BE620519A

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Info

Publication number: BE620519A
Authority: BE

Description


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  Pénicillines. 



  La présente invention se rapporte à un procédé de prépa- 
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 ration de l 'o..am1nobenzy J,pénic1.Ll1ne qui fait l'objet du brevet sa" S8J.3JO. 



  ';"c-amiDobe.nzylpén1cilllne obtenue par le procédé de   l'invention   est intéressante comme agent   antibactérien.   comme additif de nutrition dans   l'alimentation   des animaux, comme agent. de traitement de la mastite du bétail et comme agent thérapeutique pour la volaille et les mammifères, y compris l'homme,   particuliè-     rament   pour le traitement des maladies infectieuses à bactéries Gram positives et Gram négatives. 



   L'invention a pour objet un procédé de préparation de   l'a-aminobenzylpénicilline   de formule générale: 

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 on   d'un   de   son     sale   non   toxiques,   dans lequel on   hydrogène   par voie 
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 catalytique une Q-aa1d.obenzylpén1c111ine de formule générale! 
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   ou   un de ses sels non toxiques. 



   Les   sets   non toxiques sont, par exemple, les sels de métaux tels que le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium, les sels d'ammonium et les sels d'ammonium substitués, par exemples les sels   d'aminés   non toxiques comme les trialkylamines, notamment 
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 la triétbylamine, la procalne, la dibenzylamine, la N-benzyl-P-phé- aéttylaaine, la 1-éphénamine, la M,I-dibenzYlétbylèned1m1n., la débydroabiéthylamine' la ,'-bil-déhydroab1éth²léthJlènediaa1ne et d'autres   aminés   qui ont été utilisées pour former des sels avec la   benzylpénicilline.   



     'hydrogénation   catalytique est conduite en utilisant 
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 l'G-al1ciobenzylpén1c1Uine dissoute dans un solvant approprié ou bien un sel d'azldobenzylpénicilline dissous dans l'eau ou dans un autre solvant, de préférence, à la température ordinaire et sous une pression au moins égale à la pression atmosphérique. 



   Comme catalyseur, on utilise de préférence le nickel, 
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 par exemple le nickel de ltaney, mais d'autres catalyseurs comme le palladium, le platine ou le rhodium aonviennent également. Les ca- talyseurs peuvent se trouver sur un support, par exemple sur un carbonate alcalino-terreux. 



   La pénicilline ci-dessus contient au moins un atome de car- bone asymétrique et peut donc exister sous les formes D et L. 



  11 va de soi que l'invention concerne tant la préparation des for- 
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 ....J) et L que celle du mélange 1?h. 

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 L'a-asidobenzyl.pén3,cilline (11) utilisée comme produit bzz de départ est un nouveau composé qui est préparé en faisant   réagi   l'acide   6-aminopénicillanique   ou un de ses sels neutres avec un com posé de formule générale: 
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 x.c3.caY (III) oà Y est un groupe fonctionnel capable de réagir avec le groupe #H2 de l'acide 6-aminopénicillanique pour former le pont -CO-11i. 



  De préférence, le composé de formule générale (III) est un chlorure d'acide ou un composé   qui   en est un équivalent fonction- nel pour l'acylation des groupes amino primaires. Parmi ces   composés,   on peut citer les bromures et les anhydrides des acides carboxyliques correspondante et les anhydrides mixtes avec d'autres acides   carboxy-     liques,   et il convient d'ajouter les monoesters et en particulier les monoesters aliphatiques inférieurs de   l'acide   carbonique. D'autre   partir acylation   peut être exécutée en utilisant un réactif du type 
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 carbodümide. 



   Pour exécuter le procédé de l'invention on peut utiliser l'acide   6-aminopénicillanique   dans des conditions anhydres en solvant organique inerte, ou bien la liqueur de fermentation, purifiée ou non partiellement par la suite, qui est obtenue par la développement dans un milieu nutritif de champignons engendrant de la pénicilline 
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 et qui contient de l'acide 6-aainopénicillanlque  Les solutions qui contiennent de l'acide 6-aminopénicillanique  formé par la scission enzymatique de la pénicilline G, par exemple, peuvent être également utilisées dans le procédé de l'invention. 



   Les produits préparés suivant l'invention peuvent être iso- lés et purifiés par les procédés classiques utilisés pour les autres pénicillines.. 



   Les exemples suivants illustrent   l'invention*   
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 EXKHPlijE 1.- .qt-Adobezylpénicilline par l'intermédiaire d'un anhydride mixte On agite et on refroidit en dessous de -5"C âne sdàlct.oix      d'acide   o-azidophénylacétique   (8,9 g, 0,05 mole) et de   triêthyl-     @   

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 amine (5,1 g , 0,05 mole) dans 50 cl de diméthyitormrunide anhydre. 



  A cette température, on ajoute par portion du chloroformiate d'éthyle (4,T can3) en évitant que la température ne s'élève au-dessus de -5"C. Après agitation dumélange pendant 20 minutes, 
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 orlajoute en une fois de l'acétone anhydre (100 cm ) refroidie à .5eue puis immédiatement une solution glacée d'acide 6-aminopénicil- lanique (10,8 g, 0,05 mole) et de triéthylemine (5,1 g, 0,05 mole) dans 100   car   d'eau, et l'agitation est maintenue pendant 1 1/2 heure à 0 c 
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 Le pH du mélange est porté à ',5 par addition d'une solu- tion saturée en bicarbonate de sodium.

   Après deux lavages à 
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 l'éther di6thylique, le mélange de réaction est acidifié à pa 2 par de l'acide chlorhydrique dilué et extrait à   l'éther-   La solu- tion   étnérée   qui contient la pénicilline libre est lavée avec l'eau 
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 puis avec 50 cm d'une solution ±à de bicarbonate de potassium. Cette solution aqueuse neutre est lyophilisée pour donner le sel de potassium de l'a-azi obenzylpénicilline sous la forme d'une pou- dre légèrement colorée   (11,2   g), rendement   54 'la   dont la pureté est de 55% comme le montre l'essai à l'hydroxylamine (en utilisant le sel de potassium de la pénicilline G comme étalon). 



   Le spectre infrarouge de cette substance décelé la présen- ce d'un groupe azido et d'un système 0-lactame La substance inhibe 
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 la croissance de bta . tiureus Oxford à la concentration de 0,25 croirelm1l1ii1tre. 



  EXK4PLE .4... a-AiQobenzYlp1ç11ne par l'intermédiaire du chlorure d'acide. 



  De l'acide 6-amincpénicil,larrique (18$5 g , 0,085 mole) et du bicarbonate de sodium (21 g, 0,25 mole), sont dissous dans 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétone- On ajoute à cette solution 
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 refroidie dans in glace du chlorure d'o-azidophénylacétyle (16,6 g   0,085     mois),   dilué avec 10 cm3d'acétone anhydres La température est maintenue entre 0 c et 5 c et le mélange de réaction est agité pendant 2 1/2 heures. 

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  La solution obtenue est traitée comme décrit dans l'exemple 
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 1 pour donner le sel de potassium de l'o-azisoben%ylpén1c111ine sous la forme d'une poudre blanche (C9,4 g, rendement 81,j dont la pureté est de 83 comme le montre l'essai à 1*liyclroxyl=ine (en utilisant le sel de potassium de la pénicilline G   comme   étalon). 



   Le produit a les mêmes propriétés que celui obtenu dans 
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 l'exemple 1, Il inhibe la croissance de fftapb. aureus Oxford à la concentration de 0,13 microgramaae/mil7.ilitre Le chlorure d'.a-azidophénylacétyle est préparé en traitant de l'acide   a-azidophénylacétique   par du chlorure de   thionyle     ajou-   té par portions, à la température ordinaire, puis en chauffant la 
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 solution au reflux pendant 1 heure. Le chlorure d'a-azidophényl- acétyle distille à 115 c sous une pression de 10 millimètres de mercure. 



    EXEMPLE 3.-   
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 a-aii>obenzyBéx],içî,3r3f l,e. 



   Une suspension de nickel 1 dans 30 cm   d'eau   est   satu-   rée en hydrogène à la température ordinaire et sous une pression 
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 de 50 livres/pouce carré (3,3 ka/= 2). A cette suspension, on ajoute une solution du sel de potassium d'c-azidobenzylpénic111ine 4,1 g, pureté 83% comme le montre l'essai à l'hydroxylamine) dans 30 cm3 d'eau. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous une pression d'hydrogène de 50 livres/pouce carré   (3,,5   kg/cm2 Le   ca-   
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 talyseur est filtré et lavé exhaustivementà l'eau.

   Le filtrat est porté à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué et extrait à deux reprises par de l'éther   diéthylique*   Le pH de la solution est ensuite réglé à 5 par de l'hydroxyde de sodium dilué, Par   con..   centration de la solution sous vide en dessous de 20 c on obtient 
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 l'a-aminubenxylpénici111t,e (',0 gaz, rendement 86  sous la forme d'une poudre blanche (pureté 6D'). Ce produit donne un spectre infrarouge identique à celui de l'Q-adnobzylpénici111ne obtenue à,partir de carbobenzo%²-am1nobenzylpén1c1111ne, comme décrit dans le brevet n" 58.in30 et il inhibe la croissance de Ëtnb. aurez Oxford à la concentration de 0,13 1a1crogramme/mill:11i tre.

Claims

REVENDICATIONS @ EMI6.1 1. - Procédé de préparation de l'G-Dm1nobenz11pic1111ne de formul générales EMI6.2 et de non cola non toxiques, caractérisé en ce qu'on soumet à une EMI6.3 hydrogénation catalytique lla-azidobanzylpênicill1ne de formule générales EMI6.4 ou un de ses sels non toxiques.

2.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur est le nickel de Raney.

3 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique est conduite en solution aqueuse.

4 Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en EMI6.5 ce que làa-azidobenzylpénieilline est préparée en ta18zéasir l'acide 6-aminopénieillan:Lque ou un de ses sels neutres avec un composé de formule générales EMI6.6 1;05- ckw3COY (III) 03 X est un groupe fonctionnel capable de réagir avec le groupe SE2 de l'acide 6-aminopénieillanique pour former le pont CO.NÜw.

5 Procède .suivant la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule 11 est le chlorure d'acide ou un composé qui en est un équivalent fonctionnel pour l'acylation des groupes amino primaires. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1

6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé n c EMI7.2 que l'équivalent fonctionnel est le bromure d'acide, l'anhydride ou EMI7.3 un anhydride mixte. ''t2& , 7.- Procédé de préparation de I#o-aminobe?izylpènieilline EMI7.4 en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'exemple 3. EMI7.5 8.- a-,minobe¯nzylpéniclli.txe,, préparée par un procédé EMI7.6 suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 7. EMI7.7 9.- a-Azidobenzylp6nieilline-