<Desc/Clms Page number 1>
BREVET D'INVESTI UN.
Perfectionnements apportés aux dérivés de la pénicilline.
EMI1.1
Société dite: B1jLCiAbi ESSEARCH lABOBATORIES LI.J:TED, à Betchworth, Surrey, Grande Bretagne.
COHVELTIOn IHT';JP':;.;:rI0r;j\LE: demandes de brevets déposées en
Grande Bretagne au même nom le
6 octobre 1958 et le 12 Liai 1959.
Inventeurs : MH. Frank Téter DOYLE, John Herbert Charles
EMI1.2
ITAYLER et Harry SîiITH.
La présente invention concerne les dérivés de la pénicilline et plus particulièrement les dérivés de l'acide 6-anino-pénicillanique.
EMI1.3
Cet acide 6-aminc-pénicillanique possède la formule de structure suivante:
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
Il a été maintenant trouvé selon la présente invention que de nouveaux dérivés de la pénicilline possédant une activité antibiotique précieuse peuvent être obtenus en introduisant des groupes substituénts aminoacylés dans le groupe amino de l'acide 6-amino-pénicillanique.
En conséquence, la présente invention prévoit de nouveaux dérivés de lapénicilline de la formule générale
EMI2.1
où X est un groupe acylé amino-substitué contenant jusque 20 atomes de carbone, la chaine de carbone pouvant être substituée par d'autres groupes amino et une partie peut être présente comme système à anneau alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, et ses sels non-toxiques. Lorsque la chaîne de carbone est substituée par deux groupes amino ou lorsque le groupe amino se trouve en position alpha, elle peut également contenir un groupe carboxyle.
Les composés selon la présente invention ont de la valeur entant qu'agents antibactériens, comme additions nutritives pour l'alimentation animale, comme agents dans le traitement de la mastitite du bétail et comme agents thérapeutiques chez les volailles et les animaux, y compris l'homme, e:. spécialement dans le traitement des maladies infectieuses produitespar des bactéries Gram. positives et Gan. négatives.
Les sels sont des sels non-t@xiques, y compris les sels métalliques non-toxiques tels que le sodium, potassium, calcium et aluminium, le sel ammonique et les sels d'ammonium substitués, par exemple les. sels des amines non-toxiques tels
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
que les trialcoylamines, y compris : triéthyle.-iine, procaine, èibenzylandne, N-benzylbéta-phénéthylamine, 1-éphéiiainine, N1NI -d ib enzyléthylène -diamine, dehydroabiéthylamine, N,lI'-bis-àéhyàroabiétl:y1-éthyléncdiar-ine, et autres aminés qui ont été employées pour former des sels avec la benzyl-pénicilline.
EMI3.2
La présente invention comprend é;aie..ent un procédé pour la réparation des dérivés de la énicillille de la 1'urr.;dle générale II où X est un groupe acylé amino-substitué
EMI3.3
renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone, dont la chaîne de carbone peut être substituée par d'autres groupes aino et une partie peut être présente comme système à anneau alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, et ses sels non-tc.xiques, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide carboxylique protégé amino-substitué ou un
EMI3.4
sel non-toxique de cet acide avec l'acide 6-a:;.inopénicillanicue et on enlève ensuite le ou les groupes protecteurs dans des conditions suffisamment modérées pour éviter la destruction du noyau pénicilline.
Lorsque la chaine carbone de X est substituée par deux groupes amino ou par un groupe anino en pcsition d, elle peut égalerr.ent contenir un groupe carboxyle.
Des exeuples du groupe X dans la formule générale II sont :
EMI3.5
(i) NH2 ( CH2 ) nC 0- où n est un nombre entier compris entre 1 et 20 ;
EMI3.6
(il) P(CH2)n.CH.CG- 1.''H2 où n est égal à zéro ou est un nombre entier compris entre 1 et 6 et R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle ou hétérocyclique pouvant également être substitué.
<Desc/Clms Page number 4>
Ce groupe comprendra les dérivés des acides araino, alanine, valine, nor-valine, leucine, isoleucine, phénylalanine, tyrosine, tryptosine, tryptophane, threonine, histidin, asparagine et glutamine. Une classe préférée de composé:; compris dans ce groupe est celle où n est égal à zéro et est un groupe phényle, chlorophényle, méthoxyphényle, furyle ou cyclohéxyle. Cette classe comprendra l'a-amino- benzylpénicilline
EMI4.1
iii ) liÙOC.CH(CH2)nCO.- et :LUC.(CH2)n.CH.CO - 1 1 lfH2 r3H2
Ce groupe comprendra les dérivés de l'acide aspartique, de l'acide glutaminique et de l'acide d-aminoadipique.
EMI4.2
(iv) H2Ii.(cx2).ch.ce - i 2 où n est un nombre entier compris entre 1 et 4.
Ce groupe comprendra des dérivés de la lysine et de l'ornithine.
EMI4.3
HOOC.CH.(CH2)n.CE.CO - 1 1 }!H2 NH2 où n est égal à zéro ou est un nombre entier compris @ entre 1 et 3.
Ce groupe comprendra des dérivés de l'acide d: -diamino adipique et @:@ -diaminopimélique.
La najorité des dérivés mentionnés ci-dessus renferment au moins un atome de carbone assymétrique et existent sous les formes D- et L-. Il est entendu que la présente invention couvre les deux formes D et L ainsi que le mélange D-L. Lorsque le dérivé renferme deux atomes
<Desc/Clms Page number 5>
de carbune asymétrique il y aura quatre isomères et ceux mélan es D-L.
Les dérivés aminoacylés protégés sont de ¯.référer:ce pré arés en faisant réagir l'acide 6-aninopénicillanique avec un anhydride mixte préparé en faisant réagir l'acide carboxylique anino-substitué, ou un sel de cet acide, ayant son groupe ou groupes amino protégés, avec un ester de l'acide chlorocarbonique, par exemple avec du chlorocarbonate d'éthyle. Alternativement, l'acide carboxylique amino-substitué rotégé peut être converti en un halure acide réactif.
D'autres méthodes utilisées pour former le dérivé amino acylé protégé sont des méthodes standard utilisées dans la synthèse des peptides et comprennent l'emploi d'un azide acide réactif et d'un réactif carbodiimide (voir Sheehan et Hess, J. Amer.Chem. Soc., 1955, 77, 1067).
L"enlvement subséquent du ou des groupes de protection afin de former la pénicilline amino-substituée est effectué par l'hydrogénation catalytique ; des groupes de protection appropriés ont la formule générale : R".Co-, où R" est un groupe allyle, benzyle, benzyle substitué, phényle ou phényle substitué, ou le groupe trityLe Ph3.C-. L'abréviation "l'h" employée ici représente le groupe phényle.
L'enlèvement du groupe ou des groupes de protection est effectué en @ermettant aux dérivés amino acylés protégés de réagir avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Cette hydrogénation est nermalement réalisée 8. la température ambiante et 1: la ression atmosphérique, le pH du mélange de réaction étant compris entre 5 et 9. Le solvant pour la réaction d'hydrogénation est normalement de l'eau,
<Desc/Clms Page number 6>
nais d'autres solvants non réductibles tels que l'alcool éthylique ou la dioxane ou des mélanges dr ceux-ci avec l'eau pourront être employés.
Le catalyseur d'hydrogénation préféré est le palladium mais on pourra employer d'autres catalyseurs tels que le platine ou le rhodium. Le catalyseur est de préférence utilisé sur un support inerte, par exemple en carbonate debarvum ou du carbone.
Lorsqu'un atome de carbune adjacent a celui portant le groupe carbobenzyloxyamino qui doit être réduit fait partie d'un anneau aromatique comme dans le groupe (ii) ci-dessus lorsque R est aromatique et n est égal ',- zéro, la phase d'hydrogénation est normalement achevée en un seul traitement avec de l'hydrogène et catalyseur.
Cependant, dans tous les autres cas, par exemple l'atome de carbone adjacent à celui portant le groupe carbobenzyloxyamino devant être réduit est de rature aliphatique, afin d'effectuer la réduction complète, il pourrait être nécessaire d'effectuer l'hydrogénation en présence ded eux ou plusieurs portions successives de catalyse ur.
Lorsque l'acide carboxylique amino-substitué renferme plus d'un croupe carbcxyle, par exemple l'acide d-aminoadipique, afin de préparer un dérivé acylé non ambigu, il est nécessaire soit de protéger l'un des groupes carboxyle avant la réaction avec l'acide 6-aminopénicillanique, soit de préparer un dérivé réactif non-ambigu avec un seul groupe carboxyle.
Puisque certaines substances antibiotiques obtenues par le procédé selon la présente invention sont des composas relativement instables qui subissent facilement des modifications chimiques entrainant une perte de l'activité antibiotique,
<Desc/Clms Page number 7>
il est désirable de choisir des conditions de réaction et isolement suffisaient modérées pour éviter la décomposition des produits.
EMI7.1
Les exemples qui suivent illustrent].' invehtion.
Ixem')le 1.
Préparation de 'a:..inométhyl -,énicilline.
Une suspension-de palladium sur du carbonate de baryum (7,3 gr. à 30%) dans l'eau (200 ml.) a été secouée
EMI7.2
dans une atmosphère d'hroène la tes érature ambiante et pression atmosphérique pendant aeux heures. Après ce traitement, le catalyseur a été recueilli et bien lavé avec de l'eau en prenant soin qu'il ne devienne jamais sec. Le sel s@dique ;le
EMI7.3
carbobenzyloxyaminoéth fil pénicilline (nI) (9-,5 k.r. d'une Liatière montrant à l'analyse une pureté de 40%) a été ajoutée à la suspension aqueuse du catalyseur pré-traité et le pH réglé à 8,0 avec une solution de bicarbonate de sodium (3%).
Le wélange f ut ensuite secoué suus hydrogène à la température ambiante et . la pression atmosphérique pendant 45 minutes. Une deuxième quantité de palladium sur du carbonate de baryum (7,3 gr. à 30%) préalablement réduite comme auparavant, fut ajoutée et l'hydrogénation continuée encore pendant 45 minutes. Le catalyseur fut séparé par filtration, lavé avec de l'eau et le filtrat après avoir réglé le pH a 7,0 avec de l'acide chlorhydrique N, fut évaporé à siccité sous pression
EMI7.4
réduite à une température inférieure à 200C. L'aainométhyl pénicilline (IV) fut obtenue sous la forme d'une poudre jaune (3,U gr.), dont l'analyse a montré une pureté de 33%.
La chromatographie sur papier a montré que cette matière ne renfermait qu'un seul antibiotique qui avait une valeur RF très différente de celle de la ratière de départ. Le produit
<Desc/Clms Page number 8>
s'est montré stable en solution acide et pouvait
EMI8.1
inhiber le Staph.aureus à une concentration de 1,25 c;/1.
EMI8.2
BhCHÙCO?FHCECiJîùI ....-8" /cH3 PhCH20CONHCH2cUlm.CI 1 CH 1 C l "CH3 - CO - n - CiC00ü (ILI)
EMI8.3
EMI8.4
(IV) + rh.CHS + ùo2 Le sel sodique de la carbobenzyloxya:ninométnyl 11énlcilline a été :,répar - comMe suit .
On a ajouté goutte-:'.-goutte du chlorocarbonate d'éthyle (1,9 ml.) à une solution refroidie par de la glace, soumise à agitation, de N-carbobenzyloxyglycine
EMI8.5
(4,5 gr.) et triéthylanine (3 ml.) dans de l'acétone sèche (170 ml.). Après 5 minutes la suspension résultante contenant l'anhydride mixte fut traitée lentement avec une solution refroidie par de la glace d'acide
EMI8.6
6-amino-pénicillanique (4,3gr.) dans du bicarbonate sudique aqueux à 3% (170 ml.). Pendant toute l'addition, le mélange fut maintenu à 0 C mais ensuite il fut laissé atteindre la température ambiante pendant @@@ autre heure d'agitation. Le mélange fut lavé avec de l'éther (3 x 250 ml.) et les eaux de lavage furent rejetées.
La phase aqueuse fut traitée avec de l'acide chlorhydrique . un pH égal à 2 et l'acide pénicillique libre fut extrait dans du butanol (40 ml., ensuite 2 x 10 ml.). Le
EMI8.7
sel sodique de la carbobenzyloxyarir¯om'thyl pénicilline
<Desc/Clms Page number 9>
fut récupéré en extrayant à nouveau la solution de butanol lavée, par de l'eau (3 x 5 ni.), et à chaque portion on avait ajouté 3% de bicarbonate sodique aqueux pour ramener la phase aqueuse? à un pH = 7. Les extraits aqueux combinés furent lavés avec de l'éther, ensuite évaporés en-dessous de20 C sous vice pour laisser le sel sodique solide (4,7 gr.).
Exemple 2.
EMI9.1
1?réparation de 4-am.inoétr;,l;énicillime. Le --el sodique de la j-carbobenzyloxyaninoéthyl pénicilline (pureté 50%) fut soumis à l'hydrogénation en présence de trois portions successives de palladium prétraité sur du catalyseur au carbonate de baryum comme décrit dans l'exemple 1, pour donner la p-aminoéthyl
EMI9.2
pénicilline d'une pureté à l'analyse de 3üÍ, avsc rendement de 40%. La chromatographie sur .,apier n'a montré qu'un seul antibiotique avec une valeur RF très différente de celle de la matière de départ. Il était stable en solution acide et il inhibait le Staph.aureus à une concentration de 2,5 ncg./ml.
EMI9.3
La 9-carbobenzyioxyaminoéthyi pénicilline employée dans cet exemple a été préparée connue suit :
On a ajouté goutte-%-goutte du chlorocarbonate d'éthyle (3,75 ni.) à une solution refroidie par de la glace,
EMI9.4
soumise a agitation, de N-carbobenzylaoxy-p-alanine (9,9 gr.) et triéthylamine (6,7 ml.) dans de l'acétone sèche (330 ml.) .
Après 5 Minutes, la suspension résultante contenant l'anhydride mixte fut traitée lentement avec une solution refroidie par de la glace d'acide 6-aminoénicillanique (8,6 gr. ) dars du bicarbonate sodique aqueux à 3% (330 ml.). rendant toute
<Desc/Clms Page number 10>
l'addition, le mélange fat maintenu à O C, mais ensuite il fut laissé atteindre la température ambiante pendant une heure supplémentaire d'agitation. Le mélange fut lavé avec de l'éther (3 x 300 ml.) et les eaux de lavage furent rejetées. La phase aqueuse fut traitée avec de l'acide chlorhydrique à un pH égal à 2 et l'acide pénicillanique libre fut extrait dans du butanol (50 ml., ensuite 2 x 20 ml. ).
Le sel sodique de la
EMI10.1
0-carbobenzyloxyamincéthyl pénicilline fut récupéré en extrayant à nouveau la solution de butanol lavée avec de l'eau (3 x 10 ml.), ayant @@ ajouté à chaque portion de celle-ci suffisamment de bicarbonate sodique aqueux à 3% pour ramener le ,?hase aqueuse> à un pH égal à 7. Les extraits aqueux combinés fureur lavés avec de léther, ensuite évaporés en-dessous de 20 C sous vide pour laisser le sel sodique solide (6,68 gr. ) Exemple 3.
EMI10.2
2réparation de 5-aniinoDentylpéiiieillinel Le sel sodique de 5-carbobensyloxyaiuin entylpénicilline (pureté 69%) fut soumis à l'hydrogénation en présence de quatre portions successives de palladium prétraité sur un catalyseur au carbonate de baryum comme décrit dans l'exemple 1 pour donner la 5-aminopentyl-pénicilline
EMI10.3
d'une pureté de 52;o avec un rendement de 55fi, La chromatograhie sur papier n'a montré qu'un. seul antibiotique avec une valeur RF considérablement différente de celle de la matière de départ.
La 5-carbobenzyloxyaminopentylpénicilline employée dans cet exemple fut préparée avec un rendement de 56% en partant de l'acide 6-aminopénicillanique et un
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
anhydride mixte préparé de l'acide 6-carbobenzyloxyanino]iexoique et chlorocarbonate d'éthyle selon la méthode générale de l'exemple 1.
L'acide 6-carbobenzyloxyaminohexoique requis, point de fusion 64 C, fut préparé avec un rendement de 81% et
EMI11.2
en partant de l'acide 6-aminohexoiqu² benzylchlorocarbonate dans une solution froide aqueuse d'hydroxyde de sodium.
Exemple 4.
EMI11.3
1?réDaration de ce-aminopentylDén1cilline.
Le sel sodique de 'x-carbobenzyloxyaminopentyl- pénicilline (pureté 56) fut soumis ,- l'hydrogénation en présence de trois portions successives de palladium prétraité sur du catalyseur au carbonate de baryum comme
EMI11.4
décrit dans 1' exemple 1 pour donner la n-aminopentylpénicilline, d'une pureté à l'analyse de 34/ avec un rendement de 56,c'O La chromatographie sur papier n'a montré qu'un seul antibiotique avec une valeur RF très différente de celle de la matière de départ. Il était stable en solution acide et inhibait Lie Stah. aureus à une concentration de 0,12 mcg./ml.
EMI11.5
La a-carbobenzyloxyaminopentyl utilisée dans cet exemple fut préparée avec un rendement de 64 en partant de l'acide 6-azînopénicillanique et un anhydride mixte préparé en partant de N-carbobenzyloaxy-DL-norleucine et chlorocarbonate d'éthyle selon la méthode générale de l'exemple 1.
EMI11.6
On a obtenu la N-carbobenzyloxy-DL-norle ucine, peint de fusion 106-107 C avec un rendement de 70% en
EMI11.7
partant de DL-norle ucine et benzyl .chlorocarbonate en solution froide ECqU-{=1.Us:B:: d'hydroxyde de sodium.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
exemple 5"
Préparation de a-aminoheptylpénicilline.
Le sel sodique de -carbobenzyloxyaminoheptyl- pénicilline (pureté 68%) fut soumis à l'hydrogénation en présence de trois portions successives de palladium prétraité sur un catalyseur a', carbunate de baryum comme décrit dans l'exemple 1 pour donner la a-aminoheptylpénicilline
EMI12.2
d'une pureté à l'analyse de 47i avec un relLde,.ent de 44;. La chromatographie surpapier n'a montré qu'un seul antibiotique avec un R très différent de celui de la matière de départ. Il était stable en solution acide et inhibait le Stach. aureus à une concentration de 0,012 meg./m.
EMI12.3
La a-carbob<9nzy.loxyaminohe=JtyliJénicilline employée dans cet exemple a été préparée avec un rendement de 43% en partant de l'acide 6-aminopénicillanique et un anhydride mixte préparé en partant de l'acide
EMI12.4
DL--carbob9nzyloxy-amino-octoique et chlorocarbonate d'éthyle selon la méthode générale de l'exemple 1.
L'acide DZ--car5obenzylo xyar:i:i.no-octoique requis pour cette .,réparation a été obtenu par réaction de benzyl chlorocarbonate avec l'acide DL-a-anino-ocfoique en solution diluée d 'bydroxyde de s'dium. Il fut obtenu sous la forme de cristaux incolores(-65)1), point de fusion 91-92'C. (rrourvé: C 65,7 ; II 7,9 ; li 4,9 ; le C16 H23 4 de:-aiide C 65,5 ; ri 7,9 ; II 4,7ï).
?!xenT)le 6 .
Préparation 4e ..,:-aminocyclohéxylr:ïéthyl pénicilline.
Le sel sodique de o#earbobenHyloxyaminLcyclohéxylNethyl pénicilline (pureté 85;0) a été soumis à l'hydro,,--ylati,11
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
en présence de trois portions successives de palladium prétraité sur du catalyseur au carbonate de baryum comme
EMI13.2
décrit dans l'exemple 1 pour donner la u#amino-cyclohéxyl- méthylpénicilline d'une ureté de -i-6>v, avec un rendement de 51>-o. La chromatographie sur papier n'at'lOntré qu'un seul antibiotique avec une valeur Rp très différente de celle 6e a matière ie départ. Il était stable en s -ution acide et inhibait le tapi. aureus à une
EMI13.3
concentration de u,12 mcg./ml.
EMI13.4
L'u-carbobeiizyloxyaminocyclohexyl-5énici-lline employée dans cet exemple a été Lôréllarée avec un rendement de 51 en partant de l'acide 6-ar:.ino-pénicillan..que et d'un aID1lriûe mixte préparé de l'acide D1--carboenzyloxyaminvcyclohexaylacétique et un chlorocarbn2te à'Pthyl selon la -',-',iode général de l'exemple 1.
L'acide DL##carbobenzyloxyaminccyclohexylacëtique, point de fusion 136-157 L a été .#é:aré avec un rlfiè::.ent de 80i" en partant de l'acide DL##aninocyclohéxylacétIque et chicrocarbonate è.e bEn3yle en solution d'hydroxyde
EMI13.5
de sodium. (Trouvé: C 66,2 ; H 7,5 ; il 4,6 ;
EMI13.6
C18:!21',04 demande C 65,9 ; H 7,5 ; Il 4,8ci-
EMI13.7
exemple 7.
EMI13.8
r'ré1 aration de J.-a.flino-:)-DhényléthylDénJ cilline. le sel soàique de -carbobezyloxya2ino-".hényléthyl pénicilline (pureté 53) a Été xoalriis v l'hydrogénation en présence de trois portions su :0::13;:;;:;:;' .-C3 de palladium prétraité sur un catal yseur au carbonate de bary':..1 canine décrit dans l'exemple 1 pour donner la u.-a:cino-3-fhénylét1yl pénicilline d'une pureté de 50;o avec un rendement de 49.
La c:ror1atoc:;ra liie sur papier a montré que cette nati'--re ne renfermait qu'un eul antibiotique qui possédait une valeur R;,, très différente de celle de 11" attire de départ. Le
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
produit était stable en solution acide et inhibait le
EMI14.2
Staph. aureus à une concentration de O,6 mg.ml.
La a-carbobenzyl.oxyainino-p-phényléthyl
EMI14.3
pénicilline a été préparée en faisant réagir la
EMI14.4
N-carbobenzyloxY-p-phényl-DL-alanin3 avec le
EMI14.5
chlorocarbonate d'éthyle pour donner l'anhydride mixte réactif.
EMI14.6
On a laissé celui-ci réagir avec l'acide 6-a..ino- pénicillanique dans les conditions décrites dans 1'exer.le 1.
2xemvle 8.
Préparation de l'-amino--3-indolêti:;,lpénicilline.
EMI14.7
Ce produit a été obtenu en soumettant à l'hydrogénation
EMI14.8
le sel sodique de la a-carbobenzyloxyamino-p-3-indolyléthy1- pénicilline (pureté 77i} cornue dans l'exemple 2 avec un rendement de 47e/0 et une pureté de 4-4%. La chrotaatographie
EMI14.9
sur. papier n'a montré qu'un seul antibiotique avec une
EMI14.10
valeur Rap très différente de celle de la matière de
EMI14.11
départ. Il était stable en solution acide et inhibait le
EMI14.12
Staph. aureus à une concentration de 0,5 mc¯;/r.tl. La u-carbobenzyloxyar-irio-P-3-indolylétb-yllénici'Lline
EMI14.13
employée dans cet exemple a été préparée avec un rendement
EMI14.14
de 83% en partant de l'acide 6-amino-pénicillanique et un anhydride mixte dérivé de la rT-carbobenzyloxy-DL-trypt l-,halle et chlorocarbonate d'éthyle selon la méthode é¯.érale de l'exemple.
Ii-carboberczyloxy-h-tryptophaLie avait un point de fusion de 167 C. (Trouvé: C 61, 6 ; H 5,5 ; N 8,2. Le ClgHlS04N2 deronde C 67,5 ; H 5,4 ; N 8,'-7 le ').
EMI14.15
Exemple 9.
EMI14.16
Préparation de u-ailino-P-1,7riroxyéthvlpér-,inilline.
Ce produit a7lété obtenu en soumettant à l'hydrogénation -Le sel sodique de la "-Carà beTiÉY1 XYamino-;-hyùrvxyéti>yl- pénicilline Cureté 70%) comme dans 'exei,i-;1¯e 2, avec
<Desc/Clms Page number 15>
un rendement de 29% et pureté à l'analyse de 21)';. la
EMI15.1
chro1#atosra,hie sur papier n'a montré qu'ur seul antibiotique avec une valeur RF très différente de celle de la matière de départ. Il était stable en solution et
EMI15.2
inhibait le Staph. aureus a une concentration de 5,0 mcg/^..1, La 1.-carbobenzyloxya;.iino-p-hydroxyéth,,,ll-nicillir-e employée dans cet exemple a été préparée avec un rendement de 67% en partant de l'acide que et
EMI15.3
un anhydride mixte dérivé de 11-carbcbenzyloxy--Dl#>erine et eu chlorocarbonate d'éthyle selon la :.:8tl1ode gé;.érale de l'exemple 1.
Exemple 10.
EMI15.4
?ré-oara tion de e d.-amino-f3-hydroxy-phén:vléthl ')énicilline. Ce produit a été préparé en sO\lmettant 't l'hydrogénation le sel sodique de la c;-carbobenzylox;an.ino-;.-hydroxy-3- phény18thylpénicilline (pureté 60) comme dans l'exemples avec un rendement de 53% et présentant une pureté de 39% La chromatographie sur papier n'a montré qu'un seul antibiotique avec une valeur RF différente de celle de la ratière de départ. Il était stable en solution acide et inhibait le Staph. aureus.
EMI15.5
La "-Carbobenzylo>=yai=ino-µ-phényléth>-1 pénicilline employée dans cet exemple a été préparée avec un rendement de 46% en partant de l'acide 6-amino-pénicillanique et un anhydride mixte préparé de la N-carbobenzyloxy-DL-threo-
EMI15.6
i3-phénylserine et du chlorocarbonate 'éthyle selon la méthode générale de l'exemple 1.
La P:-car5obenz;;loxy-D?'-threo-3-phénJleerine, point de fusion 63-64 C, a été préparée avec un rendement de 30 en partant de la DL-threo--phénylserine et chlorocarbonate de benzyle en solution aqueuse d'hydruxyde de sodium.
<Desc/Clms Page number 16>
Exemple 11.
EMI16.1
Préparation de .-arinobenz;,rl:énicilline .
Une saspension de palladium sur du carbonate de baryum (3,7 gr. 3 30%) dans l'eau (20 111l.) a été seccuée en atmosphère d'hydrcëùne à la température ambiante et pression atmosphérique pendant une heure et dénie. Le catalyseur a été ensuite filtré et bien lavé avec de l'eau en ayant soin qu'il ne devienne pas sec. Une solution du
EMI16.2
sel sodique de -carbobe:úzyloxya:;ir:'0be:rlzyll-'énicilline (4 gr. ) dans l'eau (2u ml.) a été ajoutée au catalyseur prétraité et la suspension a été secouée en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et à pression ordinaire pendant une heure. :Le catalyseur a été ensuite séparé par filtration, bien lavé avec de l'eau et le filtrat
EMI16.3
et les eaux de lavage coiubi-rés réglés à un pL: de 7,il tzar de l'acide chlorhydrique N.
La solution résultante fut ensuite évaporée sous vide à une température en-dessous de
EMI16.4
2c; C pour donner la ci-aminol'enzyllxanicilline (sel interne) (2,4 gr., 74) j'une pureté Q l'analyse de 4voel, La chromatographie sur papier a montré que cette ratière ne renfernait qu'un seul antibiotique qui avait une
EMI16.5
valeur RF très différente Je celle de la ratière de , départ. Il était stable en solution acide et inhibait le Staph. aureus , une concentration de 0,12 mcg/ml.
EMI16.6
Le sel sodique de la a-cartobTIzyloxyain0benzylénicilline requis pour la/préparation ci-dessus a été obtenu en faisant réagir l'acide DL--carbobenzyloxyaminophénylacétique (1 équiv. ) avec du chlorocarbonate d'éthyle (1 équiv. ) pour donner l'anhydride mixte de réaction. On a laissé celui-ci réagir avec l'acide 6-amino-pénicillanique dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Il a été obtenu sous forme desolide jaune (65) qui à l'analyseavait une pureté de 56%.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
Exemple 12.
EMI17.2
Préparation de u-amino-p-méthoxv-benzvlpénicilline.
EMI17.3
Ce produit a été obtenu par la méthode décrite dans
EMI17.4
l'exemple 1l/bar hydrogénation du sel sodique de la -aarbobenzyloxyarino-2-métoxybenzyl pénicilline (pureté de 59) avec un rendement d e 5ൠet a donné .. l'analyse une pureté de 41. La chroDato6rahie sur papier al'a contré qu'un seul antibiotique avec une valeur Rp
EMI17.5
très différente de celle de la matière de départ. Il était
EMI17.6
stable en solrtion acide eu inhibait le Stanh. aureus une concentration de 0,025 mcg/ml. L'acide DIr-u-carbobenzyloxy- anino-p-raéthoxyphénylacétique a été obtenu de l'acide #aminc-- corres, ondant avec un rendement de 60;L, point de fusion 105 C . (2r,.uvé: C 65,0 ; H 5,5 ; II 4;l Le C17H7Nú5 deLiande C 64,8 ; H, 5,4 ; li 4,4ïj).
EMI17.7
Exemple 13.
EMI17.8
Préparation de M-amino-p-chlorobenzylpénicilline. Ce produit a été obtenu par la méthlde décrite dans
EMI17.9
l'exemple 11 par l'hydrogénation du sel sodique de la
EMI17.10
a-carbobenzyloxyamino--chlorobenzy1pénici11ine (Ùreté 4-2) avec un rendement de 86j et a donné à l'analyse une pureté de 45efo. Il était stable en solution acide et inhibait le Stanh'i aureus à une concentration de t;,06 mcg/ml. L'acide DZ-a-carbobenzyloxyanlno-p- chlorophénylacétique fut obtenu de 1'acided-arlino correspondant avec un rendement de 85, point de fusion 132-135'C. (Trouvé: C 60,5 ; H 4,8 ; N 4,7.' Le C16H14ClM04 denTande C 60,u; H 4,4 ; N 4, 4) .
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 14. ,
EMI18.1
Préparation de :-anino-1-naL.,hth-,-l:réthtlrénicil7¯ine.
Ce produit a été obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 11 par hydrogénation du sel sadique de la
EMI18.2
u-car;obenzyloxyamino-1-naphthylrLéthylpénicilline (pureté 64%) avec un rendement de 61% et donnait à l'analyse une pureté de 40%. Il était stable en solution acide et inhibait le Staph. Oxford à une concentration de 0,025 meg/ml.
EMI18.3
L'acide a-aillino-1-paphthylacétique, .0(.int de fusion 219-220 C a été préparé par la uéthode de synthèse Bergs-Bucherer en partant de la a-naphthaldéhyde
EMI18.4
(voir Harvill et nerbst, d. Or g. Chem., 1944, 9, 21).
Avec le chlorocarbonate de benzyl en solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, il a donné l'acide
EMI18.5
a-cerbobenzy1oxyaillino-l-nayhthylacétique, point de fusion 144-145 C avec un rendeLent de 40%. L'anhydride mixte
EMI18.6
préparé de cet acide et du chlcrocarbonate d'éthyle a été a:couplé avec l'acide 6-amino-pénicillanique selon la méthode générale de l'exemple 1 pour donner la a-carbobenzyloxyamino-1-naphthylméthylpénicilline employée dans cet exemple.
Exemple 15.
EMI18.7
Préparation de a-ffiJino--2-furylméthyl pénicilline.
Ce produit a été obtenu par la méthode décrite dans l'exeriple 1 par l'hydrogénation du sel sodique
EMI18.8
de la "-CarbobeTiz5rloxyamino-2-furylù;étllyl pénicilline (pureté 40) avec un rendement de 74Î et a donné à l'analyse une pureté de 32. La chrcmato6raphie sur papier n'a montré qu'un seul antibiotique avec une valeur RF très différente de celle de Ja matière première. Il était stable en solution acide et inhibait le Staph. aureus à une concentration de 0,5 mcg/ml.
EMI18.9
Le sel sodique de la a-carbobenzyloxyanino-2-furylnéthyl pénicilline requis pour la préparation ci-dessus a été obtenu
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
en traitant l'acide DL-à-carbobenzyloxyawino-2-furylacétique (1 equiv. ) avec le chlorocarbonate d'éthyle (1 equiv.) pour donner l'anhydride mixte de réaction. On a laissé
EMI19.2
celui-ci réagir avec l'acide 6-azino-pénicilîiaue dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On a obtenu un rendement de 32% d'un solide ayant une pureté de 40µla
EMI19.3
L'acide DL-ce-carbobenzôrloxjraming-2-furylacétique, point de fusion 121-122 C a été obtenu avec un rendement de 40% en traitant l'acide c:-amino-2-furylacétique avec du chlorocarbonate de benzyle en solution diluée d'hydroxyde de sodium.
(Trouve: C 61,3 ; H 4,7 ; N 4,9 ;
EMI19.4
Le C14H1;052rT demande C 61,1 ; H 4,8 ; N 5, 10"0') Exemple 16.
Préparation d'un mélange de sels sodiques de u et
EMI19.5
J -amino- 1 -carbox7ibutZl obnicillines.
Un mélange des sels sodiques des 0: et @-carbobenzyl0 oxyamino- -carboxybutyl pénicillines (9,0 gr. d'une pureté de 55%) a été réduit aveqtrois quantités successives de lu gr. de palladium prétraité sur un catalyseur au carbonate de baryum dans l'eau ( 3 x 150 ml.) avec un pH de 8,0 comme décrit dans l'exemple 1.
Le produit (7,0 gr., 82) a montré à l'analyse une pureté de 42% et il
EMI19.6
a été montré par la chromatographie sur papier qu'il coi-tenait deux zones d'activité antibactérielle dont l'une correspondait étroitement avec celle de la @-amino-@- carboxybutyl pénicilline naturelle, c'est--dire
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
.,'alú8'¯':ëine :: l'ii , zone, lé.èreJtlent plus rapide, 4tai,t -,table ',- l'acide et est urobablenent l'autre
EMI20.2
isomère, la m-an:ino- 1 -carboxybut yl pénicilline (VI) .
(CH 2)3* CÙ.NII.CH (,rH 0 2 00## In' OH.OUÜH (V) I3u0C.(CFi ) .Cri.CU.Hi.CI S CH3 HUOC.(CH 2)3 # CH " fç j ¯ lj 5 l\CH3 Cu #N###C.COOH 2 (VI) La matière de départ pour cet exemple, c'est-à-dire
EMI20.3
les sels sodiques mixtes des a- et d..carbobenzyloxyamino- -carboxybutyl pénicillines, a été préparée en faisant réggir l'acide ?1-carbobenz3floxy-DL-ù-aininoaùipique (1 équiv. ) avec le chlorocarbonate d'éthyle (2 équivs.) peur donner l'anhydride mixte de réaction et en laissant an
EMI20.4
ensuite celai-ci réagir avec l'acide 6-aidno-pénicilµlque dans les conditions décrites dans l'exemple 1.
Le produit a été montré par la chromatobrayhie sur papier conze contenant deux constituants principaux avec des valeurs Rp légèrement différentes et inhibait le Staph. aureus à une concentration de 5,0 mcg/nl.
Exemple 17.
EMI20.5
:Préparation de t..amino-;; -carboxybuty1D8nicilline.
Ce produit a été obtenu par 1'hydrogénation du sel
EMI20.6
sodique de la v-carbobenzyloxyaNino - 1-carboxy'outy13>énicîlline (500 mg., pureté 30), dans l'eau avec un pH égal à 8, en présence de trcis portions successives de 500 mg de palladium prétraité sur un catalyseur au carbonate de baryum comme dans l'exemple 16. Le rendement final du
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
solide déliquescent d'un jaune pâle était de 131 a?;r.
Il a été muntré par la chroiaato graphie du papier qu'il n'y avait qu'un seul antibiotique avec une valeur RF très
EMI21.2
différente de celle de la r.;atière de départ mais avec
EMI21.3
la même valeur Rr que la v r -aa2ino- '" -carboxybutylpénicilline (C2..h.alosporine N) naturelle produite par fermentation. 0 Le c'::l:Bti tuant actif du présent produit a été par conséquent considéré ne différant je Céphalas1.,orin; qu'en ce qu'il possédait une chaîne latérale dérivatjf Iutô-'L,- de l'acide iiTU- plutôt que de l'acide D-.:.:-aminoadipique.
La natiëre de départ pour cet exemple, le sel sudique de la î -carbobe;izylox>.ami>io- -carboxybutylpénicilline, a été préparé coEsne suit : , a La Dal- -carbùbenzylüxyamino- v -carooxyvaléryl hyd:?zide,
EMI21.4
point de fusion 135-137 C, a été préparée par la méthode
EMI21.5
décrite par :brahara et i'iewton (Diochem J. , 1954, 5, 266) pour l'isomère D. (Trouvé: C 54,3 ; H 6,1 ; u 13,9 ; Le C14H19C5T'3 demande C 54,3 ; H 6,2 ; H 15, 6;) .
EMI21.6
L'hydrazide (1,34 gr)'fut dissoute dans de l'acide
EMI21.7
chlorhydrique 0,5 N (545 ril.) et agitée avec de l'acétate
EMI21.8
d'éthyle (24 ml.) à 0 C tandis (M'une solution de nitrite
EMI21.9
sadique (0,48 gr)'dans l'eau (4 ml.) fut ajoutée outte--o2ate pe#àant dix minutes.
Le aéiapge fut agité
EMI21.10
pendant dix minutes encore et ensuite on a séparera couche
EMI21.11
d'acétate d 1 ézhyle qui contenait l'azide :JL- r-carbObel1zYIOx.h ara.ino- t -c5.:>boxy-valéryle, qui .fut lavée avec de l'eau et ajoutée lentement 8. une solution refroidie par de la glace sous agitation d'acide 6-aiàno-pénicillaiiàque (v, 94 gr., pureté '35) et bicarbonate sodique (1,5 gr.) dans l'eau (!6 ::-11.).
<Desc/Clms Page number 22>
Le mélange fut agité pendant deux heures, ensuite la couche d'acétate d'éthyle fut séparée et rejetée. Le
EMI22.1
sel sodique de Î-carbobeixzsrloxyar.înc-1-carbLxybut5rl3,énicilline fut ensuite isolé de a solution aqueuse par la méthode générale décrite dan1'exeh:ple 1. Le rende:ent en matière solide jaune (hygroscopique) était de 1,3 gr. et ce solide a été montré par l'essai manométrique avoir une pureté de 30%.
Exemple 18.
EMI22.2
Préparation de a, . -diarinoentyl énicill.ne.
Le sel sodique de la Ó,@ -dicarbobenzyloxyaminopentyl pénicilline (2,0 gr., d'une pureté de 68%) a été réduit avec deux quantités (2 x 4,4 gr.) de palladium prétraité sur du carbonate de baryum dans l'eau ( 2 x 50 ml.) à un pH égal à 8,0 comme dans l'exemple 1. La durée totale prise pour l'hydrogénation était de 2 heures, la seconde quantité de catalyseur étant ajoutée après une heure. L'isolement
EMI22.3
comme dans 1' exemple 1 a donné la u.- 2 -diaminopentylpénicilline sous la forme d'un solide hygroscopique (0,65 gr.) qui a donné à l'analyse une pureté de 22%. Il a été montré par la chromatographie sur papier que cette matière avait une valeur RF très différente de celle de la matière de départ.
Il a été montré que le produit inhibait le STaph-aureus à une concentration de 1,25 meg/ml.
EMI22.4
La a, t -dicarbobenzyloxyaminopentyl pénicilline a été préparée en faisant réagir la N,NI-dicarbober).zyloxv- DL-lysine (1 équiv.) avec du chlorocarbonate d'éthyle (1 équiv.) pour donner l'anhydride mixte de réaction. Celui-ci
EMI22.5
a été laissé réagir avec l'acide 6-amino-pénicillanique dans les conditions décrites dans l'exemple' 1.
<Desc/Clms Page number 23>
exemple 19.
EMI23.1
:Préparation de -di artino - -carboxrbutlacr.icillirze.
Ce produit a été préparé par hydrogénation du sel sodique de la c-: )-dicarbobenzyloxyanino- ;-carxY0utyl- pénicilline (pureté 67) conn# décrit dans 1'exemple 2 avec un rendement de 15% et a montré à l'analyse une pureté de 17%. Il a été montré par la chromatographie sur papier qu'il y avait un seul constituant antibiotique
EMI23.2
majeur d'une val etir Rp très différente de celle de la matière de départ, :-lais il y avait également résente une petite quantité de matière de départ non réduite.
EMI23.3
La c.: $ -dicarbobenzyloxyarúino- v car )-X.-,"Out -,, 1- -nici 1--ine employée dans cet exemple a été préparée avec un rendement de 55 de l'acide 0-a..Ir-o z3én:.ci lla¯.i q et une mono-anhydride préparée en partant de quantités
EMI23.4
équimoléculaires d'acide u.: -dicarbobenzyloxya::iinoa':ipique et de chlorocarbonate d'éthyle selon La méthede énérale décrite dans l'exemple 1. L'acide
EMI23.5
a: t -dicarbobenzyloxya-uinoad:y5.,;Le, point de fusion 213-214- C a été préparé avec lui rendenent de 63 de la tanière usuelle en partant d'une mole de l'acide 0:: S -diaminoad:ie et deux moles de chlorocarbcnate de benzyle. (Trouvé: C 58,5 ; x 5,8 ; il 5,7.
Le CG2Ht-C8iT':0' S H20 de-ande C 58,3, R 5,6 ; N 6,2,=).
Selon la procédure ci-dessus, l'acide -aminubutyride, l 'acide ' -alllinova14rique, 1:' acide 11-ac::noundv,a:uique, l'alanine, la-aline, la nor-valine, la leucine, 1 'iso-leucine, la thréonine, la tyrosine, l'histidine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide u-aminopimélique, l'acide
EMI23.6
li hiiie iio r j j,,;-,iL a : µ-d 1 aninor iJo pionî q#>e , l'xxxdkec ornithine et '') acide u :
1 -dianinopinéli que res pectiveaeixt peuvent
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
être employés pour produire -aminoprppyl pénicilline, -aminobutyl pénicilline, 10-aminodécyl pénicilline
EMI24.2
a-aminoéthyl pénicilline, a-aainoisobutyl pénicilline, a-amino-n-butyl péncilline, LL-amino-V-Biéthylbutyl pénicilline, a-amino-p-méthylbutyl pénicilline, a-amino-p-hydroxypropyl pénicilline, d-amino-ss-(
EMI24.3
(a-hydroxyphényl) éthyl pénicilline, ü-aruino-p- (4-iminazolyl)éthyl pénicilline, a()amino-p-carboJéthyl pénicilline, (r)aI:linO- -carboxyproiyl pénicilline, a( G )amino- -carboxyrentyl pénicilline, u:3-diarii.noéthyl pénicilline, "'-: -diaminobutyl pénicilline et LI.: t.-diamino- pentyl pénicilline respectivement.
''¯'V '¯:ICrIt2dS.
1. Dérivés de la pénicilline ayant la formule générale:
EMI24.4
où Mest un groupe acylé amino-substitué contenant jusque 20 atomes de carbone, dont la chaine de carbone peut être substituée par d'autres gr@upes anino et une partie peut être présente sous la;.forme d'un système à anneau alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, et ses sels non-toxiques.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.