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"Nouvelles pénicillines".
La présente invention concerne certaines pénicillines synthétiques nouvelles et leurs procédés de production, ainsi que , certains intemrédiaires utilisés' dans ces procédés.
L'invention est en particulier relative à des adaman- tyl-(1) -pénicilinnes substituées en position 3, de la formule géné- rale (I);
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EMI2.1
dans laquelle chacun des R1 et R8 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant 1 à 4.atomes de carbone, et?l'invention se rapporte également aux sels acceptables pharmaceu- tiquement @@ aux esters aisément hydrolysables de ces pénicillines.
En plus des pé/nicillines libres susdites de la for- mule (1) et de leurs sels et esters, la présente invention englobe également les pénicillines sous la forme de leurs ampho-ions, les compositions pharmaceutiques et les dosages unitaires conte- nant ces pénicillines .
Les pénicillines de la présente invention sont des antibiotiques d'un spectre large et sont caractérisées en ce qu' elles sont résistantes à l'enzyme penicillinase , désigné ci-après par "pénase", et en ce qu'elles possèdent en outre une activité antibactérienne qui se compare avantageusement avec!'activité d'au- tres pénicillines résistant'', à la pénase.
Les composés de la présente invention sont des pé- nicillines non toxiques et sont bien tolérées, lorsqu'on les em- ploie . Elles possèdent une stabilité vis-à-vis des acides , qui correspond à celle de la pénicilline G et elles sont, par consé- quent, administrées de façon appropriée souples formes pharmaceu- tiques de présentation que l'on connatt et que l'on préfère pour la pénicilline G.
On connatt des pénicillines résistant à la pénase,
EMI2.2
par exemple la Méthicilline (2,5-diméthoxyphénylpênieilline) , qui est largement utilisée dans le traitement clinique de maladies infectieuses provoquées par les staphylocoques dont la résistan-
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ce à la pénicilline est due à la formation de cet anzyme.
Le seul avantage de la Méthicilline précédente est qu'elle est résistante à la pénase car, en ce qui concerne son activité antibactérienne, elle n'est que d'un centième de celle des pénicillines G ou V. Ces dernières pénicillines sont, par conséquent, celles qui sont préférées et utili,sées par le pra- ticien dans le traitement de routine de patients souffrant de maladies infectieuses , et leur administration n'est arrêtée que si elle apparaît être un échec, ce qui indique que la maladie peut être provoquée par micro-organisme résistant à la pénicilline et que la Méthicilline ou une pénicilline correspondante doit être prescrite.
Dans de tels cas, une période de traitement de va- leur est perdue , ce qui se produit i outre également si, dans le but de choisir la pénicilline la plus avantageuse , une détermina- tion préalable de la susceptibilité du micro-organisme pathogène vis-à-vis de diverses pénicillines est réalisée.
Un but de la présente invention est de procurer des pé- nicillines dans lesquelles l'actvité antibactérienne très élevée associée, par exemple, aux pénicillines G et V, est combinée avec la résistance à la pénase de la Méthicilline , de sorte que les nouvelles pénicillines peuvent être avantageusement appliquées dans le traitement de routine des maladies infectieuses sans perte de temps de traitement.
En combinant certains acides adamantahe-(l) -carboxyli- ques substitués en position 3, avec de l'acide 6-amino-pénicilla- nique , on obtient des pénicillines qui, outre l'avantage mentionné ci-dessus, se sont avérées être particulièrement actives contre les bactéries ne prenant pas le gram parmi lesquelles , comme on le sait, de nombreux micro-organismes pathogènes moins susceptibles aux pénicillines connues précédemment se développent et dont cer- tains sont producteurs de pénase.
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Aux tableaux I et II ci-après, l'activité de l'une des pénicillines de la présente invention a été illustrée de façon plus approfondie sous;,la forme des résultats obtenus dans des tests comparatifs de dilution en série.
Dans les tableaux, l'activité de la pénicilline en cause est exprimée par le logarithme négatif de sa concentration qui produit une inhibition de croissance de 50% du micro-organisme prévu.
A part les exceptions marquées par un astérisque dans les tableaux, le millieu de culture employé dans le test était une solution d'hydrolysat de caséine/extrait de levure avec une addition de L-cystéine..
L'expression WG 832 utilisée dans les tableaux dési- gie la 3-amino-adamantyl -(1)-pénicilline.
TABLEAU 1
EMI4.1
<tb> Pénicilline <SEP> Organisme <SEP> de <SEP> test
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus,
<tb>
<tb> non <SEP> producteur <SEP> de <SEP> producteur <SEP> de <SEP> pénase
<tb>
EMI4.2
pénase ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI4.3
<tb> Méthicilline <SEP> 6,2 <SEP> 6,0X <SEP> 6,0
<tb>
EMI4.4
WG 832 6, 9 6,0 6,1
EMI4.5
<tb> x <SEP> Le <SEP> substrat <SEP> contenant <SEP> 50% <SEP> de <SEP> sérum.
<tb>
Il apparatt du tableau I que la 3-amino-adamantyl-(1)- pénicilline est aussi active que la Méthiciline lorsqu'une sou- che productrice de pénase de Staphylococcus aureus constitue l'organ isme de test, tandis quelle est six fois aussi active que la Méthicilline lorsqu'on effectue l'essai sur une souche non productrice de pénase du même organisme. Il s'avère en outre que cette activité plus élevée n'est pas affectée par le sérum présent dans le milieu de culture.
La haute activité avantageuse de la 3-amino-adamantyl- (1)-pénicilline vis-à-vis des bactéries ne prenant pas le gram est illustrée au tableau II suivant.
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TABLEAU II
EMI5.1
<tb> Organisme <SEP> de <SEP> test <SEP> ne <SEP> prenant <SEP> Pénicilline¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb>
<tb>
<tb> pas <SEP> le <SEP> gram <SEP> Méthicilline <SEP> WG. <SEP> 832
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 4,3 <SEP> 5,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Proteus <SEP> mirabillis <SEP> 4,4 <SEP> 5,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> schottmuelleri <SEP> 4 <SEP> 5,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 4 <SEP> 5,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 4 <SEP> 5,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Neisseria <SEP> gororrhoeae <SEP> 6,3x <SEP> 7,2X
<tb>
<tb>
<tb> (avec <SEP> susceptibilité <SEP> réduite
<tb>
<tb> à <SEP> la <SEP> pénicilline)
<tb>
x Milieu de test :
substrat d'ascite sanguin
En considérant le tableau II , il apparatt que la 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline est en moyenne dix fois aussi active que la Méthicillinevis-à-vis des bactéries données, qui ne doivent être considérées que comme une sélection représentative des diverses bactéries pathogènes contre lesquelles les pénicilline de la présente invention sont efficaces , et qui servent à illus- trer où cet effet particulier peut être d'importance pour lutter contre les maladies . Les organismes Escheria coli et Proteus .. mirabilis sont, bien que n'étant pas considérés comme pathogènes d'une manière générale, souvet en cause dans des infections du système urinaire.
Les propriétés avantageuses précitées apparaissent également des tableaux suivants dans lesquels la 3-amino-adamantyl- (1)-pénicilline est désignée par WG 832.
TABLEAU III Expériences thérapeutiques contre le Staphylococus aureus Des souris ont été infectées par voie intraveineuse avec 0,2ml d'une solution diluée 1/10 d'une culture de 24 heures de Staphylo- coccus aureus produisant de la pénicillinese, Traitement : 1 dose journalière par voie sous-cutanée pendant 5 jours en commençant le jour de l'infection.
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EMI6.1
<tb>
Dose <SEP> Nombre <SEP> Animaux <SEP> survi- <SEP> Vie <SEP> moyenne
<tb>
<tb>
<tb> d'animaux <SEP> vant <SEP> le <SEP> 34ème <SEP> en <SEP> jours
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 22 <SEP> 0% <SEP> 3,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzyl-
<tb>
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 20% <SEP> 10,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 5% <SEP> 6,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,3 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 0% <SEP> 6,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Méthicilline <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 35% <SEP> 19,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,3 <SEP> mg <SEP> 20' <SEP> 5% <SEP> 10,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,1 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 10% <SEP> 6,
3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> WG <SEP> 832 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 65% <SEP> 32,4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,3 <SEP> mg- <SEP> 20 <SEP> 55% <SEP> 21,1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,1 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> 15% <SEP> 7,9
<tb>
TABLEAU IV Expériences thérapeutiques contre le Staphylococcus aureus Des souris d'un poids moyen de 20 gr ont été infectées par voie intraveineuse avec 0,2m1 d'une solution diluée 1/50 d'une culture de 24 heures de Staphylococcus aureus sensible à la pénicilline.
Traitement : 1 dose journalière par voie sous-cutanée pendant 5 jours en commençant le jour de l'infection.
EMI6.2
<tb>
Dose <SEP> Nombre <SEP> Animaux <SEP> survivant <SEP> le <SEP> :
<tb>
<tb> d'animaux <SEP> 6me <SEP> iour <SEP> le <SEP> 20me <SEP> iour
<tb>
<tb> ,Témoin <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzyl-
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb>
<tb> 0,03 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> 0,01 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb> Méthicilline <SEP> 0,3 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 4
<tb>
<tb>
<tb> 0,1 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 5
<tb>
<tb>
<tb> 0,03 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb> WG <SEP> 832 <SEP> 0,3 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 9
<tb>
<tb>
<tb> 0,1 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 9
<tb>
<tb>
<tb> 0,03 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb>
En considérant le tableau III et IV , il apparat!
EMI6.3
que la 3-amino-adamantyl-(1)
-pén3ci11W e a le même effet ou un effet supérieur à celui de la Méthicilline bien connue contre une
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infection provoquée par un micro-organisme producteur de pénicilli- nase , et qu'elle a l'effet beaucoup plus grand précédemment sup- posé contre des infections provoquées par des micro-organismes ne produisant pas de pénicillinase.
L'élimination avantageusement lente à partir de l'or- ganisme des pénicillines de l'invention a été démontrée à la fois dans les expériences sur des animaux et dans des expériences sur des êtres humains après administration de 3-amino-adamantyl-(1)- pénicilline sous la forme de l'ampho-ion; voir les tableaux suivants V et VI où l'excrétion prolongée est estimée sur la base de con- centrations établies dans le sang à des intervalles de temps conve- nables après l'administration de 3-amino-adamantyl-(l)-pénicilline, et respecrivement/de pénicilline G et de Méthicilline à titre de composés de référence.
TABLEAU V Concentrations dans le sérum pour des rats recevant 20 mg (100 mg/ Kg) de WG 832, de Méthicilline et de pénicilline G-Na par voie sous-cu/anée
EMI7.1
<tb> Les <SEP> résultats <SEP> sont <SEP> la <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> ceux <SEP> obtenus <SEP> pour <SEP> 3 <SEP> rate.
<tb>
<tb>
<tb>
Concentration <SEP> dans <SEP> sérum <SEP> (Ug/m1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Substance <SEP> Heures <SEP> après <SEP> administration
<tb>
<tb>
<tb> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> WG <SEP> 832 <SEP> 77 <SEP> 55 <SEP> 22 <SEP> 2,9 <SEP> 0,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pén. <SEP> G-Na <SEP> 27 <SEP> 3,9 <SEP> 0,35 <SEP> 0,02 <SEP> 0,03
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Méthicilline <SEP> 44 <SEP> 23 <SEP> 2,5 <SEP> 0,24 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pas <SEP> d'activité <SEP> décelable.
<tb>
<tb>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
TABLEAU-VI Concentration dans le sérum pour des êtres humains recevant 100 mg de WG 832 et de pénicilline G-Na par voie intramusculaire.
Les résultats sont la moyenne de ceux obtenus sur 2 sujets.
EMI8.1
<tb>
Concentration <SEP> dans <SEP> sérum(@q/ml)
<tb>
<tb>
<tb> Substance <SEP> Heures,,après <SEP> administration
<tb>
<tb> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> WG <SEP> 832 <SEP> 3,8 <SEP> 3,4 <SEP> 1,6 <SEP> 1,0 <SEP> 0,41
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pén. <SEP> G-Na <SEP> 3,1 <SEP> 1,9 <SEP> 0,47 <SEP> 0,21 <SEP> 0,07
<tb>
Un autre but de l'invention est de procurer des procé- , dés de production des pénicillines de la formule (I).
Dans une forme de réalisation de l'invention, le pro- cédé comprend la réaction de l'acide 6-amino-pénicillanique avec un dérivé fonctionnellement réactif de a formule (II):
EMI8.2
dans laquelle R1 et R ont la signification donnée précédemment et COY désigne un radical capable de réagir avec le groupe amino ; en vue de la formation du composé de la formule générale (I) et la récupération de ce dernier composé tel quel ou sous la forme de l'un de ses sels.
On a trouvé , ce qui est apparu surprenant , que l'a- tome d'azote attaché à la positionss des acides adamantane (1)-car- boxyliquessubstitués en position 3 , appliqués dans le procédé suivant l'invention, est si apte à l'ionisation qu'il est possible de réaliser la réaction entre le dérivé fonctionnellement réactif d'un tel acide adamant ne-(1)-carboxylique substitué en position 3 et l'acide 6-amino-pénicillanique sans qu'une auto-condensation s'effectue sous la formation de dérivés polymères d'adamantane.,
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On a déplus suggéré que l'empêchement stérique dans la molécule d'adamantane a pour résultat que des dérivés fonctionnels réactifs convenables de l'acide adamantane-(l)
-carboxylique 3-substitué sont obtenus sans protection préalable du groupe amino primaire ou secondaire attaché à la position 3 de la molécule d'adamantane , car des produits de réaction possibles résultante de réactions se- mndaires sous la formation du dérivé fonctionnellement réactif de l'acide adamantane-(1)-carboxylique 3-substitué se sont avérés in- férieurs et sens importance pour l'obtention d'un rendement et d'une pureté satisfaisantes de l'adamantyl-(1)-pénicilline 3-substituée désirée par réaction entre le dérivé fonctionnellement réactif de l'acide adamantyl-(1)-carboxylique 3-substitué et l'acide 6-amino- pénicillanique.
En conséquence, il n'est pas nécessaire de protéger le groupe amino à la position 3 de,la molécule d'adamantane, lorsqu'on met en oeuvre le procédé assurant la production des pénicillines de la présente invention. A titre d'exemple, il s'est avéré que la
3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline peut être produite en de bons ren- démentis ,en faisant simplement réagir de l'acide 3-amino-adamantane- (1)-carboxylique avec, par exemple, du chlorure de thionyle, et en laissant ensuite le produit résultant réagir avec de l'acide 6- amino-pénicillanique dans un milieu aqueux et à une valeur de pH convenable à laquelle le groupe amino de l'acide 6-amino-pénicilla- nique dans tous ses caractères essentiels n'est pas ionisé, par exemple à une valeur de pH d'environ 5,5-7,0.
Comme le procédé standard de production des pénicilli- nes de la formule générale (1) dans laquelle R1 et/ou R2 sont de l'hydrogène est estimé devoir impliquer que le groupe amino attaché à la molécule d'adamantane soit protégé durant la réaction, par exemple par une carbobenzoxylation , la caractéristique précédente implique un avantage purement de préparation rendant superflu le clivage réducteur final du groupe carbobenzoxy nécessaire pour l'ob- tention de la pénicilline désirée de la formule (I).
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Les dérivés fonctionnels convenables de l'acide adaman- tape-(1)-carboxylique substitué en position 3 englobe les halogénures, tels que le chlorure d'acide carboxylique , les anhydrides d'acides carboxyliques, les anhydrides mixtes, tels que l'anhydride mixte avec un mono-ester d'acide carbonique ou avec un acide sulfonique, ou encore l'imidazolide de l'acide carboxylique.
Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre sui- vant des processus connus , en tenant cependant toujours compte de l'instabilité relative de la pénicilline obtenue.
A titre d'exemple, il est désirable de réaliser la réaction entre le dérivé fonctionnel de l'acide admantane-(l)-carbo- xylique substitué et l'acide 6-amino-pénicillanique à une tempéra- ture d'environ 0 C et de préférence à une valeur de pH voisine du point neutre , par exemple en présence d'un tampon convenable.
Sous de telles conditions, la réaction sera généralement terminée en une période de 15 minutes à quelques heures.
La pénicilline résultante peut, dans certains cas, être isolée par des méthodes utilisées d'une façon générale pour isoler des composés amphotères. C'est ainsi que la valeur du pH d'une solution aqueuse du composé peut être réglée au point iso- électrique du composé en cause, et le produit précipité , si il y en, peut être recueilli et purifié ensuite par cristallisation.
Des sels faiblement solubles des pénicillines peuvent, par exemple, être isolés également par une double décomposition 'réalisée dans l'eau , ou dans des mélanges d'eau et d'un solvant organique convenable, et ce d'une maniète connue.
A partir de ses sels aminés faiblement solubles ,la pénicilline peut être transformée de façon appropriée en son sel de sodium, par exemple, par -réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux en présence d'un solvant non miscible à l'eau, de sorte que l'amine est séparée. Un sel de sodium brueut alors être isolé
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par une dessiccation par congélation de la phase aqueuse et il peut alors être soumis à une purification supplémentaire.
Les matièresde départ de la formule (II) qui sont utilisées dans la forme de réalisation précitée sont des substances inconnues jusqu'à présent, qui peuvent être produites en partant de l'acide 3-bromo-adamantane-(1)-carboxylique aisément disponible et qui est décrit dans Chemische Berichte 95 669 (1962), Stetter & Mayer.
Par traitement de cet acide avec de l'acétonitrile dans
EMI11.1
de l'acide sulfurique, on obtient l'acide 3'-acêtamino'-ad<nnantane-(l)-
Carboxylique inconnu jusqu'à.présent qui, par saponification . est converti en l'aminé libre correspondante et, si on le désira, l'aci-
EMI11.2
de 3"amino-'adamantane-(l)-'carboxylique peut êtes mono- ou dialkylé pour produire les acides 3-mono- ou 3-dialkylamino<adamantane-(1)- carboxyliques
Suivant une autre forme de réalisation appropriée de
EMI11.3
l'invention, le composé 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline est pré- paré, en partant de l'acide 3-azido-adamantane-(1)-carboxylique .
inconnu jusqu'à présent, sous la forme de l'un de ses dérivés fonctionnellement réactifs, par exemple l'halogénure , que l'on met en réaction avec l'acide 6-amino-pénicillanique, la 3-azido-adaman- tyl-(1)-pénicilline résultante étant ensuite hydrogénée pour for- mer la 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline désirée.
On a trouvé qu'il convient tout particulièrement , dans ce dernier procédé , de réaliser l'hydrogénation à une valeur de pH déterminée, voisine du poit neutre, que l'on peut obtenir par une neutralisation successive du groupe amino fortement basique formé sous hydrogénation , par exemple par une addition automatique d'acide.
Dans cette forme de réalisation, la 3-amino-adamantyl- (l)-pénicilline est formée en des rendements et une pureté qui sont extrêmement bons, car des réactions secondaires sont évitées, et du fait que l'hydrogénation peut être rendue optimum grâce au con-
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trOle -du procédé par l'acide consommé en rapport avec la neutrali- sation citée ci-dessus.
EMI12.1
L'acide 2-aziclo-adamantane-(1)-carboxylique , utilisé comme matière de départ dans cette dernière forme¯de réalisation , peut être obtenu à partir de l'acide 3-bromo-adamantane-(l)-carboxy- lique, ce dernier composé étant mis en réaction avec de l'azothydru- re de lithium dans un solvant inerte et anhydre, par exemple du diméthylformamide.
EMI12.2
La 3-arnino-adamantyl-(.}-pniciJ.line préparée comme ci-dessus a un point de fusion de 236 C (décomposition) et une va- leur [a]20D de + 2530 (dans l'eau) , Sa solubilité dans l'eau sous forme d'un ampho-ion s'élève à environ 4,5% (en poids), une analyse. élémentaire d'un produit dont la teneur d'eau s'élève à 4,8% (en poids) , déterminée par la mathode de Karl Piocher, donnant les résultats suivants Trouvé C" 55,65; H: 7,15t N' 10,10%
EMI12.3
Calculé pour CxF273Q.i3C Ci 55,46? Es 7,10; Nt 10,21%
La présente invention concerne en outre des composi- tions thérapeutiques applicables dans le traitement des méladies infectieuses .
La composition de l'invention contient comme compo- sant thérapeutique, au moins un membre de la classe comprenant les , pénicillines de la formule générale (I) et leurs sels avec des bases organiques ou inorganiques, atoxiques, acceptables pharmaceu- tiquement , en mélange avec des agents auxiliaires et des supports pharmaceutiques solides ou liquides.
Dans cette composition, la matière thérapeutiquement active peut constituer 1 à 95%en poids de la composition.
La composition en cause peut être transformée à des formes pharmaceutiques de présentation ,par exemple des tablettes, des pilules, des dragées ou des suppositoires:., ou bien la compos- tion peut être placée dans des réceptacles, tels que des capsules ou des ampules, ou encore, dans le cas ou il s'agit de mélanges
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ou d'onguents, la composition peut être placée'dans des bouteilles, des tubes ou des réceptacles similaires.
.On peut utiliser, pour compléter de celles compositions, des supports solides ou liquides , organiques ou inorganiques , pharmaceutiques, convenant pour uhe administration par voie enté- rale, parentérale ou locale. L'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles et des graisses végétales et animales, de l'alcool benzylique, des gommes, des polyalkylène glycols, de la vaseline, du beurre de cacao, de la lanoline ou d'autres supports connus pour les médicaments con- viennent tous comme supports, tandis que l'on peut utiliser comme agents auxiliaires , des agents stabilisants, des agents mouil- lants, ou émulsionnants,
des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons pour a@surer une valeur de pH appropriée à la composition.
Un autre but de la présente invention réside dans le choix d'une dose convenable des pénicillines et des sels de pénicil- lnes de l'invention, que l'on peut administrer de manière que l'effet désiré soit atteint sans effets secondaires.
On a trouvé que les pénicillines ou les sels de péni- cillines de l'invention sont adminsitrés, de façon convenable, en dosages unitaires ne contenant pas moins de 100 mg , de préférence de 250 à 2000 mg de la pénicilline en cause, cette quantité étant calculée pour l'acide libre.
Par l'expression "dosage unitaire", on désigne une dose unitaire c'est-à-dire une dose simple, qui peut être administrée . aux patients et qui peut être facilement manipulée et emballée, tout en restant une dose unitaire physiquement stable comprenant soit la matière active seule, soit un mélange de cette matière ac- tive et de diluants ou supports pharmaceutiques , solides ou liqui- des.
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Si la composition doit être injectée, une ampute reliée,une fiole, ou un réceptacle similaire peuvent être prévus pour contenir une solution ou dispersion acceptable par voie pa- rentérale de la matière active à titre du dosage unitaire mentionné précédemment. Pour l'administration entérale, le dosage unitaire peut consister de préférence en 250 à 500 mg de la pénicilline en cause, par exemple sous la forme de tablettes qui devraient avan- tageusement etre revêtues d'un érobage entérique.
Suivant une forme de réalisation appropriée, cependant, les pénicillines de l'invention sont administrées sous la forme de préparation injectables , par exemple une dispersion aqueuse ou huileuse de la pénicilline, ces préparations pouvant contenir la pénicilline en cause sous:'la forme de l'ampho-ion ou de l'un de ses sels non toxiques, ou sous la forme de mélanges de ces composés, en vue d'obtenir par exemple un effet initial élevé et un effet prolongé désiré;. A cet effet, la préparation peut avantageusement contenir la fois un sel soluble dans l'eau de la pénicilline et l'un de ses sels insolubles dans l'eau.
Parmi' leels convenables des pénicillines de l'in- vention, on peut mentionner les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium et les sels d'aminés non toxiques, par exemple les trialkylemines, telles que la trié- thylamine, la procatne, le dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthyène diamine et d'autres amines utilisées pour former des sels avec les pénicillines connues.
Peur une administration parentérale, le dosage unitaire suivant la présente invention peut contenir de 250à 2000 mg, de préférence 1000 mg, par dose, cette quantité étant calculée pour l'acide libre.
Sous la forme des dosages unitaires mentionnés ci-dessus les pénicillines peuvent être administrées une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés , en tenant cependant compte
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toujours de L'état du patient.
Dans la pratique clinique, l'ampho-ion de 3-amino-ada mantyl-(1)-pénicilline a été utilisé avec succès , notamment dans le traitement de l'ostéomyélite.
Dans ce dernier traitement, une dispersion aqueuse de l'ampho-ion de la pénicilline est utilisée et,administrée par voie intramusculaire en des doses de 1000 mg par injection.
En liaison avec le traitement, on a établi que la mncentration de pénicilline dans le sang , deux heures après l'in- jection , s'élève à 16 microgrammes/ml, tandis que l'on relève 11 microgrammes/ml 4 heures après l'injection et 1,5 microgramme/ml 12 heures après l'injection , ces chiffres étant des moyennes.
Une concentration de pén illine élevée et constante convenable a été obtenue après 3 injections journalière qui ont été administrées durant la période de traitement s'étendant sur quel- ques semaines à plusieurs mois dans les cas graves , jusqu'à ce que l'on ait constaté le rétablissement par un examen clinique aussi bien que par un examaa bactériologique.
EXEMPLE 1
EMI15.1
Acide 3-acétamino-adamantane-(1)-carboxyljque On soumet à reflux pendant 20 heures un mélange d'acide
EMI15.2
3-bromo-adamantane-(l)-carboxylique (5,8 gr),d'ac6tonitrile (45 ml) et d'acide sulfurique concentré (9 ml)..
Après refroidissement, le mélange est versé dans de l'eau ( 250 ml) et la suspension résultante est concentrée sous , vide pour séparer la plus grande partie de l'acétonitrile.
On ajoute une solution aqueuse de soude caustique'., (33%) jusqu'à ce que le pH soit de 4/0 (environ 24 ml).
Le précipité est séparé par filtration , lavé avec de l'eau et desséché pour donner 4,4 gr du produit désiré, qui a un point de fusion de 23-240 C Deux recristallisations dans du métha-
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nol-acétonitrile élèvent le point de fusion à 254-258 C.
EMI16.1
Acide 3-amino-adamantane-(1)-carboxyliuue
Une solution d'acide 3-acétamino-adamantane-(1)-carbo- xylique (3,0 gr) dans de la soude caustique 4N (40 ml) est soumise à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement; le pH de la solu- tion est réglé à 7 avec de l'acide acétique . Le précipité cristal- lin est séparé par filtration , lavé avec de l'éthanol et desséché pour donner 2,20 gr du composé désiré qui a un point de fusion su- périeur à 330 C.
Pour purifier le composé, on met 2,0 gr de celui- ci en suspension dans de l'eau ( 10 m1) On ajoute du NaOH 4N (2ml) et'la solution résultante est filtrée à travers un adjuvant de fil- tration connu sous la marque "Dicalice". Le filtrat est réglé à un pH de 6,5 avec de l'acide acétique. Le précipité cristallin ainsi formé est séparé par filtration , lavé avec un peu d'eau puis avec de l'alcool, et desséché pour donner 1,55 gr d'acide 3-amino- ada- mantane-(1)-carboxylique pur.
Analyse : Calculé pour : C11H17NO2:
C : 67,66; H : 8,78; N : 7,17%
Trouvé : C : 67,49; H: 8,93 ; N: 7,24% EXEMPLE 2
EMI16.2
3-amino-adamantyl- 1)-pénicilline
On soumet à reflux de l'acide 3-amino- adamantane-(1)- carboxylique (1 gr) avec du chlorure de thionyle (4,6 ml) pendant
1 heure. On sépare l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est dissous dans du benzène (3 ml) et la solution résultante est évaporée sous une pression réduite pour enlever les traces de chlorure de thionyle. Ce procédé est répété pour laisser 1,3 gr d'un résidu solide, presque incolore.
L'analyse élémentaire et le spectre dans l'infrarouge suggère que ce produit est le chlorure d'acide 3-thionylimino-adamantane-(1)-carboxylique. On dissout 500 mg de ce produit dans de l'acétone sèche (8 ml) et la solution ré- sultante est ajoutée sur une période de 20 minutes avec agitation
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à une suspension d'acide 6-amino-pénicillanique (520 mg) dans de l'acétone aqueuse à 50% (20 ml), que l'on a préablement réglée à un pH de7,0 avec de la thriéthylamine. Durant le procédé ,' on maintient une vapeur de pH de 7,0 ppr l'addition d'une solution IN de triéthylamine dans de l'acétone aqueuse à 50% en provenance d'un appareil de titration automatique, A la fin de la réaction, qui se réalise à la température ambiante, on obtient une solution claire.
On sépare l'acétone sous vide et la solution aqueuse ré- sultante est soumis à essai pour ce qui concerne son activité an- tibactérienne par la méthode à la coupelle d'agar-agar, en utili- sant du Sarcina lutea comme organisme de test, et un échantillon pur de 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline à titre de composé de référence. Suivant ce test, 70% de la quantité théorique de 3- amino-adamantyl-(l)pnicilline sont formés. Une chromatographie sur papier révèle que seul un composé antimicrobien esprésent et que ce composé est identique à la 3-amino-adamantyl-(1)-péni- cilline, autentique.
La solution aqueuse est concentrée sous vide à un volume de 4 ml. Une addition d'acétone (40 ml) donne un précipité huileux qui, après décomposition et addition d'acétone fraîche , donne 900 mg d'un solide semi-cristallin qui contient 50% de la quantité théorique de 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline.
EXEMPLE 3
EMI17.1
3-amino-adamantyl- L -pénicilline
De l'acide 3-amino-adamantyl-(1)-carboxylique (1,0 gr) est'soumis à reflux avec du chlorure de thionyle (4,6 ml) pendant 1 heure. Après refroidissement, on sépare l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est dissous dans du benzène sec (3 ml) et la solution est évaporée sous vide pour séparer les traces de chlorure de thionyle. Le résidu (1,3 gr) est dissous dans du benzène sec ( 20 ml) et on fait barboter du gaz chlorhydrique sec à tra- vers la solution pendant 15 minutes pour donner un dépot d'une
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matière cristalline incolore . Le mélange est évaporé sous une pression réduite pour laisser 1,3 gr de chlorure d'acide 3-amino-
EMI18.1
adanantane-(1)-carboxylique sous la forme du chlorhydrate.
Cette matière est ajoutée à la température ambiante en petites portions à une suspension agitée d'acide 6-amino-pénicillanique (520 mg) dans de l'eau (10 ml)' que l'on à préalablement réglée à un pH de 5,5 avec du NaOH aqueux IN. Durant cette phase, on entretient un pH de 5,5 par l'addition de NaOH aqueux lN, cette addition étant contrôlée par un appareil,de titration automatique.
La solution résultante est soumise à essai pour ce qui concerne l'activité antibactérienne par la méthode à la coupelle d'agar-agar utilisant du Sarcina lutea comme organisme de test, Sui- vant ce test , environ 30% de la quantité théorique de 3-amino- adamantyl-(l)-pénicilline ont été formés. Une chromatographie sur papier révèle que seul un composé antibactérien est présent dans la soluti et que ce composé est identique à la 3-amino- adaman-
EMI18.2
tyl-(1)-pënicill..ne autentique.
EXEMPLE 4 3-amino-adamantvl- (1)-pénicilfline a. Une solution d'acide 3-amino-adamantane-(1)-carbo- xylique (195 mg) dans de la soude caustique 2N (1 ml) est refroidie dans de l'eau glacée et on y ajoute du carbobenzoxy chlorure (0,18 ml) . Le mélange est secoué à fond pendant 10 minutes. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique, le mélange est extrait avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau , séchée et ''évaporée jusqu'à siccité pour donner 200 mg d'acide 3-carbobenzo-
EMI18.3
xyamino-,adamantane-.(1)--carboxylique d'un point de fusion de 112- 1140C .
L'échantillon analytique, qui est obtenu apre-s recristal.li- sation dans de l'éther-hexène , a un point de fusion de 115-115,5 C , Analyse : Calculé pour : c19H23NO4; C:69,28; H : 7,04 ; N : 4,25%
Trouvé : C : 69,d9; H: 7,08; N: 4,19%
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b, On soumet à reflux de l'acide 3-carbobenzoxyamino- adamantane-(1)-carboxylique (500 mg) avec du chlorure de thionyle (4 ml) pendant 90 minutes. On sépare l'excès de chlorure de thiony- le sous vide et le résidu , qui consiste en du chlorure d'acide 3-carbobenzoxyamino-adamantane-(1)-carboxylique brut, est dissous dans de l'acétone (7 ml).
La solution résultante est ajoutée à 0 C à une solution d'acide 6-amino-pénicillanique (330 mg) dann une solution à 3% de bicarbonate de sodium (10 ml) avec agitation,
Après agitation pendant 30 minutes, le mélange est extrait avec de l'éther. La phase aqueuse est séparée , réglée un pH de 2,5 avec de l'acide sulfurique dilué et ensuite immédiate- ment extraite avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et
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séché, après quoi de la benxyl-p-phnyléthylamine (0,2 ml) est ajoutée pour précipiter le sel de benz1--phényléthy1amine cris- tallin de la 3-carbobenzoxyamino-adamantyl-(1()pénieilline , qui est recueilli , lavé à l'éther et séché pour donner un produit d'une pureté de 89%. c.
On met en suspension dans du bicarbonate de sodium
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aqueux à 3% (15 ml) , 650 mg du sel de ben2yl--phényléthylamine de 3-carbobenzoxyamîno-adamantyl-(1)-pdnicilline que 1] on jla décrit ci-dessus. On ajoute de l'acétate d'éthyle (15 ml) et le mélange est agité jusqu'à obtention de deux phases claires. La phase aqueuse est séparée et ajoutée à une suspension préhydrogénée de palladium à 5% sur du carbonate de calcium (5 mg) dans de l'eau (15 ml), après quoi le mélange est secoué sous une pression d'une atmosphère d'hydrogène.
Lorsque la consommation d'hydrogène cesse (après 30 minutes) , le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec de l'eau, Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont réglés à pH de 6 avec de l'acide sulfurique dilué et desséchés pour donner 400 mg de la 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline.
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EXEMPLE 5 3-amino-adamantvl-(1)-pénicilline a. Un mélange d'acide 3-bromo-adamantane-(1)-carboxyli- que (5,0 gr) et d'azotbydrure de lithium (10 gr) dans du diméthyl- formamide (40 ml) est soumis à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau. La solution (40 ml) est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec de l'éther (2 x 25 ml).
Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés et évaporés pour donner 2,5 gr d'un produit qui, en plus du composé acide 3-azido- adamantyl-(l)-carboxylique , contient une certaine quantité d'acide
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3-hyéroxy-adamantane=(1)-cai#>oxyliqyxT, Ce dernier composé est insolu' ble dans le tétrachlorure de carbone et ilest séparé par traite- ment avec ce solvant. Ce filtrat, qui contient l'acide 3-azido- adamantyl-(l)-carboxylique, est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 gr d'un gel de silice. Une élution avec du pentane-éther (85/15) donne 1,3 gr d'a- cide 3-azido-adamantyl-(1)-carboxylique pur, d'un point de fusion de 101-102 C.
Le spectre dans l'infrarouge (KBr) montre une forte bande à 2110 cm-1 b. On soumet à reflux de l'acide 3-azido-adamantyl- (l)-carboxylique (1,55 gr) avec du chlorure de thionyle (3 ml) pen dant 1 heure. L'excès de chlorure de thionyle est séparé sous vide et le résidu qui consiste en chlorure d'acide 3-azido-adamantyl- (l)-carboxylique brut, est dissous dans de l'acétone (25 ml) . La solution résultante est ajoutée sur une période de 15 minutes à 5 C à une solution d'acide 6-amino-pénicillanique (1,53 gr) dans une solution à 3% de bicarbonate de sodium (30 ml) avec agitation.
Après agitation pendant 1 heure à 5 C le mélange est lavé deux fois avec 25 ml d'éther. La phase aqueuse est recouverte d'une
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:ouche de 50 ml d'éther et elle est réglée à un pH de 2,1 avec le l'acide sulfurique dilué, la pénicilline libre passant dans la phase organique. Les couches sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois a nouveau avec des portions de 5 ml d'éther, on ajoute de l'eau (la ml) aux traits éthérés combi- nés et ensuite on ajoute une solution aqueuse concentrée de bicar- bonate de potassium avec agitation jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit de 7,0.
La phase aqueuse est séparée, on ajoute du n- butanol (50 ml; et le mélange est distillé sous vide pour séparer l'eau. on ajoute des quantités supplémentaires de n-butanol et la distillation est poursuivie jusqu'à ce que toute l'eau soit séparée.
Durantce procédé, le sel de potassium de 3-azido-adamantyl-(1)- pénicilline cristallise. Il est séparé par filtration , lavé à l'acé- tone et séché pour donner 2,1 gr d'un produit d'une pureté de 95% . c. Une solution du sel de potassium de 3-azido-ada- mantyl-(1)-pénicilline (400 mg) dans de l'eau (10 ml) est ajoutée à une suspension préhydrogénée de palladium à 5% sur du carbonate de calcium (800 mg) dans 5 ml d'eau. Le mélange est secoué sous une pression d'une atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec de l'eau (2 x 10 ml) . Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont réglés à un pH de 6 avec de l'acide chlorhydrique dilué et desséchés pour donner 330 mg de 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline ayant une pure- té de 72%.
Le spectre dans l'infrarouge montre que la bande azido forte a 2110 cm-1 dans le spectre de la matière de départ à disparu, tandis que la bande à 1775 cm-1 due au noyau de 0-lactame est encore présente.
Un chromatographe sur papier (solvant eau/acétate d'éthyle Nature!) papier "Whatman" n 1 tamponné avec du citrate de sodium à 10% à un pH de 5,6) est placé sur une plaque d'agar-agar ensemencée de staphylococcus aureus. Après incubation à 37 C,on observe une seule zone bien définie d'inhibition près de la
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place de départ, tandis qu'aucune autre zone d'inhibition ne peut être décollée ("Whatman" est une marque déposée) .
EXEMPLE
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3 m3.no-.adamant 1-. 1 Sn.a3. n
Une suspension préhydrogénée de palladium à 10% eux du carbonate de clacium (12 gr) dans de l'eau (250 ml) est réglée à une valeur de pH de 8,5. Une solution de 22,8 gr (50 mmoles) du sel de potassium de 3-azido-adamantyl-(1)-pénicilline dans 100 ml d'eau est ajoutée lentement avec agitation , tandis qu'on fait barboter un courant d'hydrogène à travers la suspension. Durant le procédé, on entretient une valeur de pH de 8,5 par addition d'acide acétique 2N, l'addition étant contrôlée par un appareil de titration automatique.
Lorsque l'hydrogénation est terminée (c'est- à-dire lorsque la consommation d'acide a cessé) , le catalyseur eet enlevé par filtration et lavé sur le filtre avec 3 portions de
25 ml d'eau, les filtrats et les liquides de lavage combinés étant ensuite @ lés à un pH de 6,50 avec de l'acide acétique. On ajoute du butanol normal (750 ml) et le mélange résultant est concentré sous vide , l'eau étant séparée par voie azéotropique. la solu- tion butanolique résiduaire , on ajoute de l'eau (3 ml) et une cristallisation est amorcée par grattage ou ensemencement. Après repos pendant la nuit dans un réfrigérateur, les cristaux canais- tant en une forme hydratée du produit désiré sont recueillis , lavés avec du butanol normal , puis avec de l'acétone, et finalement ils sont séchés.
Le produit ainsi obtenu est recristallisé de la façon suivante à Uhe solution de 10 gr (100 ml) , on ajoute de l'acétone (600 ml) lentement avec agitation . Après repos , les cristaux sont séparés par filtration , lavés aved de l'acétone et sèches pour donner 8,0 gr de la pénicilline désirée sous la forme de son mono- hydrate .Le point de fusion est de 235 c (décomposition) et la rotation optique [a]20 est de +253 (dans l'eau).
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Analyse : Calculé pour C19H27N3O4S.H2O
C: 55,46; H: 7',10; N:' 10,21%
Trouvé : C: 55, 67; H. 7,15; N : 10,10%
La teneur d'eau est déterminée'par la méthode de/karl Fischer comme étant de 4,8% La pénicilline pure a une solubilité dans l'eau d'environ 4,5% sous la forme de l'ampho-ion.
EXEMPLE
EMI23.1
3-dimthylamino-adamaltyl-(1)--ténicilline a. Acide 3dimdthy.amino-adamantane-{1)-carboxxlique
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A une solution d'acide 3amino-adamantanct(1)-caboxyli- que (10 gr) dans une solution aqueuse de potasse caustique 0,5 M (100 ml), on ajoute une solution aqueuse à 35% de formaldéhyde (8 ml) et, après repos pendant 15 mi tes, on ajoute un catalyseur à 10% de palladium sur du carbonate de calcium (6 gr) .
Le mélange est secoué sous une atmosphère d'hydrogène à environ 50 C . Durant 24 heures, on consomme 2,3 litres d'hydro- gène , puis la consommation cesse.
Après, séparation du catalyseur par filtration, le fil- trat est réglé au pH de 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis il est évaporé jusqu'à sccité Le résidu est traité avec 250 m1 d'éthanol chaud, on sépare par filtration la matière insoluble (KCl) et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu cristallin (12 gr) est recristallisé dans l'éthanol pour donner 8.8 gr du composé désiré.
Analyse Calculé pour C13H21No2 1/2 H20
C; 67,31: H: 9,54; Ni 6,04%
Trouvé : c: 67,70; H: 9,46; Ni* 5,98% b, 3-diméthylamino-adamantyl-(1)-pénicilline
On soumet & reflux de l'acide 3-diméthylamino-adamanta- ne-(1)-carboxylique (1,6 gr) avec du chlorure de thionyle (3ml) pendant 1 heure, L'excès de thionyle est séparé sous vide et le résidu qui consiste en du chlorure d'acide 3-diméthylamino-ada-
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mantane-(1)-carboxylique brut sous forme du chlorhydrate ,¯ est mis en suspension dans de l'acétone sèche (30 ml) et la suspension est ajoutée sur une période de 20 minutes avec agitation à une solu- tion d'acide 6-amino-pénicillanique (1,53 gr) dans une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de potassium-(50 ml) .
Après agitation pendant 1 heure à 0-5 c le mélange est lavé deux fois avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est réglée à une valeur de pH de 6,5 avec de l'acide 2-éthylhexanoique et concentrée sous vide jusqu'à un volume de 20 ml.
Une addition d'acétone (80 ml) donne la pénicilline dé- sirée sous forme d'une poudre amorphe blanche ayant une pureté de 85%.
En substituant l'acide 3-méthyl-éthylamino-adamantane-
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(l)-carboxylique et l'acide 3-diéthylamïno-adamantane--(1)-carboxy- lique à l'acide 3-diméthylamino-adamantane-(1)-carboxylique dans le procédé précédent,on obtient la 3-'méthyl-éthylamino-adamantane- (l)-pénicilline . et la 3-diéthylamino-adamantane-(l)-pénicilline.
EXEMPLE 8
EMI24.3
Sel de triéthylamine de 3-amino-adamantYl-(1)-pénici1Iine A une suspension de 3-aminà-adamantyl-(1)-pénicilline (410 mr) dans de l'eau (3 ml) , on ajoute de la triéthylamine (0,15 ml) . Une addition d'acétone (15 ml) à la solution claire résultante amène le composé désiré à cristalliser sous forme de cristaux in- colores qui sont recueillis,lavés à l'acétone et desséchés sous vide
De la même manière, on prépare les sels avec la tri- méthylamine, la méthyldiéthylamine, la triéthanolamine et l'éthyl- pipéridine .
EXEMPLE 9
EMI24.4
Sel de sodium de 3-amino=adamantyl-(11-nénicilline A une suspension de 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline (410 gr) dans de l'eau (3 ml) ,on ajoute une solution aqueuse de soude caustique lN (1,0 ml),et ce goutte à goutte avec agitation,
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Une addition d'acétone (20 ml) précipite le sel sodique désiré sous forme d'une poudre amorphe qui est séparée par filtration, lavée à l'acétone et desséchée sous vide à la température ambian- te.
D'une façon semblable, on prépare les sels de lithium, de potassium et de clacium.
REVENDICATIONS l, Dérivés de pénicilline de la formule générale
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dans laquelle chacun des R1 et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les esters facilement hydrolysables ou les sels acceptables phar- maceutiquement de ces pénicillines.
2. La 3-amino-adamantyl-(1)-pénicilline et ses esters facilement hydrolysables ou sels pharmaceutiquement acceptables.
3. La 3-diméthylamino-adamantyl-(1)-pénicilline et ses esters facilement hydrolysables ou sels acceptables pharmaceutique- ment.
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4. La 3-méthyl éthylamino-adamantyl-(1)-pênicilline et ses esters facilement hydrolysables ou sels acceptables pharma- ceutiquement.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.