DE855853C - Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten Pteridinen - Google Patents
Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten PteridinenInfo
- Publication number
- DE855853C DE855853C DEP36566D DEP0036566D DE855853C DE 855853 C DE855853 C DE 855853C DE P36566 D DEP36566 D DE P36566D DE P0036566 D DEP0036566 D DE P0036566D DE 855853 C DE855853 C DE 855853C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- pteroylglutamic
- solution
- ecm
- pteroylglutamic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 17. NOVEMBER 1952
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12p GRUPPE 10
p 36566 IVc112p D
Coy Webster Waller, Pearl River, N. Y. (V. St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)
Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsäure von verwandten Pteridinen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 12. März 1949 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 20. März 1952
Patenterteilung bekanntgemacht am 18. September 1952
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 5. Oktober 1946 ist in Anspruch genommen
Die Pteroylglutaminsäure oder Folinsäure der Formel
0H O COOH
N
NH2-,,
NH2-,,
N N : i
V/ V-CNh-CHCH2CH2COOH
;N' N' ■
ίο stellt bekanntlich ein wichtiges therapeutisches Mittel | Oxydationsprodukte, Zwischenprodukte, Konden-
zur Behandlung der Makrozytenanämie, anderer ' sations- und/oder Polymerisationsprodukte, Hydro-
ähnlicher Blutkrankheiten und gewisser Tropen- lysenprodukte und verschiedene andere Zersetzungs- -
krankheiten dar. Die bekannten Verfahren zur
produkte als biologisch nicht aktive Nebenprodukte
Herstellung dieser Säure führen aber zu Gemischen, enthalten. Ihre Abtrennung zwecks Reinigung "der
die neben Folinsäure verschiedene Stellungsisomere, Folinsäure von schädigenden Produkten in tech-
nischcm Ausmaße gestaltet sich schwierig, vor allem wegen der Ähnlichkeit vieler Eigenschaften
der letzteren mit denen der ersteren, vor allem der Löslichkeit.
Es wurde nun gefunden, daß man Pteroylglutaminsäure von den verwandten Pteridinen und anderen
Verunreinigungen unter Erhalt therapeutisch verwendbarer Produkte verhältnismäßig hohen
Reinheitsgrades vorteilhaft, auf einfache Weise ίο trennen kann, wenn die unreine Pteroylglutaminsäure
in einer wäßrigen Lösung, einer mindestens 2n-, vorzugsweise wenigstens 5n-Säure
gelöst wird und die Lösung unter Verdünnung mit Wasser auf eine Normalität von ungefähr
0,5 bis 5 n, vorzugsweise von ι ibis 2n, gebracht
wird, worauf die Pteroylglutaminsäure ausfällt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun so ausgeführt, daß das synthetische Rohprodukt in
einer verhältnismäßig konzentrierten Säure aufgelöst wird, worauf vom Ungelösten abfiltriert
wird. Hierbei werden offenbar schon die meisten biologisch nicht aktiven Pteridine entfernt.
Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet, doch sind auch Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chloressigsäuren, Ameisensäure, Toluolsulfonsäure verwendbar.
Die Stärke der verwendeten Säure soll mindestens 2 η sein, doch wird vorzugsweise mit einer
über 5 η-Säure gearbeitet. Ein Erhitzen der Lösung ist im allgemeinen nicht erforderlich, wenn auch
ein Erwärmen bis gegen 750 C nicht oder nur - mäßig zersetzend auf die Pteroylglutaminsäure
wirkt, weshalb die zulässigen Temperaturen für die Auflösung derselben zwischen o° C oder niedriger
und 75° C liegen.
Die Gewinnung der gereinigten Folinsäure erfolgt durch Ausfällung beim Verdünnen der Säurelösung
auf eine Normalität zwischen 0,5 und 5 η. Eine stärkere Verdünnung als auf 0,5 η fällt Verunreinigungen
mit, während eine schwache auf mehr als 5n-Sä<ure die Pteroylglutaminsäure teilweise
gelöst läßt. Die günstigste Säurekonzentration beim Verdünnen ist 1 bis 2 η bei einem Gehalt
von ι Teil Pteroylglutaminsäure auf 100 bis 200 Teile Lösung.
Zweckmäßig kann es sein, insbesondere, wenn ein Ausgangsmaterial von geringer Reinheit verwendet
wird, zur konzentrierten Säurelösung Aktivkohle hinzuzusetzen, die vor der Verdünnung
durch Filtrieren zu entfernen ist. Hierdurch wird eine Verbesserung der Reinigungswirkung erzielt,
jedoch nur bei stärkerer Säurekonzentration, da Aktivkohle Pteroylglutaminsäure bei schwächeren
Säurekonzentrationen adsorbiert. Die zusätzliche Reinigungswirkung der Aktivkohle scheint darin
zu bestehen, Pteridine und andere Stoffe zu adsorbieren, die durch die Säurebehandlung nicht abtrennbar
sind, andererseits aber beim Verdünnen der Lösung zusammen mit Folinsäure ausfallen.
. .
Bei spiel ι
Rohe Pteroylglutaminsäure, die 1 g aktives Material enthält, während das übrige aus der Synthese
stammende Nebenprodukt aus Pteridinen besteht, wurde in 20 ecm Salzsäure (12η) bei Zimmertemperatur
aufgelöst. Die Lösung wurde dann mit einigen Gramm Aktivkohle behandelt und filtriert.
Die klare Lösung wurde dann mit Wasser auf eine Konzentration von 1 η-Salzsäure verdünnt. Beim
Stehen schieden sich Pteroylglutaminsäurekristalle aus der Lösung ab.
Ein rohes Reaktionsgemisch von 17,5 g, das 5 g reine Pteroylglutaminsäure enthielt, wurde mit
100 ig ιΓ2 η-Salzsäure bei 320C gemischt. Der
größte Teil des Stoffes löste sich zu einer klaren braunen Lösung auf, wurde jedoch nach 15 Minuten
langem Stehen etwas getrübt. Dann wurden 25 g Aktivkohle zugefügt und nach 20 Minuten
das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wurde gewaschen, zuerst mit 20 ecm i<2nSalzsäure, dann mit
10 ecm derselben, und das Filtrat samt Waschsäure mit iooccrn Wasser verdünnt und auf 50C ungefähr
ι Stunde lang abgekühlt. Der Niederschlag wurde auf dem Filter gesammelt, mit Wasser und Aceton
gewaschen und getrocknet. Die chemische Untersuchung des Produktes ergab einen Gehalt von
82,1 °/o Pteroylglutaminsäure. Ausbeute 1,334g.
Nach Stehen über Nacht setzte die Lösung eine zweite Ausbeute an Kristallen ab, die einen etwas
höheren Reinheitsgrad aufwiesen. Ausbeute 0,44 g einer 85,o,0/oigen Pteroylglutaminsäure.
Beispiel 3 g5
4 g eines rohen Reaktionsproduktes, das 24,8% reine Pteroylglutaminsäure enthielt, während der
Rest aus verwandten Pteridinen und einigen Filterresten bestand, wurden mit 20 ecm I2n-Salzs:äure
gemischt, dann 1 g Aktivkohle zugefügt und der Schlamm filtriert. Das leicht gelbe Filtrat wurde
auf 100 ecm mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Nach 16 Stunden wurde der gebildete gelbe Niederschlag
gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Bei der Analyse ergab
das Produkt 85,5 °/oige Pteroylglutaminsäure. Ausbeute 0,8555 g.
Ein rohes Gemisch von 10,4g, das ig reine
Pteroylglutaminsäure in Form des Zinksalzes enthielt, wurde mit 20ecm I2n-Salzsäure angeteigt
und mit 1 g Aktivkohle behandelt. Der Schlamm wurde dann filtriert und der Kuchen mit genügend
Wasser gewaschen, so daß sich ein Gesamtvolumen von 100 ecm ergab. Pteroylglutaminsäure von höherem
Reinheitsgrad schied sich beim Stehen aus der Lösung aus. Ausbeute 0,344 g.
Beispiel ς
Zu 40 ecm konzentrierter Salzsäure wurden bei Zimmertemperatur 3,91 g 39,3 °/oige Pteroylglutaminsäure
sowie 10 g Aktivkohle zugefügt und der Schlamm V2 Stunde lang gerührt. Nach dem Filtrieren
durch ein gesintertes Glasfilter wurde das Filtrat auf 430 ecm verdünnt. Nach Vsstündigem
Stehen bei Zimmertemperatur begann'die Pteroylglutaminsäure
aus der Lösung auszukristallisieren. Die Lösung würde 3A Stunde lang bei 25° C gerührt
und dann auf 100C abgekühlt, die festen
Teile abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6o° C ergab die
Analyse einen Gehalt von 92,2 °/o Pteroylglutaminsäure und 2.9 °/o Wasser. Ausbeute 1,11g.
Das in dem vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung
von weniger Aktivkohle, 3 Gewichtsteile für jedes Teil reine Pteroylglutaminsäure. Das erhaltene
Produkt hatte einen wenig höheren Reinheitsgrad und wurde in wesentlich höherer Ausbeute gewonnen.
ao 5 g 88 Voiger Pteroylglutaminsäure wurden in 50 ecm 37°/oiger Salzsäure gelöst, mit 5 g Aktivkohle
behandelt und filtriert. Die Kohle wurde mit 100 ecm Chlorwasserstoff gewaschen und darauf
die Waschwässer mit dem Filtrat vereinigt, das
as dann auf 500 ecm mit warmem Wasser verdünnt
wurde. Bei dem Stehen bei 4 bis 6° C schieden sich 4,6 g kristallinische Pteroylglutaminsäure ab. Nach
Wiederholen der Kristallisation wurde das Produkt gesammelt, mit Wasser, Alkohol und Äther
gewaschen und bei 1400 C 4 Stunden lang getrocknet.
Die chemische Analyse des Produktes auf C, H und X ergab nahezu vollständig die hteoretischen
Werte für C19H19O6N7 · H2O.
2,78 g eines Rohmaterials, das i2°/o Pteroylglutaminsäure
enthielt, wurden in 15 ecm 15 η-Phosphorsäure
gelöst. Die Lösung wurde dann mit 2,78 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Kohle
wurde mit 10 ecm Phosphorsäurelösung gewaschen, die Waschflüssigkeiten und das Filtrat vereinigt
und auf 100 ecm mit Wasser verdünnt. Nach Stehen über Nacht bei 4 bis 6° C wurde eine
50°/oige Pteroylglutaminsäure erhalten. Ausbeute 0,42 g.
Nach zweifacher Wiederholung der vorstehend beschriebenen Behandlung stieg der Reinheitsgrad
der Pteroylglutaminsäure auf ungefähr 92 °/o bei einer Ausbeute von 0,104 g.
2,78 g I2%»iger Pteroylglutaminsäure wurden in
einem Gemisch von 20 g Trichloressigsäure in 20 g Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1 g
Aktivkohle behandelt, filtriert und auf 120 ecm mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde erwärmt,
bis sich eine klare Lösung ergab, die dann mit 1 g Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Beim
Abkühlen des Filtrats schied sich schnell eine teerige Masse ab, die entfernt wurde. Beim
Stehen bei 4 bis 6° C schieden sich Pteroylglutaminsäurekristalle
von 8o°/oigem Reinheitsgrad aus. Ausbeute 0,22 g. Eine zweite Ausbeute an Kristallen,
die beim weiteren Stehen sich abschieden, hatte einen Reinheitsgrad von 90%. Ausbeute 0,05 g.
2,78g" Rohmaterial mit 10% Pteroylglutaminsäuregehalt
wurden in 8 ecm i8n-Schwefelsäure gelöst, mit 1 g Aktivkohle behandelt und filtriert.
Die Kohle wurde mit 2 ecm I2n-Schwefelsäure
gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt, das auf 90 ecm verdünnt war, und bei
4 bis 6° C über Nacht stehen gelassen. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und das Filtrat
mit Wasser auf 180 ecm verdünnt. Nach dem Stehen bei 4 bis 6° C schied sich Pteroylglutaminsäure
von 50 °/o Reinheitsgrad aus. Ausbeute 0,25 g.
5 g i2°/oiger Pteroylglutaminsäure wurden in 20 ecm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure gelöst, mit
3 g Aktivkohle behandelt, filtriert, ein zweites Mal mit 3 g Kohle behandelt und nochmals filtriert. Das
Filtrat wurde auf 200 ecm mit Wasser verdünnt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Das kristalline Produkt, welches sich abgeschieden hatte, wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet
und untersucht. Es erwies sich als 88°/oige Pteroylglutaminsäure in einer Ausbeute von 0,215 g.
Durch Auflösen in starker Säure und darauffolgendes Verdünnen der Lösung erhält man ein
wesentlich reineres Produkt bei der Behandlung von Pteroylglutaminsäure, die schon einmal auf
75 bis 90% Reinheit gereinigt worden ist. Die Kristalle der Pteroylglutaminsäure, die sich niederschlagen,
haben einen Reinheitsgrad von etwa 95 %. Bei diesem Verfahren wird Pteroylglutaminsäure
in heißem 'Wasser mit einem Minimum starker Säure zur Erreichung der Lösung aufgelöst.
Beim Abkühlen scheiden sich die genannten Kristalle ab.
ig Pteroylglutaminsäure von 88°/oigem Reinheitsgrad
wurden in 20 ecm 2on-Phosphorsäure gelöst. Die Lösung wurde dann mit heißem Wasser
auf 100 ecm verdünnt. Die Kristallisation setzte alsdann ein. Nach Stehen über Nacht bei 4 bis 6° C
konnten 0,88 g Pteroylglutaminsäure von verbessertem Reinheitsgrad gewonnen werden.
Das vorstehende Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von i8n-Schwefelsäure, Ausbeute
0,85 g; 7o%iger Salpetersäure, Ausbeute 0,75g; Dichloressigsäure,Ausbeute0,75g; 90°/oiger
Ameisensäure, Ausbeute 0,45 g, un^ 75°/oiger
Toluolsulfonsäure, Ausbeute 0,2 g. In jedem Fall schied sich Pteroylglutaminsäure von verbessertem
Reinheitsgrad ab.
Claims (2)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsäure von verwandten Pteridinen, dadurch gekennzeichnet, daß die unreine Pteroylglutaminsäure in einer wäßrigen Lösung einermindestens 2 η-, vorzugsweise wenigstens 5 η-Säure gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt auf eine Normalität von ungefähr 0,5 bis 5 η, vorzugsweise von 1 bis 2 η, gebracht wird, worauf die Pteroylglutaminsäure ausfällt.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 'daß der konzentrierten Säurelösung Aktivkohle zugefügt und diese vor der Verdünnung durch Filtrieren wieder entfernt wird.5489 11.52
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP36566D DE855853C (de) | 1949-03-12 | 1949-03-12 | Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten Pteridinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP36566D DE855853C (de) | 1949-03-12 | 1949-03-12 | Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten Pteridinen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE855853C true DE855853C (de) | 1952-11-17 |
Family
ID=580199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEP36566D Expired DE855853C (de) | 1949-03-12 | 1949-03-12 | Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten Pteridinen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE855853C (de) |
-
1949
- 1949-03-12 DE DEP36566D patent/DE855853C/de not_active Expired
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2845372C2 (de) | ||
DE2309582B2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid aus seinen wäßrigen Rohlösungen und dabei gebildete Komplexverbindung mit Calciumchlorid | |
DE1445186B2 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
DE2431483A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkalioder ammoniuminsulinen | |
DE862897C (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine | |
DE2261926C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von DL-Methionyl-DL-methionin | |
DE855853C (de) | Verfahren zur Abtrennung der Pteroylglutaminsaeure von verwandten Pteridinen | |
DE69229677T2 (de) | Verfahen zur herstellung von (s)(+)-4, 4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion | |
DE889154C (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine | |
DE1296142B (de) | Verfahren zur Herstellung von ª‡-Aminobenzylpenicillin | |
AT229874B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen | |
DE2317179C2 (de) | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat | |
DE2112634B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserarmer 6-(Da-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)" penicillansäure sowie deren Natrium- und Kaliumsalz | |
DE883152C (de) | Verfahren zur Abtrennung von Folinsaeure | |
DE2164399C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von Alkalimetallsalzen der 7-(2'-Thienylacetamido)cephalosporansäure | |
DE910892C (de) | Verfahren zur Herstellung einer di- bzw. tetrahydrierten Formylteroinsaeure und ihrer Derivate | |
DE949303C (de) | Verfahren zur Gewinnung der Antibiotika Tetracyclin, Chlor- und/oder Bromtetracyclin aus ihren waessrigen Loesungen | |
DE830243C (de) | Verfahren zur Herstellung kristalliner Ammoniumsalze der Penicilline | |
AT233010B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-dihydro-1, 2, 4-thiadiazin-1, 1-dioxyden | |
DE2205169A1 (de) | Verfahren zur Herstellung antibakterieller Mittel | |
DE1207933B (de) | Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin | |
DE738814C (de) | Verfahren zur Abtrennung von Mellitsaeure | |
DE1545652C (de) | 3-(alpha-Hydroxyäthyl)-6-chlor-7sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxyd | |
DE915340C (de) | Verfahren zur Herstellung von Folsaeure aus ihren niedermolekularen Dialkylestern | |
AT234267B (de) | Verfahren zur Gewinnung von Tetracyclin |