeurs autres que 8 à 12.
Un procédé direct consiste par exemple à faire réagir, le cas
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échéant sous la forme de leurs dérivés réactifs des acides benzôrqwes de formule :
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avec des polyglycols de formule :
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HO-(CH2-(;H2-O)n7-R,' ou avec leurs dérivés réactifs, où R et R' ont la signification indiquée plus haut et n est un nombre entier d'une valeur de 8 à 12, et qui sont exempts de quantités notables de polyglycols dans lesquels n a des valeurs autres que 8 à 12.
On peut ainsi faire réagir directement ces acides ben- zoiques avec les polyglycols indiqués, avantageusement en présence des ca-
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talyseurs d-estérification habituels ou bien faire réagir ces acides benzoïques9 par exemple sous forme d9anhydrides, d'hJoénur 00 d'esters deal- cools facilement volatils, comme le méthanol, avec les polyglycols indiqués,
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avantageusement en présence d9agents de condensation basiques, comme la py- ridine, les alcoolates de métaux!, le cas échéant ceux des polyglycols correspondants.
On peut également faire réagir des sels de métaux des acides benzoïques correspondants avec des esters réactifs des polyglycols, en particulier avec ceux obtenus au moyen diacides inorganiques ou organiques forts, comme les hydracides halogénés ou les acides sulfoniques, comme les
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acides sulfoniques organiques, par exemple l9ac.de éthanesulfonique ou to- luène-sulfonique
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Un procédé en plusieurs stades consiste à éthérifier des alcools de formule :
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de préférence,,,, sous forme de leurs esters réactifs ou de leurs sels avec des métaux,, avec des alcools de formule
HO- (CH2-CH2-O)p-R', de préférence sous la forme de leurs sels avec des métaux ou respectivement de leurs esters réactifs, m et p désignant des nombres entiers qui satisfont à la condition m+p = n, et R. R' et n ayant la signification indiquée, avec cette condition que les substances finales satisfont aux conditions indiquées plus haut.
Une autre forme dexécution du procédé consiste à transformer R1 en groupe R-NH dans des composés de formule :
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où R' et n ont les significations déjà indiquées, lesdits composés étant exempts de quantités notables de produits avec des valeurs de n autres que 8 à 12, et R1 désigne un reste transformable en groupe R-NH- où R a la signification indiquée plus haut.
Ainsi,on peut transformer, de manière connue en elle-même, un groupe aminogène libre en un groupe monoalcoyl-monocycloalcoyl- ou mono-oxa-alcoyl-aminogène ayant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple par réaction avec des esters réactifs des alcools correspon- dants. On peut également alcoyler réductivement, en présence des oxo-composés correspondants, un composé portant un groupe aminogène ou -NO2 libre.
Les réactions sont effectuées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation ou de catalyseurs, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression.
Suivant le mode opératoire, on obtient ces nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on peut préparer les bases libres de manière connue et à partir des bases on peut obtenir des sels, par réaction avec, des acides appropriés à la préparation de sels utilisables en thérapeutique.
Ces nouveaux esters présentent en général une notable solubilité dans Peau. Les solutions obtenues ont la propriété; lorsqu'on les chauffe, de se troubler à une température déterminée dépendant de la concentration,, Cette température, déterminée pour une solution à 10% est appelée "point de louchissement" et constitue une constante physique pour le composé en ques- tion. Le louchissement est réversible ; solution se clarifie à nouveau par refroidissement.
Les composés utilisés comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes connues.
L'invention englobe également toutes les variantes du procédé selon lesquelles on part de composés que l'on peut obtenir à l'état de produits intermédiaires à n'importe quel stade du procédé et selon lesquelles on effectue les phases restantes du procédé.
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini
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L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 10
On introduit 2.5 parties en poids de p-hexylamino-benzoate d'é-
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thyle avec 8 parties en poids deéther monométhylique d9octa-éthylène-glycol dans un récipient de réaction fermé, relié avec une conduite d'amenée de solvant à débit réglable et avec un raccord pour évaporer par distillation sous vidéo Pour obtenir un séchage complet, on chauffe pendant une heure à 100-105 et introduit, sous un vide de 12 mm de mercure, du xylol absolu au-dessous de la surface du mélange. Un courant continu de vapeurs de xylol traverse alors tout l'appareil et entraîne les dernières traces d'humidité et les autres impuretés volatiles. On condense le xylol dans un réfrigérant. On refroidit à 20-30 et ajoute 0,06 partie en poids de méthylate de
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sodiuu4 dissous dans 0,6 partie en poids de méthanol.
Ensuite, à nouveau sous vide, à 100-105 , on fait passer un courant de xylol, ce qui provoque l'évaporation de tout le méthanol ainsi que de 19méthanol qui se forme lors de l'es- térificationo On laisse l'estérification se dérouler dans ces conditions
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jusqu'à ce qu9une prise d'essai de la masse réactionnelle soit soluble dans Peau froide en donnant une solution limpide, ce qu'on obtient à ,peu près au bout de 2 à 3 heures.
Il s9est formé, avec un rendement presque quan-
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titatif, 1?ester de l'acide p-hexylaminobenzoique avec l'éther monométhylique d9octaéthylèneblycol9 de formule g
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Cet ester renferme encore un excès deéther monométhylîque de 7octa-éthy- lène-glycol. Pour le purifier, on le dissout dans le benzène et lave à plusieurs reprises avec une solution à 5% de carbonate de sodium. Il est préférable d'agiter toutes les solutions de lavage avec du benzène frais. Le
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nouvel ester reste dans le benzène, tandis que l9excès d'éther monométhyli- que du poly-éthylène-glycol et un peu d'impuretés brunes s'en vont dans la solution diluée de carbonate de sodium.
En évaporant la solution benzénique après l'avoir séchée et filtrée, on obtient le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques.
En solution aqueuse à 10%, le nouvel ester précipite par chauffage à 33 environ ; il repasse toutefois facilement en soluttion par refroidissement.
Le p-hexylaminobenzoate d'éthyle ayant servi de matière de départ peut être préparé de la façon suivante :
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On agite pendant 12 heures, à 130-140 g 8g3 parties en poids de bromure d'hexyle normal avec 33 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthy le et un peu de poudre de cuivre, puis après refroidissement, on reprend
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par 300 parties en volume dséther. Après avoir séparé par filtration les fractions insolubles, on agite à plusieurs reprises la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique normal et évapore. Le produit cristallise lors du refroidissement. En faisant recristalliser ce dernier dans un peu d'éthanol et dans un mélange 1:1 d'essence et de benzène, on obtient sous forme pure l'ester incolore fondant à 89 .
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L'éther monométhylique de 12octa-éthylène-glycol, utilisé con- me substance de départ, peut être préparé comme suit ;
Dans 500 parties en volume de triéthylène-glycol; on dissout
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par portions, à 90-1000g 35 parties en poids de sodium. En 7 heures, on ajoute goutte-a-goutte, à une température de bain de 100 à 1100, en agitant
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énergiquement, 522 parties en poids de benzène-sulfonate d'éther monométhylique de penta-éthylène-glycol et laisse alors reposer, sans agiter, pendant 20 heures, au bain d'huile à 100-110 (en atmosphère d'azote).
Après refroidissement, on ajoute 300 parties en volume d'eau et agite bien le tout avec 1 litre de chloroforme. On extrait encore à quatre reprises la couche aqueuse avec chaque fois 250 parties en volume de chloroforme. On traite successivement les extraits chloroformiques à deux reprises avec chaque fois 150 parties en volume d'eauo A partir des extraits chloroformiques9 on obtient par séchage et évaporation 499 parties en poids de produit brut que l'on mélange soigneusement avec 100 parties en volume d'ammoniaque à 25%, laisse reposer la nuit et chauffe alors pendant 4 heures à 100 a On évapore sous le vide obtenu au moyen d'une trompe à eau et obtient ainsi 495,5 parties en poids d'un résidu.
On dilue ce dernier avec 250 parties en volume d'eau et laisse le tout s'écouler au travers dune colonne à lits mixtes constitués par 100 parties en volume respectivement d'"Amberlite" JR 120 et JRA 410. On lave ensuite avec 500 parties en volume d'eau et évapore l'éluat sous une pression de 10 mm et à 1000.
On obtient un résidu de 487 parties en poids.
484 parties en poids du produit brut ainsi préparé fournissent, par distillation sous un vide poussé, 10 parties en poids de fraction de tête, 70 parties en poids de résidu de distillation qui durcit et 400 partries en poids d'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, bouillant, sous une pression de 0.01 mm, à une température de 165 (210 ).
Le benzène-sulfonate déther monométhylique du penta-éthylèneglycol utilisé ci-dessus peut être préparé comme suit :
Dans une solution de 50 parties en poids de sodium dans 800 parties en volume de triéthylène-glycol, on verse en 4 heures, à 100 et en agitant, 530 parties en poids d'ester benzène-sulfonqiue de l'éther monométhylique du diéthylène-glycol, et maintient encore le mélange réactionnel à 100 pendant une nuito Après refroidissement,, on ajoute 500 parties en volume d'eau et 100 parties en volume de chloroforme et agite bien le tout. On extrait encore la couche chloroformique à deux reprises avec chaque fois 250 parties en volume d'eau, puis évapore. On obtient 220 parties en poids déther monométhylique brut du pentaéthylène-glycol.
En procédant à cinq reprises à une extraction des trois couches aqueuses avec chaque fois 500 parties en volume de chloroforme, on obtient encore 250 parties en poids déther méthylique brut du penta-éthylène-glycol. A partir du produit brut, cn obtient par distillation sous 0,01 mm à 110 , 400 parties en poids de l'éther pur, sous la forme d'une huile incolore.
Dans 100 parties en volume de benzène, on dissout 50 parties en poids d9éther monométhylique du penta-éthylène-glycol et ajoute goutte- a-goutte. en une demi-heure, en agitant et en refroidissant à 20-30 , 35 parties en volume de sulfochlorure de benzène. En mène temps, on introduit en portions égales, 15 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé.
On agite encore pendant 2 heures et demie et laisse alors reposer une nuit sans agiter. On sépare ensuite par essorage les sels précipités et agite le filtrat pendant 4 heures avec 20 parties en volume d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25%. Le sulfochlorure de benzène encore éventuellement présent est alors transformé en sulfamide soluble dans les alcalis. On ajoute 50 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et agite bien le tout. On extrait encore une fois la couche aqueuse avec 150 parties en volume de benzène et lave successivement les deux extraits benzéniques avec 50 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et avec 50 parties en volume d'eau.
En évaporant la solution benzénique séchée, on obtient, sous la forme d'une huile presque incolore, 70 parties en poids d'ester benzéne-sulfonique de l'éther monométhyli que du penta-éthylène-glycol,
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exempt de solvant.
A la place de p-hexylaminobenzoate d'éthyle. on peut également utiliser, comme substances de départ, le p-(3-méthoxybutylamino)-benzoate méthyle de formule :
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ou le p-(4-méthoxybutylamino)-benzoate de propyle de formule;
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On obtient de la sorte les esters correspondants de l'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, qui présentent presque le même point de louchis- semento
Exemple 2.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,63 parties en poids de p-heptylaminobenzoate d'éthyle avec 8 parties en poids d'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol. On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de l'acide p-heptylaminobenzoique avec 1?éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol, de la formule suivan- te :
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qui renferme encore un excès d9éther monométhylique de l'octa-éthylèneglycol,, Pour purifier le produit, on procède comme indiqué dans l'exemple la On obtient ainsi le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants or= ganiques, à 1?exception des hydrocarbures aliphatiques.
On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 32 environ ; il repasse cependant facilement en solution par refroidissement.
Le p-heptylaminobenzoate déthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante
Dans un ballon pourvu d'un tube ascendant, on chauffe pendant 12 heures, à 120-125 , 18 parties en poids de bromure d'heptyle normal et 50 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthyle en présence d'un peu de poudre de cuivre;, reprend par 250 parties en volume d'éther, sépare par filtration la solution des fractions insolubles et verse dans un entonnoir séparateur. En agitant à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique normal, on élimine le p-aminobenzoate d'éthyle qui n'a pas réagi, après quoi l'on obtient, par évaporation de la solution éthérée, 26 parties en poids de phexylaminobenzoate d'éthyle brut.
Pour purifier on peut le faire recristalliser dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ou dans l'essence.
Lester pur bout. sous une pression de 12 mm de mercure, à 122-124 et fond à 77 .
La préparation de 1?éther monométhylique d9octa-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ est décrite dans 1-'exemple 1. Si pour l'estérification avec le p-heptyl-aminobenzoate d'éthyle on utilise, à la place d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol. 1?éther monométhylique de déca-éthylène-glycol, on obtient un ester qui est encore soluble dans l'eau à 40 et qui présente des propriétés analogues.
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Exemple 3.
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Avec 15,5 parties en poids d9éther monométhylique d'octa-éthy- lène-glycol, on fait réagir suivant les indications de l'exemple 1, 4, 42 parties en poids de p-butyl-aminobenzoate d'éthyle On obtient ainsi, avec
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un rendement presque quantitatif;
, l'ester de 1-'acide p-butylaminobenzoique avec l'éther monométhylique d:1octa-éthylène-glycolg de la formule suivante s
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qui renferme encore un excès d9éther monométhylique d90cta-éthylène-glycol, Pour sa:purification9 on procède comme dans l'exemple la On obtient ainsi le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester, en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 38 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
La préparation de 1-'éther monométhylique de l'octa-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ est décrite dans l'exemple 1.
On obtient un ester analogue, soluble dans l'eau, si l'on utilise comme substance de départ, à la place de p-butylaminobenzoate d'éthyle, le p-(secondo-butylamino)-benzoate d'éthyle de formule
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Exem'Dle 40 Avec 21 parties en poids d'éther monométhylique d'undéca-éthy= lene-glycoly on fait réagir;, comme décrit dans l'exemple 1, x,.942 parties en poids de p-butylamino-benzoate d'éthyleo On obtient, avec un rendement pmbpe quantitatif l'ester de l'acide p-butylaminobenzoî'que avec l'éther mononéthylique, d?undéca-éthylèh3-glyeolp de formule
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qui renferme encore un excès d'éther monométhylique d'undéca-éthylène-gly col. Pour sa purification, on procède à nouveau comme dans 1?exemple 1.
On obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune.9 .facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester, en solution aqueuse à 10,par chauffage à 54 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
L'éther monométhylique d'undéca-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
Dans un ballon muni d'un dispositif d9agitation, d'un entonnoir
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a robinet d'un thermomètre interne, on chauffe, à 95-l000g 100 parties en volume de triéthylène-glycol et y ajoute 4,8 parties en poids de sodium mé- tallique. Au bout de trois quarts d'heure environ, tout le sodium est dis-
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sousn On verse alors lentement 105 parties en poids de ben.ène-sulfonate d'éther monométhylique docta-éthylène-glycol et continue d'agiter une nuit à 95-100 .
On rince, dans un entonnoir séparateur, avec 100 parties en volume d'eau, extrait au chloroforme successivement avec 250 parties en volume puis à deux reprises avec chaque fois 125 parties en volume. On traite à leur tour ces extraits chloroformiques9 par 2 fois 50 parties en volume d'eau.
Les solutions chloroformiques réunies fournissent après évaporation 94,7
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parties en poids d'éther monométhylique d9undéca-éthylène-glycol, qui, sous une pression de 0,01 mm, distille à 220 , sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie sous forme cristalline après avoir été abandonnée un certain temps au froide
Le benzène-sulfonate de l'éther monométhylique d'octa-éthylèneglycol utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit ;
Dans 500 parties en volume de benzène, on dissout 383 parties en poids d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol et ajoute simultanément, en une heure, à 20-30 , en agitant bien, 180 parties en volume de sulfochlorure de benzène et 100 parties en poids d'hydroxyde de sodium pul- vérisé. On agite encore pendant deux heures et laisse reposer une nuit sans agitera Le pH est alors notablement supérieur à 7o On introduit 600 parties en volume d'eau, ce qui provoque la formation de deux couches. On extrait la couche aqueuse une fois avec 200 parties en volume de benzène.
Après les avoir. réunies, on ajoute aux deux solutions benzéniques 50 parties en volume d'ammoniaque à 25% et agite 4 heures à la machine ; ajoute encore 50 parties en volume d9une solution binormale d9hydroxyde de sodium et agite un instante On extrait la couche aqueuse avec 200 parties en volume de benzène et lave les deux couches benzéniques successivement avec 50 parties on'volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec 50 parties en volume d'eau. A partir des extraits benzéniques réunis et séchés, on obtient par évaporation sous vide 473 parties en poids de sulfoester brut.
A partir des extraits aqueux, on peut, par une seule extraction à l'aide de 500 parties en volume de chloroforme, récupérer 30 parties en poids d'éther monométhylique d'octa-éthylène-glycol.
De la même manière que pour 19 éther monométhylique de l'undéca- éthylène-glycol, on peut'faire réagir l'éther monométhylique du dodéca- éthylène-glycol et obtenir ainsi un ester fort semblable, d'un point de louchissement un peu plus élevé.
Exemple 5.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,21 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 11,0 parties en poids d'octa-éthylène-glycol. On obtient, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de lacide p-butyl-aminobenzorque avec l'octa-éthylène-glycol, de formule :
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qui renferme encore un excès d'octa-éthylène-glycol. Pour la purification de l'ester, on procède suivant les indications de l'exemple 1.
L'ester obtenu par traitement et évaporation de la solution benzénique est encore souillé de di-ester et peut en être séparé de la manière suivante
Dans 20 parties en volume d'éther. on dissout 4,75 parties en poids d9ester brut (d'un point de louchissement de 42 environ) et extrait à trois reprises la solution éthérée avec 50 parties en volume d'eau (préalablement saturée d'éther). De leur côté, les extraits aqueux sont successivement extraits à deux reprises avec chaque fois 20 parties en volume d'éther et à deux autres reprises avec chaque fois 50 parties en volume de benzène. Le di-ester se trouve dans l'éther.
A partir des solutions benzéniques réunies, on peut obtenir, par évaporation et séchage sous un vide Poussé, 4 parties en poids du mono-ester, sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre, dune solubilité illimitée dans l'éthanol, l'acétone et le benzène, mais soluble dans l'eau qu'à des températures inférieures à 55 environo
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L'octa-éthylène-glycol. utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante :
Dans 1800 parties en volume de benzène, on dissout 200 parties en volume de diéthylène-glycol et ajoute simultanément, en agitant énergiquement et en refroidissant, au cours d'une heure, à 30-35 , 800-parties en volume de sulfochlorure de benzène et 400 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On agite encore pendant 30 heures et laisse alors reposer un jour.
On dissout par adjonction de 2500 parties en volume d'eau, les sels qui ont cristallisé et l'hydroxyde de sodium en excès, puis extrait la solution aqueuse avec 200 parties en volume de benzène. On ajoute aux extraits benzéniques réunies 100 parties en volume d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25% et agite pendant 4 heures à la machinée Finalement, on agite encore un instant avec 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% dhydroxyde de sodium.
On sépare les fractions aqueuses, lave la solution benzénique avec 100 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxy- de de sodium et ensuite avec 100 parties en volume d'eau, puis extrait successivement toutes les fractions aqueuses avec 200 parties en volume de benzèneo En concentrant, après les avoir réunis et séchés, les extraits benzéniques, on obtient 770 parties en poids d'ester brut sous la forme d'une huile légèrement brunâtre que l'on fait cristalliser dans 10000 parties en volume d'alcool méthylique. On obtient 735 parties en poids de dibenzène-disulfonate de diéthylène-glycol fondant à 35 .
En 4 heures, on ajoute goutte-à-goutte, à 100-110 , en agitant bien et à l'abri de l'humidité, 195 parties en poids du di-ester ainsi obtenu, en solution dans 25 parties en volume d'éther anhydre, à une solution de 26 parties en poids de sodium dans 400 parties en volume de triéthylèneglycol. On agite encore 6 heures et laisse alors reposer sans agiter pendant 10 heures à 100-110 .
En extrayant à fond avec de l'éther dans un appareil travaillant en continu;, on obtient 460 parties en poids d'une huile presque incolore que l'on laisse reposer une nuit avec 100 parties en volume d'ammoniaque à 25% Puis on évapore:, reprend par 225 parties en volume d'eau et fait couler le tout dans une colonne à lits mixtes composés d'"Amberlite" IR 120 et IR 410,afin d'éliminer les fractions ionogèneso L'éluat fournit, par évaporation sous le vide créé par une trompe à eau, 446 parties en poids d'une huile presque incolore.
Par distillation sous un vide poussé, on obtient, à côté de 315 parties en poids de triéthylèneglycol en excès, 100 parties en poids d'octa-éthylène-glycol, d'un point d'ébullition de 175 sous une pression de 0,01 mm, sous la forme d'une huile incolore, et 30 parties en poids d'un résidu cireux qui se solidifie.
Exemple 6.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2, 21 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 12,5 parties en poids de nona-éthylène-glycol. On obtient, avec un rendement presque quantitatif, l'ester de l'acide p-butylaminobezoïque avec le nona-éthylène-glycol, de formule :
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@ de l'ester, on procède comme dans lexemple 1.
La séparation du di-ester est effectuée comme dans l'exemple 5.
A partir de 5,5 parties en poids d'ester brut, on obtient 4,8 parties en poids d9ester pur sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre dune solubilité illimitée dans le méthanol et le toluène,, mais soluble dans
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1?eau qu'à des températures inférieures à 63 .
Le nona-éthylène-glycol utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivante :
On prépare d'abord le dibenzène-disulfonate de triéthylèneglycol suivant les indications données à l'exemple 5 en ce qui concerne 1?estérification du diéthylène-glycolo A partir de 280 parties en volume de triéthylène-glycol dans 2000 parties en volume de benzène, de 800 parties en volume de sulfochlorure de benzène et de 400 parties en poids d9hydroxyde de sodium pulvérisé, on obtient 820 parties en poids d'ester brut qui, par recristallisation dans 10000 parties en volume d'alcool méthylique. fournit 665 parties en poids de dibenzène-disulfonate de triéthy- lène-glycol cristallisé, fondant à 38-39 .
On fait réagir et traite d9une manière analogue à celle décrite dans 1?exemple 5. 215 parties en poids de di-ester cristallin avec une solution de 26 parties en poids de sodium dans 400 parties en volume de triéthylène-glycol. Les 465 parties en poids de produit brut fournissent, par distillation sous un vide poussé, 290 parties en poids de triéthylène-glycol régénéré et 110 parties en poids de nona-éthylène-glycol d'un point d'ébul- lition de 1900 sous une pression de 0,01 mm, à côté de 50 parties en poids d'un résidu cireux qui se solidifie.
Exemple 7.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1. 11 parties en poids de p-butylaminobenzoate d9éthyle avec 80 parties en poids de polyéthylène-glycol d'un poids moléculaire moyen de 400. On obtient alors, avec un rendement presque quantitatif, l'ester polyglycolique de l'acide p-butylaminobenzoîque, de formule :
EMI9.1
où n a une valeur moyenne de 9, et qui renferme encore un excès de polyéthy- lène-glycolo Pour purifier l'ester, on procède comme dans l'exemple 1.
Pour éliminer le di-ester qui est présento on extrait à la température débulli- tion avec de 1?essence distillant dans le domaine de 65 à 80 a On obtient ainsi 25,9 parties en poids de mono-ester sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à 1?exception des hydrocarbures aliphatiques, mais soluble dans l'eau qu'à des températures inférieures à 52 environ.
Exemple 8.
On fait réagir suivant les indications de 1?exemple 1p 4,42 parties en poids de p-butylaminobenzoate d'éthyle avec 16 parties en poids d'éther monométhylique du polyéthylène-glycol d'un point d9ébullition de 185 à 215 sous une pression de 0,01 mmo On obtient, avec un rendement presque quantitatif,l'ester polyglycolique de 19acide p-butylaminobenzoiqueo de formule g
EMI9.2
où n a une valeur moyenne de 8 à 10, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. La purification de 1-'ester s'effectue comme décrit dans l'exemple 1, En évapo ant, après l'avoir séchée et filtrée.
la solution benzénique, on obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques:, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel esters en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 41
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environ, il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le mélange d'éthers monométhyliques de poly-éthylène-glycol utilisé comme matière de départ est obtenu à partir d'éther monométhylique de poly-éthylène-glycol, technique 350 ("Carbide") en procédant à plusieurs reprises à une distillation sous un vide poussé.
Exemple 9.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,65 parties en poids de p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthylène avec 9 parties en poids d9éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'un point d'ébullition de 200 à 220 (sous une pression de 0,01 mm). On obtient,, avec un rendement presque- quantitatif, l'ester d'un éther monométhylique du po- lyéthylène-glycol avec l'acide p-(2-butoxyéthylamino)-benoîque, de formule
EMI10.1
où n a une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester, on procède comme dans l'exemple 1.
En évaporant, après l'avoir séchée et filtrée, la solution benzénique, on obtient le nouvel ester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10% par chauffage à 44 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la manière suivante :
A 118 parties en poids d'éther monobutylique d'éthylène-glycol dans 450 parties en volume benzène, on ajoute lentement, à 20-30 , simultanément 20 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvérisé et 45 parties en volume de sulfochlorure de benzène. On ajoute alors lentement encore 135 parties en volume de sulfochlorure de benzène,simultanément avec 52 parties en poids d'hydroxyde de sodium pulvériséo On agite 2 heures et laisse reposer une nuit. On mélange le tout avec 450 parties en volume d'eau et sépare la couche aqueuse; on agite cette dernière avec 100 parties de benzène frais.
On agite les solutions benzéniques réunies pendant 4 heures avec 50 parties en volume dammoniaque concentrée;, ajoùte 100 parties en volume d9une solution binormale d9hydroxyde de sodium et agite encore 10 minutes. On sépare la couche aqueuse, lave la solution benzénique avec 100 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium,puis avec 100 parties en volume d'eau. Par évaporation de la solution benzénique et séchage du résidu sous vide à 100 , on obtient 249 parties en poids de benzène-sulfonate de 1-'éther monobutylique de l'éthylène-glycol, sous la forme d'une huile jaune clair.
On agite, à. 100-105 pendant 2 heures, puis à 115-120 pendant une heure et demie, 8,5 parties en poids de cette huile avec 22 parties en poids de p-aminobenzoate d'éthyle. Peu après avoir atteint la température réactionnelle, il commence à se séparer des cristaux incolores. Après refroidissement, on agite avec 100 parties en volume d'éther, sépare par filtration le benzène-sulfonate insoluble du p-amino-benzoate d'éthyle et lave encore avec de l'éther. On lave la solution éthérée à cinq reprises avec chaque fois 50 parties en volume d'acide chlorhydrique normal puis une fois avec 50 parties en volume d'une solution trinormale de bicarbonate de potassium.
Par évaporation de la solution éthérée séchée; on obtient 8,24 parties en poids d'une huile brun-rouge qui distille, sous une pression de 0,01 mm. à 140-142 , sous la forme d'une huile incolore constituée par du p-(2-butoxyéthylamino)-benzoate d'éthyle pur.
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Exemple 10.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2,35 parties en poids de p-isoamylamino-benzoate d'éthyle avec 9 parties en poids d9éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'un point d'ébullition de 200 à 220 sous une pression de 0,01 mm. On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatifs, l'ester de l'éther monométhylique de polyéthylène-glycol avec 1-'acide p-isoamylaminobenzoîque, de formule :
EMI11.1
où n a une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester.on procède comme dans 1?exemple 1.
En évaporant, après l'avoir séchée et filtrée, la solution benzénique, on obtient le nouvel pester sous la forme d'une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 43 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le même ester peut aussi être obtenu suivant le procédé ci-après
Tout en faisant passer un courant d'azote sec, on chauffe pendant 3 heures, à 140-150 , 2.07 parties en poids diacide p-isoamylaminobenzoïque.
1,85 parties en poids diacide benzène-sulfonique (renfermant 1 mol d'eau de cristallisation) et 7 parties en poids d'éther monométhylique de poly-éthy- lène-glycol bouillant à 200-220 sous une pression de 0,01 mm. L'estérification. avec séparation d'eau est alors pratiquement terminée. Pour la purifier. on traite à plusieurs reprises la masse réactionnelle par du benzène et une solution binormale de carbonate de sodium, évapore la solution benzénique après l'avoir séchée et obtient comme résidu le nouvel ester, avec un rendement de 5,9 parties en poidso
Exemple 11.
On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 1, 2 parties en poids de p-cyclohexylamino-benzoate d'éthyle avec 7 parties en poids d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol d'um point d'ébullition de 200 à 220 (sous une pression de 0,01 mm). On obtient ainsi, avec un rendement presque quantitatif, Pester d'un éther monométhylique de polyéthylène-glycol avec l'acide p-cyclohexylaminobenzoïque, de formule g
EMI11.2
où n à une valeur moyenne de 9 à 11, et qui renferme encore un excès d'éther monométhylique de polyéthylène-glycol. Pour la purification de l'ester. on procède comme dans l'exemple 1.
On obtient le nouvel ester sous la forme d9une huile incolore à très faiblement jaune, facilement soluble dans la plupart des solvants organiques, à l'exception des hydrocarbures aliphatiques. On fait précipiter le nouvel ester en solution aqueuse à 10%, par chauffage à 43 environ; il repasse toutefois facilement en solution par refroidissement.
Le p-cyclohexylaminobenzoate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la manière suivante :
On agite, pendant 14 heures à 120-130 , puis encore pendant 3
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heures à 140-150 , 11,4 parties en poids de brpmocyclo-hexane et 46 parties en poids de p-amino-benzoate d'éthyle. On fait digérer dans 400 parties en volume d'éther, la masse réactionnelle dans laquelle des cristaux se sont formés.
Après filtration, on extrait à quatre reprises avec 250 parties en volume d9acide chlorhydrique normal et une fois avec 250 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis lave les solutions aqueuses avec 300'autres parties en volume d'éthero A partir des solutions éthérées réunies et séchées, on obtient par évaporation 5,1 parties en poids de résidu sec, à partir duquel on obtient le p-cyclohexylaminobenzoate d'éthyle par distillation et recristallisation dans un peu d'un mélange 5:1 d9éthanol et d'eau;
ce corps boût, sous une pression de 10 mm, à 215-218 et fond à 57-58 o
On peut d'une manière analogue, préparer l'ester p-cyclopentylaminobenzoïque d'un éther monométhylique de polyéthylène-glycol, qui pour une même longueur de chaîne du reste polyglycolique, présente un point de louchissement un peu plus élevé.
REVENDICATIONS.,
1.- Un procédé de préparation de nouveaux esters, caractérisé par le fait qu'on prépare, d'une manière connue en elle-même, des esters de formule :
EMI12.1
où R désigne un reste alcoylique, cyclo-alcoylique ou oxa-alcoylique. ayant 4 à 7 atomes de carbone, R' un atome dhydrogène ou un reste alcoylique inférieur et n un nombre entier d'une valeur de 8à 12, lesdits esters étant exempts de quantités notables d'esters de la formule ci-dessus où n a des valeurs autres que 8 à 12.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.