DE1296142B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Aminobenzylpenicillin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ª‡-Aminobenzylpenicillin

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DE1296142B DE1963B0070420 DEB0070420A DE1296142B DE 1296142 B DE1296142 B DE 1296142B DE 1963B0070420 DE1963B0070420 DE 1963B0070420 DE B0070420 A DEB0070420 A DE B0070420A DE 1296142 B DE1296142 B DE 1296142B
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acetone
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    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
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Description

1 2
Es wurde ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung extrahiert wird. In der Formel ist R1 ein Kohlenvon «-Aminobenzylpenicillin und dessen Salzen ge- wasserstoffradikal mit einem Molekulargewicht zwifunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man sehen 340 und 510, M ist ein Wasserstoffatom, ein 1 Mol 6-Aminopenicillansäure mit etwa 1,0 bis 3,0 Mol Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom und χ be-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid in Wasser oder 5 deutet 1 oder 2. Die organische Lösungsmittelphase, einem mit Wasser gemischten Lösungsmittel bei einer die den Hauptteil des amphoteren «-Aminobenzyl-Temperatur von etwa—50 bis+2O0C und bei einem penicillins enthält, wird abgetrennt. Das restliche pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,5 umsetzt, das Reaktions- a-Aminobenzylpenicillin wird aus der wäßrigen Phase produkt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und ge- bei einem pH-Wert zwischen 1 und 3 mit einer geringebenenfalls in das Salz überführt. Es ist bekannt, io gen Menge eines mit Wasser nicht mischbaren orgadaß die salzsauren Chloride der Aminosäure so voll- nischen Lösungsmittels und mit — auf das Lösungsständig mit Wasser reagieren, daß beide Chloratome mittel bezogen —■ 0,5 und 10% Gewichtsprozent der unmittelbar bei Berührung mit kaltem Wasser Chlor- wäßrigen Lösung einer Verbindung der allgemeinen ionen bilden und dann leicht mit Silbernitrat für Formel
analytische Zwecke titriert werden können. Es war 15 R2OOCCHCH COOR3
daher überraschend, daß 2-Phenylglycylchloridhydro- ι 2
chlorid erfindungsgemäß mit 6-Aminopenicillinsäure '
umgesetzt werden konnte und dabei hohe Ausbeuten 0U3M
an a-Aminobenzylpenicillin liefert.
Bevorzugt werden 1,0 bis 1,1 oder 1,5 Mol 2-Phenyl- 20 extrahiert. In der Formel sind R2 und R3 niedrigere glycylchloridhydrochlorid in kleinen Anteilen einer Alkylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, und Lösung von 6-Aminopenicillansäure in Wasser oder M ist ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom. Die wäßrigem Aceton bei Temperaturen von —20 bis organische Lösungsmittelphase, die fast das ganze +200C oder —10 bis +100C oder bei 00C und bei restliche a-Aminobenzylpenicillin enthält, wird dann einem pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,5 oder 2 bis 3 zu- 25 abgetrennt. Das Produkt kann aus der organischen gesetzt. Lösungsmittelphase als Alkalimetallsalz bei Zusatz
Aceton in Mengen von beispielsweise 20 bis 90% von genügend Natrium- oder Kalium-2-äthylcapronat des Endvolumens kann durch andere Lösungsmittel, ausgefällt werden. Es kann auch in Zwitterionenform wie Dioxan, Tetrahydrofuran und niedere aliphatische durch Zusatz einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Alkohole, ersetzt werden, wobei flüchtige Lösungs- 30 Triäthylamin, bei einem pH-Wert von etwa 5,6 oder mittel leicht durch Destillation im Vakuum nach der durch Rückextraktion in eine geringe Menge Wasser Reaktion, z. B. bei einem pH-Wert von 5, wieder ent- bei einem pH-Wert von 5 bis 8, vorzugsweise 6,5 bis fernt werden können. Diese Maßnahmen sind beson- 7,0, und anschließende Einstellung der wäßrigen ders wertvoll, wenn die Reaktion bei oder über 00C Phase auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 5 gewonnen durchgeführt wird. Auch kann die Reaktionsmischung 35 werden.
durch Extraktion bei einem stark sauren pH-Wert, In den Produkten des vorliegenden Verfahrens ist
z. B. von 2, mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungs- das die Aminogruppe tragende Kohlenstoffatom der mitteln, wie Methylisobutylketon, gereinigt werden. Seitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wes-
Das feste salzsaure 2-Phenylglycylchlorid, dessen wegen diese Stoffe in zwei optisch aktiven isomeren Teilchen möglichst weniger als 5 Mikron im Durch- 40 Formen existieren können, den d(—) und L(+)-Diaschnitt betragen sollen, wird zweckmäßig in 10 bis 100 stereoisomeren und auch in einer optisch inaktiven gleichen Teilen über die Oberfläche der Lösung der DL-Form, die eine Mischung bei beiden optisch aktiven 6-Aminopenicillinsäure gestreut oder anderweitig fein Formen darstellt. Alle diese Isomeren wurden durch verteilt. Es kann auch nicht kontinuierlich oder als Verwendung der jeweils entsprechenden Form des kontinuierlicher Strom in Form eines Breies zugesetzt 45 2-Phenylglycylchloridhydrochlorids als Ausgangsmawerden, beispielsweise in trockenem Aceton oder terial hergestellt.
ähnlichen wasserfreien, nicht reagierenden, wasser- Das «-Aminobenzylpenicillin kann leicht in unlöslichen Lösungsmitteln aufgeschlemmt, oder als giftige Metallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Lösung in einem Lösungsmittel, wie Dimethylacet- Calcium-, Aluminiumsalz, in das Ammoniumsalz und amid. Im letzteren Fall ist die Menge des Dimethyl- 50 in ungiftige, substituierte Ammoniumsalze, ζ. Β. mit acetamide möglichst gering zu halten, da diese dazu Trialkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylneigt, die Gewinnung des Endproduktes zu beeinflussen. /3-phenäthylamin, N-Methyl-l,2-diphenyl-2-hydroxy-Es ist vorteilhaft, der wäßrigen Lösung der 6-Amino- äthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydropenicillinsäure anorganische Chloride, wie Natrium- abietylamin, Ν,Ν'-bis-DehydroabietyIäthylendiamin chlorid oder Calciumchlorid, bis zur Sättigung zu- 55 und N-(nieder)-Alkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperizusetzen. Die Reaktionslösung kann bei einem pH- din, umgewandelt werden. Wert von 4 oder 6 oder 7 filtriert werden. 2 - Phenylglycylchloridhydrochlorid kann auf f ol-
Nach beendeter Reaktion wird das amphotere gende Weise erhalten werden:
a-Aminobenzylpenicillin durch ein »Trägerverfahren« a) d(—)-2-Phenylglycin (25 g; 0,165 Mol, [a]z> = 153°) gewonnen. Dieses besteht darin, daß das Penicillin 60 wurde in 500 ml Methylenchlorid suspendiert, aus der wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen Phosphorpentachlorid (63,0 g; 0,30 Mol) wurde
und 3 mit einem geringen Volumen eines mit Wasser bei 3°C der Suspension zugesetzt. Nach 10 Mi-
nicht mischbarem organischen Lösungsmittels und mit nuten wurden 2 ml Dimethylformamid der Re-
— auf das Lösungsmittel bezogen — 0,5 bis 10 Ge- aktionsmischung zugegeben, die dann 10 Mi-
wichtsprozent der wäßrigen Lösung einer Verbindung 65 nuten in einem Eisbad und anschließend noch der allgemeinen Formel 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurden.
Das 2-Phenylglycylchloridhydrochlorid wurde ab-(R1SO3)^M filtriert, mit Methylenchlorid und Äther ge-
3 4
waschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd weißen Nadeln von d(—)-«-Aminobenzylpenicillin mit 2 Stunden getrocknet; Ausbeute 19,6 g. Methylisobutylketon und anschließend mit einem
b) Eine Suspension von trockenem DL-2-Phenyl- Gemisch niederer Alkane gewaschen und getrocknet; glycin (10,0 g; 0,066 Mol) in 400 ml Tetrachlor- durch biologischen Versuch wurde eine Reinheit von kohlenstoff wurde auf O0C abgekühlt und dann 5 100% gefunden, der Schmelzpunkt unter Zersetzung mit Phosphorpentachlorid (15,0 g; 0,072MoI) war 197,5 bis 210,50C, (korrigiert) die Ausbeute versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Mi- war 1,9 g (45 % der Theorie),
nuten in einem Eisbad und dann 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das d L-2-Phenylglycyl- Beispiel 2
chloridhydrochlorid wurde dann abfiltriert, mit 10
trockenem Äther gewaschen und 3 Stunden im Zu 6-Aminopenicillinsäure (10,8 g; 0,05MoI) in
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. 200 ml Wasser und 1000 ml Aceton von -4O0C und
Ausbeute 11,2 g (82% der Theorie). einem pH-Wert von 6,3 wurden unter Rühren alle
Die Infrarotanalyse ergab im wesentlichen das 5 bis 7 Minuten 21,6 g festes d(—)-2-Phenylglycyl-
gewünschte Produkt mit geringen Beimengungen von 15 chloridhydrochlorid in Anteilen von je 2 g gegeben.
wahrscheinlich 2-Phenylglycin. Nach Zusatz von 6,0 g des salzsauren Chlorids wurden
2,0 ml 4n-Natronlauge (bis zu einer Gesamtmenge
Beispiel 1 von 10 m0 nacn jedem Zusatz des salzsauren Chlorids
zugefügt. Nach insgesamt 75 Minuten Rühren wurde
6-Aminopenicillinsäure (5,0 g; 0,023 Mol) wurde 20 die Temperatur der klaren Reaktionslösung rasch bei einem pH-Wert von 6,0 in 100 ml Wasser gelöst, auf 2O0C erhöht, während der pH-Wert von 1,1 auf 2 Aceton (400 ml) zugesetzt und die Lösung auf 00C eingestellt wurde. Der größte Teil des Acetons wurde abgekühlt. durch Destillation im Vakuum entfernt; es verblieb
Während 30 Minuten wurde festes d(—)-2-Phenyl- ein an d(—)-«-Aminobenzylpenicillin reiches wäßriges glycylchloridhydrochlorid (7,1 g; 0,035 Mol) in etwa 25 Konzentrat, das von einem pH-Wert von 1,1 auf einen 10 Teilen zugesetzt. Die Temperatur blieb bei —5 bis von 2,1 eingestellt wurde; es wurde filtriert, und die —1°C, und der pH-Wert fiel auf 1,5, nachdem die 270 ml betragende Menge ergab durch biologische BeHälfte des d(—^-Phenylglycylchloridhydrochlorids Stimmung eine 81%ige Ausbeute an gewünschtem zugegeben war. Für den Rest wurde der pH-Wert Produkt,
durch Zusatz von wäßriger Natronlauge auf 1,5 bis 30 50 ml dieses wäßrigen Konzentrates wurde auf
2.0 gehalten. Am Ende der Reaktion wurde der einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, 20 Minuten abgepH-Wert auf 5,0 eingestellt, und die filtrierte klare kühlt, filtriert und bei einem pH-Wert von 2,0 mit gelbe Lösung wurde im Vakuum auf 100 ml einge- 37 ml einer 10%igen Lösung von Bis-(2-äthylhexyl)-engt. Nach dem Einengen wurde der pH-Wert von natriumsulfosuccinat in Methylisobutylketon extra-7,6 auf 7,0 eingestellt, die Lösung auf 3° C abgekühlt, 35 hiert. Die das gewünschte Produkt enthaltende orgader ausgefallene gelbe Niederschlag abfiltriert, ge- nische Lösungsmittelphase wurde abgetrennt und trocknet (korrigierter Schmelzpunkt 179 bis 2300C; deren pH-Wert auf 4,0 mit 10%iger NaOH eingestellt.
1.1 g) und verworfen. Nach Filtrieren wurde die Lösung auf Eis gehalten Das gelbe Filtrat wurde bei einem pH-Wert von 2 und der pH-Wert langsam auf 5,5 mit 10%iEer NaOH
mit 25 ml Methylisobutylketon gewaschen, wodurch 40 gesteigert, wodurch d(—)-a-Aminobenzylpenicillin in die gelbe Farbe verschwand und eine kleine Menge fester Form ausfiel. Nach 2 Stunden wurde das Proeiner weißen Substanz ausfiel. Die Mischung wurde dukt abfiltriert, anschließend mit trockenem Methyldurch Diatomeenerde filtriert und die wäßrige Phase isobutylketon und niederen Alkanen gewaschen und (216 ml) abgetrennt; der pH-Wert der wäßrigen Phase getrocknet. Das Gewicht betrug 1,3 g(38% Ausbeute); wurde auf 7,0 eingestellt; ein 5Ofach verdünnter 45 die biologische Bestimmung ergab einen Gehalt von Anteil ergab bei Prüfung 575 mcg/ml, entsprechend 960 bis 990 mcg/mgm d(—^a-Aminobenzylpeniccilin. einer Gesamtausbeute von 6,2 g oder 72%.
Diese wäßrige Phase, die das d(—)-a-Aminobenzyl- Beispiel 3
penicillin enthält, wurde zweifach bei einem pH-Wert
von 2,0 mit 5,5 g Bis-(2-äthylhexyl)-natriumsulfo- 50 Es wurden wäßrige Lösungen von 6-Aminopeni-
succinat (0,0124 Mol) in 110 ml Methylisobutylketon cillinsäure (6-APS) in Wasser oder in gesättigter
extrahiert. wäßriger Natriumchloridlösung hergestellt, denen ent-
Das Methylisobutylketon wurde in 2 gleiche Teile weder 1 Teil oder 4 Teile Aceton zugesetzt wurden,
geteilt (je 110 ml). Ein Teil wurde mit Triäthylamin, um die Endkonzentration der 6-Aminopenicillinsäure
der andere mit 10%iger NaOH auf einen pH-Wert 55 von 2 auf 40 mcg/ml zu bringen. Die Lösungen wurden
von 5,6 eingestellt. Diese wurden in der Kälte 1,5 Stun- unter Rühren von —40 auf O0C gebracht. Festes
den gerührt, um das d(—)-ix-Aminobenzylpenicillin d (—) - 2 - Phenylglycylchloridhydrochlorid (Cl-HCl)
auszufällen. wurde in 2 Teilen in einer Menge zugegeben, die einem
Das mit Triäthylamin versetzte Methylisobutylketon Molverhältnis von salzsaurem Chlorid zu 6-APS von wurde filtriert. Die weißen Prismen des D(—)-a-Amino- 60 entweder 1,5 oder 3,0 entspricht. Gleichzeitig wurde benzylpenicillins wurden mit Methylisobutylketon und in einigen Fällen Triäthylamin (TAeA) in einer dem anschließend mit einem Gemisch niederer Alkane salzsauren Chlorid äquimolekularen Menge zugegeben, gewaschen und getrocknet; durch biologischen Ver- Nach 5 oder 10 Minuten Schütteln wurden die Resuch wurde eine Reinheit von 90,5% gefunden, der aktionsprodukte auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt Schmelzpunkt unter Zersetzung war 198 bis 210,50C 65 und biologisch der Gehalt an d(—)-a-Aminobenzyl-(korrigiert), die Ausbeute war 2,6 g (61,5 % der penicillin bestimmt, aus dem die prozentuale Ausbeute Theorie). Das mit Natriumhydroxyd neutralisierte berechnet wurde. Die Bedingungen und Ergebnisse Methylisobutylketon wurde ebenfalls filtriert, die waren folgende:
Konzentration 5 Konzentration Temperatur Äquivalenz TAeA Aceton Ausbeute
Versuch 6-APS mg/ml NaCl 0C Cl-HCl % %
Nr. 10 gesättigt -40 3 ja 80 53
1 40 nicht 0 3 ja 20 59
3 8 gesättigt 0 3 ja 20 42
5 40 gesättigt 0 1,5 nein 20 40
7 40 gesättigt -25 1,5 ja 20 61
9 8 gesättigt -25 3 nein 20 32
11 10 gesättigt 0 3 nein 80 70
13 2 gesättigt -40 1,5 nein 80 65
15 2 gesättigt 0 1,5 ja 80 64
2 2 nicht -40 3 ja 80 67
4 8 nicht - 4 1,5 ja 20 10
6 8 nicht 0 1,5 nein 20 10
8 40 nicht - 5 3 nein 20 22
10 10 nicht 0 1,5 ja 80 75
12 2 nicht 0 3 nein 80 65
14 10 nicht -40 1,5 nein 80 61
16
Beispiel 4
6-AminopenicilIinsäure (0,5 g) wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 2,5 g Natriumchlorid und ml Aceton gelöst und während des Zusatzes von ao viermal 1,0 g festem d(—^-Phenylglycylchloridhydrochlorids auf -4O0C gehalten. Gleichfalls wurden 1,25 ml 4n-NaOH zugegeben. Die Ausbeute an d(—)-a-AminobenzylpenicilIin (wie durch biologische Prüfung des Reaktionsproduktes nach Verdünnen as mit Wasser auf 250 ml bei einem pH-Wert von 6 bestimmt wurde) betrug 74%·

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 6-Aminopenicillinsäure mit etwa 1 bis 3 Mol 2-Phenylglycylchloridhydrochlorid in Wasser oder einem mit Wasser gemischten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa —50 bis +200C und bei einem pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,5 umsetzt, das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls in das Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol 6-Aminopenicillinsäure mit etwa 1 bis 1,5 Mol 2-Phenylglycylchlorid bei einer Temperatur von etwa 00C und einem pH-Wert von etwa 2 bis 3 umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium ein anorganisches Chlorid gelöst enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Aceton ist und daß nach der Umsetzung ein wesentlicher Teil des Acetons durch Vakuumdestillation bei etwa einem pH-Wert von 5 aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches nach der Umsetzung bis auf etwa 7 erhöht wird und unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt werden.
6. Verfahren zur Herstellung von d(—)-«-Aminobenzylpenicillin nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß d(—)-2-Phenylglycylchloridhydrochlorid verwendet wird.
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