BE572685A

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Publication number: BE572685A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Le chloramphénicol est connu étant un   antibiotique.   Il se caractérise par son goût amer et sa faible solubilité dans l'eau. 



   On connaît également des esters du chloramphénicol avec plusieurs acides aliphatiques de poids moléculaire élevé, tels que l'acide palmitique, et avec plusieurs acides aromatiques, tels que les acides benzoique et   cinnamique.   



  Ces esters sont bien dépourvus de goût amer, mais ils sont aussi insolubles dans l'eau. On a aussi préparé des esters du chloramphénicol avec l'acide succinique et l'acide phtalique., On les rend solubles dans l'eau en formant le sel de sodium, ou par l'action d'autres bases ; ces esters conviennent à une administration de l'antibiotique par voie   parentéraleo   
Tous les esters connus du chloramphénicol ont la propriété d'être inefficaces comme tels et de n'être efficaces qu'après séparation du résidu acyle par hydrolyse enzymatique et lorsque l'antibiotique est libéré. Pratique- ment, cependant, l'hydrolyse n'a pas lieu dans les conditions "in   vitro",   tandis qu'elle n'est pas très rapide "in vivo". 



   Selon la présente invention, on obtient un nouvel ester du chloram- phénicol de formule : 
 EMI1.1 
 qui est hydrolysable même par l'eau seulement, compte tenu du fait qu'il l'est naturellement par enzymeso 
Le procédé de la présente invention, pour la préparation d'un ester de chloramphénicol à pouvoir chimiothérapique, se caractérise par le fait qu'on laisse le chloraphénicol réagir avec un halogénure d'acétyle halogène, dans un solvant organique tel que la   diméthylformamide   ou le dioxane,   en'présence   d'une substance basique, comme la pyridine ou des dérivés de la pyridine, en ce qu'on amine l'ester d'acide acétique halogéné résultant, pour obtenir un ester de glycinate de formule :

   
 EMI1.2 
 qui peut, par traitement avec un acideêtre transformé en sel d'addition correspondant avec cet acide. ' 
On emploie avantageusement l'hexaméthylènee- tétramine comme agent d'amination. 



   Dans un mode de réalisation que   l'on   préfère pour le procédé de la présente invention, on utilise comme halogénure   d'halo-acétyle   des composés tels que le chlorure de bromacétyle ou le chlorure de chloracétyle. 



   On peut transformer le sel   d'hexaméthylène-tétramine   de l'ester d' acide acétique   halogène   en sel d'addition correspondant avec un acide dérivé de l'ester   glyoinate,   en le traitant avec un acide minéral fort, comme par exemple 

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 l'acide chlorhydrique concentréo De ceci on obtient par traitement au moyen d'une base l'ester basique, qui peut être transformé ensuite en sels correspondants d'addition avec des acides par traitement avec ces acides. 



   Il est avantageux d'effectuer la réaction avec un acide de l'ester basique dans un solvant organique dans lequel les sels d'addition avec les acides soit insolubles. 



   On peut également préparer les sels d'addition avec des acides dans un milieu aqueux, et on peut les récupérer par un traitement de lyophilysation. 



   Par comparaison avec les esters connus du chloramphénicol solubles dans l'eau, par salification appropriée avec des acides, présente un avantage essentiel, à savoir que cet ester est très hydrolysé par l'eau et que l'anti- biotique est rapidement libéré à une vitesse qui s'accroît avec la valeur du pH. 



  Ainsi après 6 heures à 37 C, l'hydrolyse dans une solution tamponnée ayant un pH de 6,5 s'élève à   50%   environ, et pour un pH 7,2 l'hydrolyse atteint 90%. 



   Ce fait concorde avec la constatation que l'ester glycinique est efficace aussi "in   vitro"   contre les micro-organismes sensibles au chloramphénicol; ceci n'est pas le cas avec les esters connus du chloramphénicol solubles dans l'eau. 



   En outre, en considérant le pH du sang et des divers liquides biologi- ques, la libération de l'antibiotique peut être considérée comme étant presque com- plète "in   vivo",   indépendamment des esteraseso La constatation que les taux hé- matiques du chloramphénicol   mierobiologiquement   efficace prouvés lors de son administration par voie parentérale sont pareils à ceux   obtenables   avec du chlor- amphénicol pur, (ceci n'est pas le cas avec les esters connus du chloramphénicol solubles par l'eau) démontre qu'une hydrolyse enzymatique complète l'hydrolyse chimique étendue. 



   En conclusion l'ester glycinique du chloramphénicol convient pour l'administration par voie parentérale de   l'antibiotique   ou aux emplois par les- quels du chloramphénicol actif hydro-soluble est nécessaire. 



   De plus, on peut utiliser les composés suivant l'invention à des doses plus faibles que dans le cas des esters déjà connus et solubles dans l'eau. 



   L'exemple suivant illustre plus particulièrement cette invention. 



  Exemple - 
On a mélangé 92,5 go de chloramphénicol dissous dans 400 cm3 de dioxane anhydre et 23,8 go de pyridine exempte d'eau, avec 47,4 g. de chlorure de bromacétyleo On a maintenu le produit de la réaction à 30 C durant 60 minutes, puis on l'a versé dans de l'eau et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a évaporé la solution sous vide et on a traité le résidu au chloroforme. Un a obtenu un produit cristallin ayant un point de fusion de 106-107 C et présentant un pouvoir rotatoire de a.lpha 20 33    (0=1%   éthanol), que l'on a identifié comme étant l'ester d'acide bromacétique du chloramphénicol; rendement 58%. 



   On a ajouté 46,62 g. de bromacétate de chloramphénicol à une solution de 18,3 g. d'hexaméthylène-tétramine dans 200 cm3 de chloroforme à 25 C On a augmenté la température jusqu'à 40 ou 45 C et on a maintenu le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. On a refroidi la solution jusqu'à 20 c., on a décanté le chloroforme, et on a traité le résidu avec de l'acétate d'éthyle. 



  On a recueilli le produit par décantation et on l'a dissous dans 175 cm3 d'alcool éthylique. On a ajouté quatre équivalents molaires d'acide chlorhydrique concen- tré et on a agité le mélange résultant, pendant 16 heures, à température ambiante. 



  On a enlevé par filtration le chlorure d'ammonium qui s'était séparé, et on a concentré le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse. On a amorcé la cristallisation du résidu par l'addition de chloroforme. Le produit ainsi obtenu, cristallisé dans l'éthanol, avait les propriétés suivantes 

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 point de fusion : 180-181 C pouvoir rotatoire s alpha   20 -   +20   (0=5%   dans l'eau)    E = 243 + 5 pour lambda = 276 millimicrons (eau). l cm   
Ce produit est le chlorhydrate de l'ester glycinique du chloramphé- nicol. Le rendemnt en sel d'hexaméthylène-tétramine a été de   85%   et le rendement en chlorhydrate d'aminé a été de 30-35%. 



   On a dissous 5 g. de chlorhydrate de l'ester glycinique de chloram-   phénicol   dans 60 cm3   d'eau   refroidie à   0-1 C.   et on a ajouté une solution normale froide d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH légèrement alcalin; on a recueilli par filtration le précipité résultant, on l'a lavé à l'eau et ensuite avec de l'éthanol à 50%, et enfin séché. 



  Point de fusion 132-133 C.    



  Pouvoir rotatoire : alpha 20 = + 30,8 (0=3% dans l'éthanol) E1 cm = 270 + 5 à lambda : 276 millimicrons (eau) l cm   
Le produit est l'ester glycinique du chloramphénicol; rendement 92% 
On a indiqué les rendements pour chacun des stades. 



   Lorsqu'on n'a pas purifié l'ester de l'acide bromacétique, ni le composé de   l'hexaméthylène-tétramine   d'apparence huileuse, le rendement d'ensemble en amino-ester s'est élevé à 25-30% de la théorie. 



   En utilisant le chlorure de chloracétyle au lieu du chlorure de bromacétyle, on a obtenu avec un rendement de 70% l'ester correspondant de l'acide chloracétique et du chloramphénicol, ayant un point de fusion de   108-109 C   et un pouvoir rotatoire alpha 20 =   39,50   Lorsque, dans ce cas, on n'a pas purifié les produits intermédiaires, le rendement d'ensemble en ester glycinate s'est élevé à 35-40% 
Sels : On a dissous 2 g. de l'ester glycinique du chloramphénicol dans 100 cm3 de dioxane anhydride et on a introduit dans la solution de l'acide chlorhydrique anhydre. 



  On a recueilli par filtration le précipité résultant et on l'a lavé. On a obtenu le chlorhydrate décrit ci-dessus. 



   On a mis en suspension 2 g. d'ester glycinique de chloramphénicol dans de l'alcool éthylique anhydre et on a neutralisé au moyen d'une solution anhydre d'acide sulfurique dans de l'alcool éthylique. Par addition d'éther éthylique anhydre, on a obtenu un précipité qui a été identifié comme le sulfate neutre de l'ester. 



  Point de fusion : 140-141 C Pouvoir rotatoire   -. alpha   20 = + 18 (0=5% dans l'eau). 



   D 
Par addition de l'ester glycinique de chhloramphénicol à une solu-   tion   aqueuse des acides suivants et traitement subséquent de lyophilysation, on a obtenu les sels correspondants sous forme solide : 
 EMI3.1 
 
<tb> acide <SEP> lévulique <SEP> (Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 68-7200)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acidesascorbique <SEP> 81-85 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> tartrique <SEP> 95-100 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 95-100 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> phosphorique <SEP> 119-125 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> succinique <SEP> 67-75 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> acétique <SEP> 75-77 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> chlorhydrique <SEP> 180-181 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> sulfurique <SEP> 139-142 C
<tb>

Claims

REVENDICATIONS 1.- A titre de nouveaux composés, le glycinate de chloramphénicol et ses sels d'addition avec des acides.

20- Glycinate de chloramphénicolo 3.- Chlorhydrate de glycinate de chloramphénicol.

4.- Sulfate de glycinate de chloramphénicolo 5.- Levulate de glycinate de chloramphénicolo 6.- Ascorbate de glycinate de chloramphénicol.

7.- Tartrate de glycinate de chloramphéoinolo 80- Citrate de glycinate de chloramphénicolo 9.- Phosphate de glycinate de chloramphénicol.

10.- Succinate de glycinate de chloramphénicol.

11.- Acétate de glycinate de chloramphénicol.

12.- Procédé pour la production d'un ester de chloramphénicol à activité chimiothérapique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le chloramphénicol avec un halogénure d'acétyle halogène dans un solvant organique, tel que la diméthyl-formamide ou le dioxane, en présence de pyridine ou d'un dérivé de la pyridine, en ce qu'on amine l'ester d'acide acétique halogène ré- sultant, de façon à un ester de glycinate de formule : EMI4.1 que l'on peut transformer, par traitement avec un acide, en sel correspondant d'addition avec cet acide 130- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on utilise du chlorur-e de bromacétyle ou du chlorure de chloracétyle.

14- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on utilise l'hexaméthylène-tétramine comme agent d'anination.

15- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 12 à 14, caractérisé par le fait que l'on transforme le sel d'hexaméthylène-tétramine de l'ester d'acide acétique halogéné en sel correspondant d'addition avec un acide de l'ester de glycinate au moyen d'acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydri- que.

16.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on obtient l'ester basique par traitement avec une base, et on transforme l'es- ter basique en sels correspondants d'addition avec des acides par traitement avec ces acides.

17.- Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que l'on réalise le traitement avec un acide de l'ester basique dans un solvant organique dans lequel le sel d'addition avec cet acide est insoluble..

18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait l'es- ter basique est traité avec de l'acide sulfurique.

19.- Procédé selon la revendication 17,caractérisé par le fait que <Desc/Clms Page number 5> l'ester basique est traité avec de l'acide chlorhydrique anhydre.

20. - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on prépare le sel d'addition avec un acide dans une solution aqueuse et on sé- pare ledit sel par lyophilysation.

21. - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que pour la préparation du sel d'addition avec un acide on emploie de l'acide sulfuri- que.

22.- Glycinate de chloramphénicol et ses sels d'addition d'acide préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 12 à 22 ou par un procédé équivalent.

23.- Chlorhydrate de glycinate de chloramphénicol, préparé par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications de 12 à 21, ou par un procédé équivalent.