BE574132A - - Google Patents

Description

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  " Imides d'acides dicarboxyliques aromatiques et leur procédé de préparation ". 



   La présente invention concerne des imides d'acides dicarboxyliques aromatiques répondant à la formule générale 1 an-   nexée,dans   laquelle 
X désigne un reste aromatique bivalent qui peut por- ter des atomes d'halogène comme substituants ; 
Y désigne un groupe   alcoylénique   contenant au plus 
4 atomes de carbone ; 
R1 et R2 désignent des groupes alcoyliques,   aralcoyliques   ou cyclo-alcoyliques, les groupes alcoyliques étant de bas poids moléculaire, ou forment ensemble avec 

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 l'atome d'azote le reste d'un cycle saturé pentago- nal ou hexagonal à 5 ou 6 membres, un des restes 
R1 ou R2 pouvant également représenter de l'hydro- gène, ainsi que les sels de ces composés.

   Ces corps se distinguent par d'intéressantes propriétés analgésiques et aussi par des proprié- tés antiphlogistiques. 



   La demanderesse a trouvé que l'on obtenait ces imi- des en faisant réagir des éthers alcoyliques à substituants basi- ques du   p-amino-phénol   répondant à la formule 2 annexée, dans la- quelle Y,   Rl et   R2 ont les significations mentionnées ci-avant, avec des acides   dicarboxyliques   aromatiques dont le reste aromati- que peut aussi porter des atomes d'halogène comme substituants, ou avec leurs dérivés réactifs, et en transformant par cyclisation de manière usuelle les dérivés d'amides-acides carboxyliques éven-   tuellement   formés, en dérivés d'imides d'acides dicarboxyliques correspondants. 



   Il est possible de représenter les produits de l'invention par la formule générale 1 mais on peut aussi prendre en considération pour de tels composés une constitution asymétri- que répondant à la formule 3 annexée (voir Angewandte Chemie   40,     (1927)   page 71). 



   Dans les formules, X désigne un reste aromatique bivalent, qui peut aussi porter, comme substituantsjdes atomes d'ha-   logène, de préférence le chlore et le brome ; Yreprésente un groupe   alcoylénique contenant au plus 4 atomes de carbone, les groupes al- coyléniques pouvant être linéaires ou ramifiés, tandis que R1 et R2 représentent des groupes alcoyliques, cyclo-alcoyliques ou aralcoy- liques, identiques ou différents, les groupes alcoyliques étant de bas poids moléculaire, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal. R1 et R2 peuvent aus- si désigner un atome d'hydrogène. 

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   Comme acides ou dérivés d'acides dicarboxyliques aromatiques qui conviennent pour la réaction avec les éthers al- coyliques du   p-aminophénol   portant des substituants basiques, on mentionnera : les acides phtalique, 3-chloro-phtalique,   4-chloro-   
 EMI3.1 
 phtalique, naphtalène-1.8-dicarbo,cyliaue, diphényl-2.2'-dicarboxy-   lique,   ainsi que les anhydrides, les esters, les halogénures, les amides, les imides ou les sulfures de tels acides dicarboxyliques. 



   Comme éthers   alcoylicues   du p-amino-phénol à sub- stituants basiques que l'on peut utiliser selon le procédé de l'in-   vention   pour la réaction avec des acides dicarboxyliques aromati- ques ou leurs dérivés, entrent en considération: le   l-(para-amino-   
 EMI3.2 
 phénoxy)-2-diméthyl-amino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-dié- thylamino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-düsorronyl-amino- éthane, le 1-(para-amincphénoxy)-2-butylamino-éthane, le 1-(para- aninophénoxy)-2-dibutylamino-éthane, le 1-(nara-aminoohénoxy)-2- sec.butylamino-éth2e, le 1-(para-aminophénoxy)-2-(di-sec.butylami- no)-êthane, le 1-(para-aminopàénoxy)-2-àiisobut;

  ,lamino-éti?ane, le l-(p-amino-phénoxy-2-dimëthylamino-propane, le 1-(p-aminophénoxy)- 2-cyclohexylamino-éthane, le 1-(para-aminophénoxß)-2-(méthylcyclo- hexylarr.ino)-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-dicyclohexyl-amino- éthane, le 1-(para-amino-phénoxy)-2-(méthyl-benzyla#iino)-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-(méthyl- f -pinényléthylamino)-éthane, le 1-(para-aminoDhénoxy)-2- sec.butyl-(bara-aminophéntTl-éthyl)- amino -propane, le   1-(para-aminophénoxy)-2-pyrrolidino-éthane,   le 
 EMI3.3 
 1-(para-aminophénoxy)-2-pipéridino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy) -2-(2-méthyl-pipéridino)-éthane, le 1-(para-aminohénoxy)-2-(4- benzyl-pipêriàino)±êthane, le 1-(para-aminonhénoxy)-2-Dipéridino- propane, le 2-(para-aminophénoxy)-l-Dipéridino-propane, le 1-(para- aminophënoxy)-2-uiorpholino-éthane, le l-(?ara-aminophénoxy)

  -2-Kior- pholino-propane, le 1-(para-amino-phénoxy)-5-pipéridino-propane, le 1-(para-aminophênoxy)-4-pipêriàin0-butane. 

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   La réaction des acides et des dérivés réactifs des acides dicarboxyliques aromatiques qui peuvent porter des halogè- nes comme substituants avec les éthers alcoyliques du p-amino-phé- nol à substituants basiques, se fait selon des méthodes en princi- pe connues. Il est avantageux d'utiliser les anhydrides d'acides qui, avec le dérivé d'aniline, par chauffage à des températures dépassant en général 100 , sont transformés en imides d'acides di- carboxyliques correspondants avec élimination d'eau. Il est parti- culièrement favorable de chauffer les composantes sous séparateur d'eau dans un solvant non miscible à l'eau, comme par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène, jusqu'à ce que la quantité d'eau calculée se soit séparée ou jusqu'à l'achèvement de l'élimination d'eau.

   A partir du mélange réactionnel,on obtient avec un bon ren- dement l'imide de l'acide dicarboxylique qui, en général, cristal- lise au refroidissement. Un autre mode opératoire favorable pour la réalisation du procédé objet de l'invention consiste à faire réagir les réactifs dans de l'acide acétique glacial bouillant. 



  On peut alors utiliser aussi le dérivé d'aniline basique sous for- me de mono- ou de bi-sel, par exemple sous forme de chlorhydrate, de sorte qu'on obtient directement   comme   produit réactionnel le sel correspondant. Cependant, on peut aussi faire réagir d'abord les composantes dans un solvant, comme par exemple l'alcool, l'a- cétone, le dioxane, le   diméthyl-f orn amide,   etc. à des températures inférieures à 100  en vue d'obtenir   le'5   amides-acides carboxyli- ques, et fermer ensuite le cycle d'imide par exemple par chauffage, traitement avec un acide halohydrique ou ébullition avec de l'a- cide acétique glacial.

   Les produits obtenus selon le procédé de l'invention, s'ils apparaissent sous forme de bases libres, peuvent être transformés de manière usuelle, à l'aide d'acides organiques ou minéraux, en sels correspondants. Comme acides organiques, on mentionnera, par exemple, les acides acétique, malonique,propioni- que, lactique, succinique, tartrique, maléique, fumarique, citrique, 

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 malique,   benzoique,   salicylique,   hydroxy-éthane-sulfonique,   acé- 
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 turique,éthylène-diamine-tétracétique. Comme acides winéraUJS on pourra prendre par exemple les acides halohydriques, par exemple chlorhydrique ou bromhydrique, sulfurique, phosphorique et amido- sulfonique. 



   Les composés obtenus selon le procédé de l'inven- tion sont des   médicaments   précieux qui se distinguent, par exem-   ple,   par de bonnes propriétés antiphlogistiques, en particulier aussi par leurs bonnes propriétés analgésiques. Far exemple, le 
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 chlorhydrate de 1-(p-phtalitido-p:énoxy)-2-pipéridino-éthane mon- tre un effet analgésique qui atteint deux ou trois fois la valeur de celui de la diméth;la:.iino-phényldiriéthzrl-nyrazolone. Si l'on détermine l'analgésie selon la méthode de Wolff, Hardy, Goodell (voir J.of chim.

   Investigation, tome 19, pages 649 et 659   (1940)et   tome 20 page 63 (1941))en administrant une dose de 30 milligram- mes/kilogramme par voie sous-cutanée, on observe chez la souris une augmentation considérable de la durée d'action, tandis qu'en donnant une dose de 40 milligrammes/kilogramme par voie sous-cu-   tanéeon   observe une suppression complète de la douleur. Appliqué par voie buccale, le composé montre également une efficacité anal- gésique excellente. Par exemple, en donnant 60 milligrammes/kilo- gramme par voie buccale,on observe durant 30 minutes une forte ac- tion analgésique qui ne commence à décroître fortement qu'au bout de trois heures. On observe déjà une nette action antiphlogisti- que chez le rat avec 40 milligrammes/kilogramme.

   Pour faire des préparations pharmaceutiques, on peut utiliser les produits tels quels ou, dans bien des cas plus favorablement, sous forme de leurs sels, le cas échéant en leur ajoutant des véhicules pharma-   ceutiques,comme   par exemple   l'amidon,   le lactose, l'adragante, le 
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 stéarate de magnésium etc. On pett 1Js .'nistrer, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de ca   =ules,   de gouttes, de suppositoires, d'ampoules. De préférence ils ont administrés par 

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 voie buccale. 



   Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée. 



  EXEMPLE 1 
On fait bouillir à reflux, sous séparateur d'eau, 
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 110 grammes de l-(para-aminophénoxy)-2-pipëridino-ëthane et 74 grammes d'anhydride phtalique dans 1 litre de xylène, jusqu'à ce que la séparation d'eau soit terminée. De la solution réactionnel- le,on obtient, après refroidissement dans de la glace, 160 ,grammes de 1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane (environ 90 % de la quantité théorique). Après recristallisation dans de l'alcool, ce corps se présente sous forme de cristaux incolores qui fondent à   138-1400.   



   Point de fusion du chlorhydrate : 255-257  
Point de fusion du phtalate acide : 158-159  
Point de fusion du salicylate : 154-156  
De la solution aqueuse du chlorhydrate,il se sépare, après traitement au moyen des lessives caustiques,une base jaune qui, après recristallisation dans de l'alcool, fond à 140  et   qui.,   mélangée avec la base incolore primitive, ne provoque pas d'abais- sement du point de fusion. On peut décolorer la base qui est d'a- bord jaune, par séchage à environ 80  sous vide poussé ou par tri- turation avec de l'éther ou de la pyridine. Inversement, à partir de la base incolore, on peut obtenir par ensemencement avec des germes jaunes, des cristaux de la base jaune. L'absorption ultra- violette des deux bases dans l'alcool, le tétrachlorure de carbo- ne ou le cyclohexane, est identique. 



   De façon analogue, à partir de l'anhydride 4-chloro- phtalique et du   1-(para-aminophénoxy)-2-pipéridino-éthane,   on ob- 
 EMI6.2 
 tient le 1-para-(4-chloro-phtalimido)-phénoxy, -2-pipéridino- éthane qui fond à 133-135  
De façon analogue, à partir du 1-(p-aminophénoxy)-2- 

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 morpholino-éthane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1- 
 EMI7.1 
 (p-phtaîimido-phénoxy)-2-mornholino-éthane qui forme un chlorhy- drate fondant à 253-256 . 



   De façon analogue, à partir du 1-(para-aminophé- 
 EMI7.2 
 noxy)-2-(2-méthyl-pipéridino)-étfiane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1-(pé-ra-phtalimiào-phénoJ<y)-2-méthj=1-pipériàino)- éthane dont le chlorhydrate fond à 233-235 . 



  EXEMPLE 2. 



   En chauffant des quantités équimoléculaires d'anhy- 
 EMI7.3 
 dride phtalique et de 1-(para-amino-bhénoxy)-2-pipéridino-propane dans du xylène, jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée et en acidifiant la solution réactionnelle au moyen d'acide chlor- hydrique méthanolique, on obtient le chlorhydrate du 1-(para-phta- 
 EMI7.4 
 limido-phénoxy)-2-pibéridino-propane qui fond à 237-239 . 



  EXEMPLE   3.   



   On chauffe pendant une heure à 160  un mélange de 
 EMI7.5 
 20,6 gr de l-(para-amino-phénoxy)-2-pyrrolidino-éthane et de 14,8 gr d'anhydride phtalique et on recristallise le produit de condensa tion dans de l'alcool. On obtient 19,5 gr de 1-(para-phtalimido- phénoxy)-2-pyrrolidino-éthane qui fond à 156-159 . Le chlorhydrate fond à 250-252 . 
 EMI7.6 
 



  De façon analogue, à partir du 1-(p-a.ino-nhénoxy)- 2-diméthylamino-éthane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1-(p-phtalimido-phénoxy)-2-diméthzrlamino-éthane que l'on transfor- me directement en chlorhydrate qui fond à 230-231 . 



  Exemple 4. 



   On fait bouillir 30 gr d'anhydride phtalique avec 39 gr d'éther anilinique basique obtenu par réaction du sel potas- 
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 sique du para-nitrophénol avec du 1-àiméthylamino-2-chloropropane et réduction subséquente du groupe nitré, dans 500 cm3 de xylène jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée. On concentre la solution réactionnelle par évaporation sous pression réduite, on 

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 reprend le résidu dans de l'alcool et on le neutralise au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique. On dissout le sel qui a cristal- lisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'alcool afin de le purifier, et on ajoute de l'éther à la solution.

   De cette ma- nière, on obtient 30 gr d'un chlorhydrate qui fond à 2230 et qui 
 EMI8.1 
 correspond au 2-(para-pitalimido-phénoxy )-1-diwèthyl-amino-propa- ne ou au   1-(p-phtalimido-phénoxy)-2-diméthylamino-propane.   



  EXEMPLE 5 : 
On chauffe pendant 20 minutes à 180  un mélange de 22,2 gr d'anhydride phtalique et de 35,1 gr de 1-(para-amino-   phénoxy)-3-pipéridino-propane.   On transforme directement le 1-(pa- 
 EMI8.2 
 ra-phtali.mido-phénoxy)-3-pipéridino-propane brut ainsi obtenu, en sel succinique qui, après frittage, fond à 155 . 



  EXEMPLE 6 : 
On chauffe 19,8 gr d'anhydride naphtalique avec 
 EMI8.3 
 22 gr de 1-(para-amino-phénoxy)-2-aipéridino-éthane dans un bain à une température de 180-200 , jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée. On obtient le 1-(para-n.aphtalimido-phénoxy)-2-pi- péridino-éthane que l'on peut transformer, sans le purifier en chlorhydrate fondant à 275-278 . 



    EXEMPLE   7 : 
On mélange une solution de 22 gr de   l-(para-amino-   phénoxy)-2-pipéridino-éthane dans 100 cm3 d'acétone avec une so- lution de 14,8 gr d'anhydride phtalique dans 400 cm3 d'acétone. 



     .'.près   un léger échauffement spontané, il cristallise dans la solution obtenue le mono-amide N-4-( ss -pipéridino-éthoxy)-   phény-   phtalique. On chauffe encore pendant 30 minutes à re- flux, on essore le produit et on lave avec de l'acétone. 



   Rendement: 34 g.Point de fusion 184-186  (dépend de la rapidité du chauffage). 
 EMI8.4 
 



  En fondant, le mono-amide N 4- (a -pipéridino- éthoxy)-phényl¯7-phtalique se transforme complètement en le 

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   1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane   décrit dans l'exem- ple 1; cette transformation s'effectue aussi déjà, quoique plus lentement, à des températures inférieures au point de fusion. 



   Si l'on traite le mono-amide phtalique par de l'acide chlorhydrique méthanolique, on obtient le chlorhydrate du   1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane   qui fond à 255-257 et qui est également décrit dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE  8.   



   On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes, 53,8 
 EMI9.1 
 gr de chlorhydrate de 1-(para-.amino-phénoxy)-2-(méthyl-cyclohexyl- amino) -éthane avec 29,6 gr d'anhydride phtalique dans 200 cm3 d'a- cide acétique. On évapore la solution réactionnelle sous pression réduite et l'on recristallise le résidu dans de l'alcool. On ob- tient 71 gr du chlorhydrate de 1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-(mé-   thyl-cyclohexylamino)-éthane   qui fond à 254 . 



    EXEMPLE 9.    



   On chauffe à reflux pendant 30 minutes, 18 gr du 
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 chlorhydrate de l-(para-amino-phénoxy)-2-cyclohexylamino-éthane avec 10 gr d'anhydride phtalique dans 70 cm3 d'acide acétique glacial. Après essorage de la solution réactionnelle chaude en présen- 
 EMI9.3 
 ce de charbon, le chlorhydrate de 1-(para-Dhtalimido-phénoxy)-2-- cyclohexylamino-éthane cristallise avec un rendement de 22,5 gr; après recristallisation dans du méthanol,il fond à 278 . 



    EXEMPLE 10..   



   On fait bouillir à reflux pendant 35 minutes,21,7 
 EMI9.4 
 gr de chlorhydrate de 1-(para-amino-nhénoxy)-2-n-butylamino-éthane avec 13,3 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et l'on essore la solution réactionnelle chaude en présence de charbon. Au refroidissement,le chlorhydrate de   1-(para-phtalimi-   do-phénoxy)-2-n-butylamino-éthane cristallise, on le sépare par essorage, on le lave avec de l'alcool et on le recristallise dans 

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 de l'acide acétique glacial. Le rendement s'élève à 25 gr; la substance fond à 240-241 . 



  EXEMPLE 11. 



   On fait bouillir pendant une heure 17,6 gr de 
 EMI10.1 
 chlorhydrate de l-(para-amino-phênoxy)-2-dicyclohexylamino-éthane et 7,6 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique gla- cial. Après refroidissement de la solution réactionnelle et addi- tion d'éther, il cristallise 21 gr de chlorhydrate de   l-(para-phta-     limido-phénoxy)-2-dicyclohexylamino-éthane.   Après recristallisation dans de l'éthanol,la substance fond à 252-254 . 



  EXEMPLE 12. 



   On chauffe à l'ébullition pendant une heure 10 gr 
 EMI10.2 
 de chlorhydrate de l-(para-aminophénoxy)-2-diisobutylamino-éthane et 4,9 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique gla- cial. Puis,on chasse l'acide acétique glacial par distillation sous la pression réduite de la trompe à eau, on dissout le résidu dans de l'isopropanol et on ajoute de l'éther. Après ensemencement, il 
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 cristallise le chlorhydrate de l-(para-phtalimido-phénoxy)-2-diiso- butyl a.mino-éthane,que l'on recristallise dans de l'isopropanol. 



  Il fond alors à   190-191 .   Le rendement s'élève à 10,8 gr. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. R É S U M É La présente invention comprend notamment : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux,les imides d'acides dicarboxyliaues répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle : X représente un reste aromatique divalent pouvant por- ter des atomes d'halogène comme substituants, Y représente un groupe alcoylénique comportant au plus 4 atomes de carbone, <Desc/Clms Page number 11> R1 et R représentent des groupes alcoyliques, aralcoyliques ou cyclo-alcoyliques, les groupes alcoyliques ayant un faible poids moléculaire, ou bien ces deux sym- boles représentent ensemble, avec l'atome d'azote, le reste d'un cycle saturé pentagonal ou hexagonal, l'un des deux restes R1 et R2 pouvant aussi repré- senter l'hydrogène, ainsi que les sels de ces com- posés.

   2 ) Un procédé de préparation des composés spécifiés sous 1 , selon lequel on fait réagir des éthers alcoyliques du p- amino-phénol à substituants basiques, répondant à la formule géné- rale 2 annexée,dans laquelle Y, R1 et R2 ont les significations indiquées sous 1 , avec des acides dicarboxyliques aromatiques dont le reste aromatique peut porter des atomes d'halogène comme autres substituants, ou avec des dérivés réactifs de ces acides, et éven- tuellement on cyclise, de façon usuelle, les dérivés d'amides-aci- des qui ont pu se former, pour obtenir les dérivés d'imides d'aci- des dicarboxyliques correspondants