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"Dérivés de diphényl-méthane et leur procédé de préparation."
La demanderesse a trouvé que des composés répondant à la formule générale 1,
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dans laquelle X représentepn reste d'hydrocarbure aliphatique à chaîne droite ou ramifiée contenant au plus 3 atomes de car- bone et R désigne un reste acylique aliphatique ayant au plus
10 atomes de carbone et contenant des groupes acides ou basiques
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formant des sels, montraient un effet cardiaque et circulaire favorable.
En outre, étant donnue les sels non toxique cor- respondants sont solubles dans l'eau, ils peuvent ere admi- nistrés avec avantage sous forme de préparation pharmaceutiques
La présente invention a pour objet un procédé de prépa- ration de ces composés, selon lequel on transforme d'abord des dérrvés de diphényl-méthane répondant à la subite formule, dans laquelle R représente l'hydrogène, selon des méthodes employées en général pour l'acylation, en dérivés acyliques correspondants répondant à la susdite formule, puis on transforme ces derniers en sels nontoxiques,
On peut préparer les matières de départ répondant à la susdite formule (R - H), par exemple, par hydrogénation catalytique de phényl-acétone en présence de diphényl-alcoyla- mines correspondantes.
Comme amines répondant à la susdite formule (R - H) on peut mentionner par exemple : 2- 1.1-diphényl-propyl-
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(3)7 -amino-3-phényl-propane, le 2- 1.1-diphényl-éthyl-(2, -amino-3-phényl-propane, le 2- 1.1-diphényl-butyl-(3) -amino- 3-phényl-propane, le 2- 1.1-diphényl-butyl0-(2) -amino-3-
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phényl-propane, le 2- ,C1.1-diphényl-2-méthyl-propyl-(3)] -amino-3-phényl-propane.
L'acylation se fait de manière connue, par exemple par réaction avec des acides carboxyliques appropriés, éventuelle- ment substitués ou leurs dérivés, par exemple des halogénures ou des anhydrides. Comme acides carboxyliques de ce genre, on peut envisager, par exemple, les acides succinique, méthyl- succinique, glutamique, acétyl-glutamique, bromo-acétique, bromo-propionique, bromo-butyrique, maléique, glutarique, chloro-acétique, chloro-propionique.
@ Selon la vitesse de réaction, on effectue l'acylation par combinaison, avec chauffage pendant un temps prolongé ou
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moins prolongé, le cas échéant en présence d'un agent fixant l'hydracide halogéné, par exemple la pyridine ou la quinoléine.
Il est avantageux d'utiliser en outre un solvant inerte. Parmi ces derniers, on peut citer, par exemple : le benzène, le tolu- ène, l'éther, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On effectue le traitement ultérieur du mélange réactionnel de manière usuelle, par exemple en éliminant l'halogénure éven- tuellement formé au moyen d'eau et en reprenant le produit réactionnel dans un solvant organique tel que l'éther, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Si l'on utilise des anhydrides d'acides comme agents d'acylation, i y a avantage à,concentrer le mélange réactionnel sous pression réduite.
Si le reste acylique contient un atome d'halogène, on peut le faire réagir de manière usuelle avec une amine pour former le dérivé amino-acétylique. Comme amines on peut utili- ser, par exemple : la diméthylamine, la diéthylamine, la N,N- diéthyl-éthyl-diamine, la dipropyl-amine,. la dibutyl-amine, la triméthyl-amine, la diéthyl-amine. La réaction avef des amines tertiaires conduit à des sels quaternaires solubles dans l'eau. La réaction se fait de manière usuelle, le cas échéant par chauffage en présence de solvants organiques inertes tels que le benzène ou le toluène, le cas échéant à l'autoclave.
On peut également faire réagir les amines répondant à la formule précitée (R=H) avec des acides cétonarboxyliques ou leurs dérivés réactifs, par exemple le dicétène, pour for- mer les dérivés acéto-acétyliques. La réaction avec le dicétène est effectuée avantageusement en présence d'un solvant tel que le benzène, le toluène et le chlorure de méthylène. Après éva- poration du solvant, on obtient directement le composé acéto- acétylique avec un rendement quantitatif.
La réduction d'un groupe cétonique, présent dans le reste acylique introduit, peut être effectuée par exemple par voie catalytique à l'aide de métaux du huitième groupe du
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Système Périodique, de préférence à l'aide de catalyseurs au nickel, en présence de solvants usuels tels que des alcools aqueux, des alcools ou de l'eau. On peut également utiliser des métaux précieux ou des catalyseurs de Raney. On peut aussi ré- duire avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec l'amalgame d'aluminium et un alcool, avec l'amalgame de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium. La réduc- tion peut être effectuée également par voie électrolytique.
Le groupe hydroxylique formé de cette manière peut être estérifié, par exemple avec des anhydrides dicarboxyliques.
Comme anhydrides, on peut utiliser les anhydrides maléiques, succinique, méthyl-succinique et glutarique. Il est particu- lièrement avantageux d'utiliser des anhydrides dicarboxyliques, car on obtient, par transformation du deuxième groupe carboxy- lique en sels correspondants, des composés qui-dans le cas des sels alcalins-rendent les produits de l'invention solubles dans l'eau ce qui est particulièrement avantageux pour l'ad- ministration parentérale.
Dans la mesure où les produits de l'invention contien- nent un reste basique, on peut les transformer, à l'aide d'acide' minéraux ou organiques, en sels correspondants, de sorte que l'on obtient des composés solubles dans l'eau. Comme acides minéraux on peut utiliser par exemple : hydracides halogénés tels que les acides chlorhydrique et bromhydrique, ainsi que les acides sulfurique, phosphorique et amido-sulfonique.
Comme acides organiques on peut mentionner : les acides formique, acétique, propionique, lactique, maléique, succinique, tar- trique, benzoïque, salicylique, citrique, xxxxx acéturique, oxéthane-sulfonique et éthyldiamine-tétracétique. On peut également transformer les produits de l'invention en sels quater- naires correspondants, de préférence à l'aide d'halogénures alcoyliques.
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Les produits de l'invention montrent un effet cardia- que et circulatoire très favorable. L'administration de 2-(1.1-
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diphényl-propyl-(3)-diéthylamino-acétyl-amino)-,phényl-propane, dans le coeur d'un lapin préparé selon la méthode de Langendorff à une vitesse d'écoulement de 20Ó par minu. e, provoque une forute dilatation des vaisseaux coronaires qui parvient à un maximum lors d'une augmentation à 30Ó par minute. Même si l'infusion est interrompue, l'augmentation d'écoulement con- tinue encore beaucoup de temps. L'injection par voie intra- veineuse d'une solution à 0,1% dans les veines congestionnées de l'oreille du lapin ne produit qu'un effet irritant très minime.
Les produits de l'invention commencent à produire une dilatation des vaisseaux coronaires et périphériques à une dose tellement minime que la boxicité est pratiquement négligeable dans le cas d'une dose de 15 mg/kg de 2- 1.1-diphényl-propyl-
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(3)-diéthylamino-acétyl-amin] -3phényl-propane. A côté de son effet de dilatation des vaisseaux coronires, le sel sodi-
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que de l'hémisuccinate de 2--1.1-diPhénYIPrOPYl-(3)- -hydro- xy-butyrylamino7 -3-phényl-propane montre un effet inotrope distinctement positif sur le muscle cardiaque. Dans des essais cliniques le composé mentionné produit aussi une dilatation des vaisseaux, en particulier des vaisseaux coronaires. En ou- tre, il intensifie la circulation du sang dans les vaisseaux périphériques.
La dilatation des vaisseaux coronaires commence très rapidement et, comparée à celle des composés nitrés connus, par exemple au tétranitrate de l'érylthrol, l'activité est pro- longée (plusieurs heures). La dose individuelles s'élève à environ 5-10 mg.
On peut administrer les produis de l'invention sous la fome de sels correspondants, clacas échéant en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, par voie buccale ainsi que par voie/parentérale. Pour l'application buccale on adopte de préférence la forme de comprimés ou de dragées. Pour la fa-
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brication de ceux-ci, on ajoute des véhicules usuels comme le lactose, l'amidon, la gomme adragante et le stéarate ae magné- sium.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
On chauffe pendant 4 heures, au bain de vapeur, 10 gr
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de 2-(1.1-dipéhnyl-propyl-3-amino)-3-phényl-propane avec 10 gr de chlorure de chloracétyle. Après addition d'un peu d'eau et d'éther, on sépare la couche d'éther et on la lave à l'eau et avec une solution diluée de carbonate de sodium. Après sé- chage et élimination de l'éther par distillation, il reste 13,3 gr d'une huile brun clair. Un dissout celle-ci dans 25 cm3 de benzène, on y ajoute 10 cm3 de diéthylamine et on fait bouil- lir le tout pendant une heure au reflux. Après addition d'éther, la séparation du chlorhydrate de diéthylamine devient complète. après essorage à la trompe, on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique dilué.
Le chlorhydrate huileux du composé diéthyl- amino-acétylique se sépare sous la forme d'une troisième couche huileuse. On isole celle-ci, on la dissout dans l'eau et on l'alcalinise au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium. Après épuisement à l'éther, séchage et élimination de l'éther par distillation, on obtient 11,6 gr de 2-(1.1-diphényl- propyl)-(3)-diéthylamino-acétyl-amino)-3-phényl-propane. Lors du titrage avec l'acide chlorhydrique 1/10 normal, on utilise la quantité calculée. Après concentration on obtient un chlorhy- drate huileux de la base ci-dessus.
EXEMPLE 2
On chauffe au reflux, pendant 8 heures, 3 gr de 2-(1.1-
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liphényl-propyl-(3)-amino)-3-phényl-propane dissous dans 15 cm3 de benzène, avec 3 gr de chlorure de chloracétyle. Après addi- tion d'eau, on élimine la couche benzénique, on la lave avec une
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solution diluée de carbonate de sodium et on la sèche. Après élimination par distillation du benzène on obtient 3,7 gr d'une huile brun clair. On la dissout dans 15 cm3 de benzène et on chauffe la solution dans le tube, penaant 2 heures, à 100 , avec 10 cm3 d'une solution benzénique de triméthylamine à 31%.
Après concentration, on obtient 5,3 gr de chlorméthylate de
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2-(1.1-diphényl-propyll -(3)-diméthylamino-acétylamino)-3-phénylé propane sous la forme d'un résidu huileux qui se solidifie après un repos prolongé.
EXEMPLE 3
On dissout 5 gr du composé de chloracétyle obtenu se- lon les exemples 1 ou 2, dans 5 cm3 de toluène et on chauffe la solution pendant 2 heures au bain de vapeur avec 3 gr de
1-diéthylamino-éthyl-(2)- amine. On dilue ensuite à l'eau et à l'éther, on élimine la couche d'éther et on la lave l'eau.
On épuise la solution d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre la solution acide et aqueuse à l'aide de char- ' bon et on l'alcalinise avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Après épuisement à l'éther, séchage et élimination de l'éther par distillation, on obtient 5,1 gr de 2-(1.1-di-
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phényl-propyl-(3)-diéthyl-amino-éthylamino-acétyl-amino)-;3- phényl-propane sous la forme d'un sirop clair. Lors du titrage avec l'acide chlorhydrique normal on utilise la quantité calculée Après concentration on obtient le chlorhydrate huileux.
EXEMPLE 4
On chauffe pendant 9u minutes au bain de vapeur 4 gr de 2-(1.1-diphényl-propyl-(3)-amino)-3-phényl-propane avec 10 gk cm3 de pyridine et 4 gr d'anhydride succinique. On élimine la pyridine sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther et on le lave avec une solution diluée d'acide chlorhy- drique. On extrait la solution d'éther avecune solution diluée de carbonate de sodium. On acidifie la solution alcaline et aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, à la suite de quoi il se sépare un produit huileux. On reprend ce produit dans
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de l'éther, on sèche l'éther et on l'élimine par distillation.
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Un obtient 4,95 gr de 2-(1.1-diphényl-propyl-(3-succinylamino)- 3-phényl-propane.
On titre ceux-ci avec une solution d'hydroxy- de de sodium 2 fois normale, la quantité calculée étant consom- mée. Après filtration et concentration on obtient le sel de sodium, très soluole dans l'eau.
EXEMPLE 5 a) A une solution de 16,5 gr de 2-(1.1-diphényl-propyl-(3)- amino)-3-phényl-propane dans 5 cm3 de benzène, on ajoute 5 gr de dicétène. Après un repos pendant 12 heures, on chauffe un court moment au bain de vapeur et on élimine le benzène par distillation. On obtient 22 gr d'une huile visqueuse. On dis- sout celle-ci dans 50-cm3 de méthanol, on y ajoute/quelques gouttes d'eau et 1 gr d'hydrure de sodium et de bore, ce qui produit un échauffement. Au bout de 15 minutes, on acidifie avec de-l'acide chlorhydrique dilué, on élimine le méthanol sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'éther.
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On obtient 19 gr de 2-(l.l-diphényl-propyl-(3 ydroxy-butyryl- amino)-3-phényl-propane sous la forme d'une huile incolore. b) On chauffe pendant une heure, au bain de vapeur 19 gr du composé obtenu selon l'exemple 5a avec 20 gr d'anhydride succi- nique et 50 cm3 de pyridine. On alimine la pyridine par dis- tillation sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare l'éther, on le lave à l'eau et on l'extrait avec une solution diluée de caroo- nate de sodium. On acidifie la solution alcaline et aqueuse et on l'extrait à l'éther. On obtient 24 gr d'hémisuccinate de 2-
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(l.l-diphényl-propyl-(3)-%3 -hydroxy-butyryl-amino)-3-phényl- propane.
On dissout de composé dans un peu deméthanol, on y ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'un trouble se produise et on ad- dit-.tonne le tout de 2,48 gr de carbonate de sodium. Après fil- tration et concentration, on obtient le sel sodique de l'hémi- succinate mentionné ci-dessus sous la forme d'un résidu mous- seux et très soluble dans l'eau.
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EXEMPLE 6
Selon l'exemple 1, on transorme 11 gr de 2-(1.1-di-
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phénylbutyl-(3i-in, 3-phényl-propane avec 10 gr de chlorure de chloracétyle en composé de chloracétyle que l'on obtient sous la forme de 12,9 gr d'une huile brun clair. On fait réa- gir ce dernier également selon l'exemple 1, avec 12 cm3 de diéthylamine. Lors du titrage avec l'acide chlorhydrique 1/10 normal on utilise la quantité calculée d'acide chlorhydrique.
On obtient le chlorhydrate huileux de 2-1.1-diphényl-butyl-
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(3)-diéthylamino-acétyl-amin) 3-phényl-propane.