DE2309582B2 - Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid aus seinen wäßrigen Rohlösungen und dabei gebildete Komplexverbindung mit Calciumchlorid - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid aus seinen wäßrigen Rohlösungen und dabei gebildete Komplexverbindung mit CalciumchloridInfo
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Description
35
Die Erfindung bezieht sich auf die Gewinnung von reinem/-Dimethylamino-e-desmethyl-e-desoxytetracyclinhydrochlorid
aus seinen wäßrigen Rohlösungen, zum Beispiel aus einer Kristallisationsmutterlauge, durch
Umsetzen mit Calciumchlorid und Überfahren der dabei « gebildeten Caldumverbindung in ein schwer lösliches
Calciumsalz, Abfiltrieren desselben und Kristallisation des 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorids
aus dem Filtrat beim pH·Wert von 3,0 bis 5,0. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man *s
die wäßrige Lösung von 7-DimethyIamino-6-desmethyle-desoxytetracyclinhydrochlorid
mit Calciumchlorid in einem Verhältnis von Oß Mol Calciumchlorid zu 1,2 Mol
des Tetracycline versetzt, den pH·Wert auf 3,1 bis 4,2
einstellt, die gebildete Komplexverbindung abtrennt so und diese wie vorstehend weiter verarbeitet
Die Verbindung 7-Diemthylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin
(im folgenden durch den internationalen Freinamen »Minocyclin« bezeichnet) ist ein wertvolles Antibioticum, das durch reduktive
Methyliening von 7-(N,N-Dicarbobenzyfoxyhydrazi·
no)-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin hergestellt wird.
Die bekannten Methoden zur Gewinnung von Minocyclinmonohydrochlorid durch Kristallisation haben
den Nachteil, daß dabei Verluste in der Größenordnung
von IO bis 30 mg/ml eintreten, die Ausbeuteverlusten
von 6 bis 18% entsprechen; Die bei der Kristallisation von Minocyclinmonohydrochlorid anfallende
Mutterlauge enthält angereichert Verunreinigungen, hauptsächlich in Form von Eprminocyclin. Das es
erfindungsgemaße Verfahren betrifft daher die Gewinnung von hochreinem Mittocyclinmonohydrochlorid in
guter Ausbeute aus diesen Mutterlaugen sowie aus anderen wäßrigen Minocyclin enthaltenden Rphlösungen.
Es wurde festgestellt, daß Minocyclin mit Calcium bei
pH-Werten über 5,6 Chelate bildet, die I bis 2 Mol
Calcium pro MoI Minocyclin enthalten. Diese Chelate sind verhältnismäßig unlöslich in Wasser, Bei Versuchen,
MJnocyclincalciumchelate aus Mutterlaugen im
pH-Wertbereich von 7,5 t>is 8£ zu isolieren, werden
Produkte erhalten, die sich nur außerordentlich schwierig filtrieren lassen. Außerdem enthalten diese
Produkte 22 bis 28% Epiminocyclin.
Im übrigen sind aus der IUS-PS 36 42 991 Al-Ca-GIukonatkomplexe bekannt, die sich aber zur Herstellung
von reinem Minocyclinhydrochlorid gleichfalls nicht eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Isolierung bei niedrigem pH-Wert von 3,1 bis 4,2,
vorteilhaft von etwa 3,5, in Gegenwart von Calciumchlorid
eine MinocyclinhydrochJorid-Cafef.anchlorid-Komplexverbindung
mit guten Filtrationseigenschaften und einem niedrigen Epimeren-Gehalt gewonnen werden kann. Bei einem pH-Wert von 3,5 wird ein
Material isoliert, das sich gut Filtrieren läßt und einem Epimeren-Gehalt von nur 3,4% hat Dieser Stoff zeigt
ein Löslkhkeitsverhalten, das von dran von Minocyclinhydrochlorid
oder seiner Calciumchelate verschieden ist Wenn dieser Stoff aus verdünnten Lösungen, zum
Beispiel Minocyclinmutterlaugen, isoliert wird, beginnt
er beim pH-Wert 2$ zu kristallisieren, geht beim
pH-Wert 43 bis 4,4 wieder in Lösung und fällt beim
pH-Wert 53 (vermutlich als Chelat) erneut aus. In
konzentrierten Lösungen beginnt die Fällung beim pH-Wert 1,4. Im Gegensatz dazu beginnt Minocyclinhydrochlorid
erst bei einem pH-Wert von 2£ auszufallen
und beginnt erst beim pH-Wert von etwa 6,5 wieder in Lösung zu gehen.
Die bei der Elementar-Analyse des beim pH-Wert 3,5
in Gegenwart von Calciumchlorid isolierten Stoffs erhaltenen Werte stimmen mit den theoretischen
Werten eines Produkts der Zusammensetzung
(Minocyclin · HCI)4 · CaCl2 · π H2O
fiberein, worin π je nach dem Grad der Trocknung eine
ganze Zahl von 7 bis 13 sein kann. Der Chlorgehalt des Moleküls ist für ein Chelat zu hoch, weshalb die
Verbindung eine Komplexverbindung aus Calciumchlorid und Minocyclinhydrochlorid ist Aufgrund der
spektophotometrischen, titremetrischen und Elementaranalysen handelt es sich bei dem neuen Produkt nicht
um ein Chelat, sondern um ein Doppelsalz oder einen Komplex mit Calciumchlorid, das bzw. der 1A Mol
Calciumchlorid je Mol Minocyclin · HCl enthält Die bei höhsren pH-Werten isolierten Chelate enthalten 1 bis 2
Mol Calcium pt 0 Mol neutralem Minocyclin und in der Regel keine Chlprionen.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann die Calciumchlorid-Minocyclinhydrochlorid-Komplexverbindung
innerhalb des pH-Wertbereiches von 3,1 bis 4,2 isoliert werden, obwohl die geringste Löslichkeit im pH-Wert-Bereich
von 3,3 bis 3,9 liegt Das Molverhältnis von Calcium zu Minocyclin beträgt Oß bis 1H und liegt vorzugsweise im
Bereich von 03 bis 0,9. Durch Zugabe von etwa 15 bis
20% (Gewicht/Volumen) ionisierbarer Chloridsalze, wie
Ammoniumchlorid, Natriumchlorid oder Kaliumchlorid wird die Löslichkeit der Komplexverbindung gesenkt
und die Menge der Fällung merklich erhöht Das Produkt kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 40" C zur
Kristallisation gebracht werden,
Opömale Ausbeuten und Filtriereigenschaften werden
dadurch erhalten, daß man das Calciumchlorid bei
4O0C zu der MinöcyciinJösung zugibt und dann die
Ifösung langsam awf o°c abkühlt. Zur Erzielung bester
Ergebnisse wird die Suspension vor dem Filtrieren
mindestens 2 Stunden bei 0eC stehengelassen. Auf diese
Weise werden je nach dem Prozentsatz der Verunreinigung
und des Wirkstoffgehalts der Mutterlauge-Ausbeuten an Minocyclin im Bereich von 27 bis 89% der
spektrophotometrisch bestimmten Aktivität der Mutterlauge erzielt In den meisten Fällen liegen die
Ausbeuten bei 60 bis 65%. In allen Fällen beträgt der Gehalt an Verunreinigungen in dem Produkt etwa 3 bis
4%, wobei Epiminocyclin die Hauptverunreinigung darstellt
Das ' in dem ausgefallenen: Komplex enthaltene
Minocyclin kann durch eine Verdrängungsreaktion oder
doppelte Umsetzung regeneriert werden, wobei der Komplex zerstört und das Calciumchlorid von dern
Antibioticum getrennt wird. Die Trennung wird durch eine zu einem' ^asserschwerlöslichen Calciumsalz
führende doppelte Umsetzung erreicht Zu diesem Zweck kann man Fluorwasserstoffsäure, Laurinsäure,
Oxalsäure, Palmitinsäure oder Weinsäure verwenden,
die zu den entsprechenden wasserunlöslichen Calciumsalzen führen, die dann abfiltriert werden können. Bei
der bevorzugten Arbeitsweise für die Regenerierung wird eine verdünnte salzsaure Lösung der Komplexverbindung
mit Oxalsäure versetzt, das gebildete Calciumoxalat abfiltriert und der pH-Wert auf etwa 4,0
eingestellt worauf das Monocyclinhydrochlorid aus der Lösung auskristallisieit
Die Erfindung wird durch die fegenden Beispiele
näher erläutert
a) Herstellung des Minocyclinmonohydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexes
250 ml einer beim Umkristallisieren von Minocyclinhydrochlorid angefallenen Mutterlauge (Gehalt
32£ mg/ml wasserfreies Minocyclin · HCI) werden mit
5,18 g Calciumchloriddihydrat versetzt Der pH-Wert wird auf 3,5 eingestellt Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert mit 5 ml Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet Die Ausbeute beträgt 2,66 g
Substanz mit einem Gehalt von 813 Mikrogramm/Milligramm
als wasserfreies Minocyclinhydrochlorid (26,9%). Das Produkt enthält 1,6% Calcium und 27,5
Mikrogramm/Milligramm epi-Minocyclin.
b) Gewinnung von Minocyclinhydrochlorid aus dem
Minocyclinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplex
Minocyclinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplex
7,56 g Minocyclinhydrochlorid-Calciumchlorid-Komplex
(Gehalt 730,4 Mikrogramm/Milligramm, als neutrales Minocyclin, und 1365% Calcium) werden in 15,1 ml
1 η Salzsäure gelöst und dann mit 848 mg Oxalsäuredihydrat versetzt per pH-Wert der Mischung wird mit 5n
Natriumhydroxid auf 1,9 eingestellt Nach Zugabe von 80 mg Aktivkohle wird die Suspension 2 Stunden bei
5° C gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wird mit 5,8 ml 5prozentiger Natriumchloridlösung
gewaschen. Der pH-Wert des mit der Waschflüssigkeit vereinigten Filtrats wird mit 5n
Natriumhydroxid auf 4,0 eingestellt und die entsprechende Suspension von Minocyclinhydrochloridkristal-
|en eine Stunde bei Zimmertemperatur und flber Nacht
bei 5*C stehengelassen. Das Produkt wird abftJtriert und
mit 3,8 ml 5pro?entiger Natriumchloridlösung gewaschen,
Die feuchten Kristalle werden erneut in 5,J 2 ml einer Lösung von 4,8 ml konzentrierter Salzsäure in
29 ml Wasser gelöst, 15 Minuten mit 90 mg Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde, filtriert Der
Rlterröckstand wird mit 1,91 ml Wasser gewaschen, und
der pH-Wert des mit der Waschflüssigkeit vereinigten
ίο Filtrats wird mit 5n Natriumhydroxid auf 4,0 eingestellt.
Nach Stehenlassen Ober Nacht bei 5° C wird das Produkt abfiltriert, mit 5,8 ml Wasser gewaschen und im
Vakuum bei 40°C getrocknet Auf diese Weise werden 4,28 g (68,8%) Minocyclinhydrochlorid mit einem
Gehalt von 887,1 Mikrogramm/Milligramm als neutrales
Minocyclin und von 11,6 Mikrogramm/Milligramm epi-Minocyclin erhalten.
a) Herstellung des Minocyclinmonohydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexes
Eine Mischung aus 18,8 ml 0,5 m Calciumchloridlösung
und 3,33 ml 6n Salzsäure wird mit 10 g Minocyclinhydrochlorid
(Gehalt 858 Mikrogramm/Milligramm als neutrales Monocyclin) versetzt Der pH-Wert der
Mischung wird mit 6n HCI auf 1,35 erniedrigt, worauf 5n
Natriumhydroxidlösung anteilsweise zu der erhaltenen Lösung gegeben wird. Beim pH-Wert 2,0 wird die die
ausgefallene Substanz enthaltende Suspension so dick, daß kein Rühren mehr möglich ist weshalb 2OmI
Wasser zugegeben werden. Dann wird die Suspension auf den pH-Wert 3,5 eingestellt, eine Stunde gerührt und
filtriert und der Niederschlag im Vakuum bei 35° C getrocknet Die Ausbeute beträgt 9,57 g eines orangefarbenen
Produkts mit einem spektrophotometrisch ermittelten Gehalt von 800 Mikrogramm/Milligramm
als neutrales Minocyclin und von 864,4 Mikrogramm/ Milligramm als wasserfreies Minocyclinhydrochlorid
(893%).
Analyse Wr(C23H27N3O7 · HCl)4 · CaCI2 · 12 H2O:
ben: C 47,97; H 5,95; N 7,30; Cl 9,24; Ca 1,74;
Gewichtsverlust beim Trocknen: 9,39;
ben: C 47,97; H 5,95; N 7,30; Cl 9,24; Ca 1,74;
Gewichtsverlust beim Trocknen: 9,39;
spektrophotometrische Gehaltsprüfung (als wasserfreies
Minocyclinhydrochlorid) 85,8%;
gef.:C48,10;H 6,15;N 7,25;Cl 8,90;Ca 1,73;
Verlust beim Trocknen: 10,25;
gef.:C48,10;H 6,15;N 7,25;Cl 8,90;Ca 1,73;
Verlust beim Trocknen: 10,25;
a) Herstellung des Minocyclinmonohydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexes
13 Liter einer Kristallisationsmutterlauge mit einem
Minocyclingehalt von 10 800 Mikrogramm/ml als neutrales Minocyclin werden mit 225 g Natriumchlorid
versetzt, und die Lösung wird auf 40°C erwärmt Nach Zugabe von 31,9 ml einer In Calciumchloridlösung wird
der pH-Wert auf 3,5 eingestellt Die Mischung wird auf
5° C abgekühlt Die gebildete Kristallsuspension wird 6 Stunden bei 5°C stehengelassen, wonach das Produkt
abfiltriert wird. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40° C werden 1535 g (72,0%) Substanz mit einem
Gehalt von 760,2 Mikrogramm/Milligramm als neutrales Minocyclin erhalten, die 1,71% Calcium und 17,8
Mikrogramm/Milligramm epi-Minocyclin enthält.
Claims (3)
- Patentansprüche;h Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-e-desmethyl-e-desoxytetracyclinhydro- chlorid aus seinen rohen wäßrigen Lösungen durch Umsetzen mit Calciumchlorid und Überführen der dabei gebildeten Calchimverbindung in ein schwer lösliches Calciumsalz, Abfiltrieren desselben und Kristallisation des 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6- ι ο desoxytetracyclinhydrochlorids aus dem Filtrat beim pH-Wert von 3,0 bis 5,0, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Lösung von 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracycImhydrochlorid mit Calciumchlorid in einem Verhältnis von 0,3 MoI Calciumchlorid zu 1,2 Mol des Tetracycfins versetzt, den pH-Wert auf 3,1 bis 4,2 einstellt, die gebildete Komplexverbindung abtrennt und diese wie vorstehend weiter verarbeitet
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Lösung des 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochiorids vor der Zugabe des Calciumchlorids mit 15 bis 20% (Gewicht/Volumen) Natriumchlorid versetzt
- 3. Komplexverbindung aus Calciumchlorid und Z-Dimethylamino-e-desmethyl-e-desoxytetracyclinhydrochlorid der Formel(C23H27N3O7 · Ha)4 - CaQ2 · π H2O, χworin π eine ganze Zahl von 7 bis 13 bedeutet
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