DE1768189B1 - Verfahren zur Herstellung von reinem alpha-6-Desoxy-5-oxytetracyclinhydrochlorid aus dem unreinen Sulfosalicylatsalz - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von reinem alpha-6-Desoxy-5-oxytetracyclinhydrochlorid aus dem unreinen SulfosalicylatsalzInfo
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Description
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weisen typischerweise eine Ausbeute in der Größen- Die obere Grenze ist überhaupt nicht kritisch, und
Ordnung von nur etwa 10°/0. Die Umwandlung ins Konzentrationen von 20 bis 25°/0 oder auch höher
Hydrochloridsalz in einer herkömmlichen Mischung können verwendet werden, jedoch gewöhnlich ohne
von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure liefert eben- zusätzlichen Vorteil. Chlorwasserstoffkonzentrationen
falls keine angemessene Ausbeute an befriedigendem 5 von 8 bis 9% (Gew./Vol.) ergeben in den meisten
Produkt. Es fehlte daher bisher eine Arbeitsweise zur Fällen ausgezeichnete Ergebnisse.
Umwandlung von unreinem Sulfosalicylatsalz in Es ist gewöhnlich vorteilhaft, Temperaturen oberhalb hochreines Hydrochlorid in hohen Ausbeuten. Raumtemperatur und bis zur Rückflußtemperatur Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur anzuwenden, um die Auflösung mit einem Minimum Herstellung von reinem «-o-Desoxy-S-oxytetracyclin- io an Lösungsmittel zu bewirken. Dies ist besonders hydrochlorid aus dem unreinen Sulfosalicylatsalz, das erwünscht, wenn 5 a,6-Anhydrooxytetracyclin als Verals Verunreinigungen Metallverunreinigungen, Anhy- unreinigung vorliegt. In diesem Fall ist es ratsam, die dro- und/oder Apo-tetracyclinverbindungen enthält, Mischung etwa 30 bis 60 Minuten unter Rückfluß zu unter Verwendung von Methanol zum Umkristalli- halten, um dieses in Apo-oxytetracyclin umzuwandeln, sieren des Sulfosalicylats und äthanolischer Salzsäure 15 Dies sichert auf Grund der relativ hohen Löslichkeit zur Bildung des Hydrochlorids, das dadurch gekenn- von Apo-oxytetracyclin in methanolischer Chlorzeichnet ist, daß man das Sulfosalicylatsalz aus metha- wasserstoffsäure die wirksamste Reinigung,
nolischer Chlorwasserstoffsäure, zweckmäßig bei Tem- An diesem Punkt ist es günstig, jedoch nicht peraturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Rückfluß- absolut wesentlich, die Lösung mit adsorbierendem temperatur, und durch anschließende Zugabe von etwa ao Reinigungsmaterial, wie Aktivkohle, zur zusätzlichen V« bis % Volumen Wasser un(j mindestens etwa 0,5 Mol Reinigung zu behandeln. Diese Behandlung wird Sulfosalicylsäure pro Mol gelöstes <%-6-Desoxy-5-oxy- geeignetermaßen in Hinblick auf die Wirksamkeit tetracyclinsulfosalicylat zu der erhaltenen methano- und zur Sicherung gegen vorzeitige Abscheidung des lischen Lösung, in welcher der Chlorwasserstoffgehalt Antibiotikums bei erhöhter Temperatur durchgeführt, mindestens 4°/o (Gew./Vol.) beträgt, umkristallisiert, »5 Im Anschluß an eine derartige Behandlung wird die das umkristallisierte Sulfosalicylatsalz in trockenem Lösung noch warm nitriert, und das Filtrat ist dann äthanolischem Chlorwasserstoff löst, den Chlorwasser- bereit für die Zugabe von Wasser und überschüssiger stoffgehalt der sich ergebenden äthanolischen Lösung Sulfosalicylsäure. Diese Stoffe können der Lösung auf mindestens etwa 12 Mol pro Mol gelöstes Λ-6-Des- zusammen oder getrennt in jeder Reihenfolge zugegeben oxy-5-oxytetracyclin einstellt und zu der äthanolischen 30 werden, oder die Lösung kann zu ihnen gegeben werden. Lösung bis zu 11 Volumprozent Wasser hinzufügt. Das Die Reihenfolge, in der die Bestandteile vereinigt erfindungsgemäße Verfahren liefert ein reines Hydro- werden, ist nicht kritisch.
Umwandlung von unreinem Sulfosalicylatsalz in Es ist gewöhnlich vorteilhaft, Temperaturen oberhalb hochreines Hydrochlorid in hohen Ausbeuten. Raumtemperatur und bis zur Rückflußtemperatur Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur anzuwenden, um die Auflösung mit einem Minimum Herstellung von reinem «-o-Desoxy-S-oxytetracyclin- io an Lösungsmittel zu bewirken. Dies ist besonders hydrochlorid aus dem unreinen Sulfosalicylatsalz, das erwünscht, wenn 5 a,6-Anhydrooxytetracyclin als Verals Verunreinigungen Metallverunreinigungen, Anhy- unreinigung vorliegt. In diesem Fall ist es ratsam, die dro- und/oder Apo-tetracyclinverbindungen enthält, Mischung etwa 30 bis 60 Minuten unter Rückfluß zu unter Verwendung von Methanol zum Umkristalli- halten, um dieses in Apo-oxytetracyclin umzuwandeln, sieren des Sulfosalicylats und äthanolischer Salzsäure 15 Dies sichert auf Grund der relativ hohen Löslichkeit zur Bildung des Hydrochlorids, das dadurch gekenn- von Apo-oxytetracyclin in methanolischer Chlorzeichnet ist, daß man das Sulfosalicylatsalz aus metha- wasserstoffsäure die wirksamste Reinigung,
nolischer Chlorwasserstoffsäure, zweckmäßig bei Tem- An diesem Punkt ist es günstig, jedoch nicht peraturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Rückfluß- absolut wesentlich, die Lösung mit adsorbierendem temperatur, und durch anschließende Zugabe von etwa ao Reinigungsmaterial, wie Aktivkohle, zur zusätzlichen V« bis % Volumen Wasser un(j mindestens etwa 0,5 Mol Reinigung zu behandeln. Diese Behandlung wird Sulfosalicylsäure pro Mol gelöstes <%-6-Desoxy-5-oxy- geeignetermaßen in Hinblick auf die Wirksamkeit tetracyclinsulfosalicylat zu der erhaltenen methano- und zur Sicherung gegen vorzeitige Abscheidung des lischen Lösung, in welcher der Chlorwasserstoffgehalt Antibiotikums bei erhöhter Temperatur durchgeführt, mindestens 4°/o (Gew./Vol.) beträgt, umkristallisiert, »5 Im Anschluß an eine derartige Behandlung wird die das umkristallisierte Sulfosalicylatsalz in trockenem Lösung noch warm nitriert, und das Filtrat ist dann äthanolischem Chlorwasserstoff löst, den Chlorwasser- bereit für die Zugabe von Wasser und überschüssiger stoffgehalt der sich ergebenden äthanolischen Lösung Sulfosalicylsäure. Diese Stoffe können der Lösung auf mindestens etwa 12 Mol pro Mol gelöstes Λ-6-Des- zusammen oder getrennt in jeder Reihenfolge zugegeben oxy-5-oxytetracyclin einstellt und zu der äthanolischen 30 werden, oder die Lösung kann zu ihnen gegeben werden. Lösung bis zu 11 Volumprozent Wasser hinzufügt. Das Die Reihenfolge, in der die Bestandteile vereinigt erfindungsgemäße Verfahren liefert ein reines Hydro- werden, ist nicht kritisch.
chloridsalz in ausgezeichneter Ausbeute, wobei in Pro Mol gelöstes a-6-Desoxy-5-oxytetracyclin sollten
der Mutterlauge zurückbleibendes Produkt leicht in mindestens etwa 0,5 Mol Sulfosalicylsäure eingeführt
Kreislauf geführt werden kann. Das nach dem erfin- 35 werden. Die besten Ergebnisse werden gewöhnlich
dungsgemäßen Verfahren hergestellte Λ-6-Desoxy- mit etwa 0,9 bis etwa 2,2 Mol erhalten, wenn auch
5-oxytetraclin-hydrochlorid ist von hervorragender höhere Konzentrationen, jedoch ohne wesentlichen
Qualität und löst sich leicht in Wasser unter Bildung zusätzlichen Vorteil, verwendet werden können,
von klären Lösungen, die frei von jeder Trübung sind, Die Menge an zugesetztem Wasser beträgt etwa
bedingt durch restliches Sulfosalicylatsalz. 40 1U bis etwa '/4 Volumteil pro Mol gelöstes *-6-Desoxy-
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen neuen S-oxytetracyclinsulfosalicylatsalz. Etwa V2 Volumteil
Verfahrens wird das unreine Sulfosalicylat aus metha- ist im allgemeinen bevozugt.
nolischer Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert. Dies Die Lösung wird nun vorzugsweise auf Raumtem-
kann durch Auflösen des unreinen Salzes in trockenem peratur oder darunter abgekühlt, wenn dies nicht bereits
methanolischem Chlorwasserstoff und anschließende 45 geschehen ist, gewünschtenfalls unter Zugabe einer
Zugabe von Wasser und überschüssiger Sulfosalicyl- geringen Menge des gewünschten Produkts, um einen
säure zu der Lösung, um Kristallisation hervorzurufen, Kristallisationskeim zu liefern. Wie bei jeder Kristalli-
bewirkt werden. sation ist starkes Rühren gewöhnlich vorteilhaft. Das
Es wird eine Volummenge an Lösungsmittel ver- sich abscheidene Produkt wird durch Filtrieren oder
wendet, die zumindest ausreicht, um im wesentlichen 5° andere Standardmittel gesammelt und vorzugsweise
das gesamte Antibiotikum zu lösen; die erforderliche von der Mutterlauge freigewaschen, beispielsweise mit
Volummenge variiert mit der Reinheit der Ausgangs- wäßrigem Methanol. An diesem Punkt liegt das
verbindung. Demzufolge ist es am besten, die erforder- Antibiotikum gewöhnlich in Form von Kristallen
liehe Menge empirisch zu bestimmen. Gewöhnlich wer- vor, die 1 Mol Sulfosalicylsäure zusammen mit
den etwa 4 bis etwa 10 ml pro Gramm unreines Salz 55 1,5 Mol Wasser und 0,5 Mol Methanol pro Mol
benötigt, wenn auch gegebenenfalls Volummengen von Antibiotikum enthalten. Der Solvatationsgrad kann
15 ml pro Gramm verwendet werden können. Es liegt jedoch gelegentlich differieren. Auch wenn das
auf der Hand, daß die Verwendung von übermäßigen «-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin-suIfosalicylat in amorpher
Lösungsmittelmengen am besten vermieden wird, um Form erhalten wird, ist es für die nächste Stufe des
eine hohe Rückgewinnung des Antibiotikums sicher- 60 Verfahrens ausreichend,
zustellen. In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Ver-
Die zur Durchführung der Auflösung erforderliche fahrens wird das umkristallisierte Sulfosalicylatsalz
Chlorwasserstoffkonzentration variiert mit der Rein- direkt in hochreines Hydrochloridsalz des χ-6-Desoxyheit
des Ausgangssalzes, wobei die unreineren Stoffe 5-oxytetracyclins umgewandelt, ohne daß die Herbei
relativ niedrigen Chlorwasserstoffkonzentrationen 65 stellung des amphoteren Antibiotikums erforderlich
löslich sind, während reinere Proben mehr erfordern. ist. Dies wird erreicht, indem das umkristallisierte Salz
Im allgemeinen sind Konzentrationen von mindestens in trockenem äthanolischem Chlorwasserstoff gelöst,
etwa 4° u (Gew./Vol.) Chlorwasserstoff erforderlich. der Chlorwasserstoffgehalt dieser Lösung auf minde-
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stens etwa 12 Mol pro Mol gelöste Tetracyclinver- wasserstoffsäure mit geeigneter Konzentration und
bindung eingestellt und bis zu 11 Volumprozent geeignetem Volumen. Gewöhnlich ist die Verwendung
Wasser in die Lösung eingeführt wird, um die Ab- von etwa 0,125 bis 0,75 ml konzentrierter Chlorwasserscheidung
des Hydrochloridsalzes hervorzurufen. stoffsäure pro Gramm in die zweite Stufe eingeführtes
Wie oben wird eine Lösungsmittelmenge gewählt, 5 umkristallisiertes Sulfosalicylatsalz geeignet. Es soll
die ausreicht, um praktisch alles Sulfosalicylsatsalz deshalb klar sein, daß der Ausdruck »Einführung von
aufzulösen. In den meisten Fällen erfüllen etwa 4 bis Wasser«, wie er in bezug auf die zweite Stufe verwendet
6 ml pro Gramm des gereinigten Salzes die Erf order- wird, eine derartige Zugabe in Form von Chlorwassernisse.
Es kann mehr verwendet werden, jedoch ver- stoffsäure mit umfaßt.
mindern übermäßige Lösungsmittelmengen die Aus- io Die Lösung kann nun gegebenenfalls auf Raumbeute
an Endprodukt und sollen deshalb vermieden temperatur oder darunter abgekühlt werden, vorzugswerden.
weise mit Zugabe einer geringen Menge des gewünsch-
Die Chlorwasserstoffkonzentration, die erforderlich ten Hydrochloride als Kristallisationskeim. Es scheidet
ist, um die Auflösung zu bewirken, beträgt im allge- sich hochreines a-o-Desoxy-S-oxytetracyclin-hydromeinen
mindestens etwa 8 % (Gew./Vol.). Es. gibt 15 chlorid ab, und die Aufschlämmung wird, wenn die
keine kritische obere Konzentrationsgrenze, und Kristallisation vollständig ist, nitriert oder anderen
Konzentrationen von 33% sind erfolgreich ver- Standardmethoden unterworfen, um das Festprodukt
wendet worden. zu gewinnen. Letzteres wird dann in geeigneter Weise
Wie in der ersten Stufe ist es gewöhnlich zu bevor- von der Mutterlauge freigewaschen, beispielsweise
zügen, das Tetracyclin in dem Lösungsmittel bei er- ao mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Äthanol und
höhter Temperatur bis zu Rückflußtemperatur auf- Aceton, und dann getrocknet. Das Produkt enthält
zulösen, um den Lösungsmittelbedarf auf ein Minimum 1 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Antibiotikum,
zu halten und dadurch eine hohe Rückgewinnung zu gewöhnlich in Kombination mit je einem halben Mol
fördern. Heißnitrieren der äthanolischen Antibiotikum- Wasser und Äthanol, wenn auch der Solvatationsgrad
lösung, vorzugsweise nach Zugabe des Aktivkohle- 25 in Hinblick auf die beiden zuletzt genannten manchmal
adsorbens, ist von Nutzen, um etwaige ungelöste oder differieren kann. Das erhaltene Produkt ist von extrem
adsorbierbare Verunreinigungen zu beseitigen, ist hoher Qualität, es löst sich leicht in Wasser zu einer
jedoch nicht kritisch. klaren Lösung, was anzeigt, daß es von dem stark
Die sich ergebende Lösung oder das sich ergebende unlöslichen Sulfosalicylatsalz frei ist. Ein solches
Filtrat ist nun bereit für die Zugabe von Chlorwasser- 30 Produkt kann leicht durch Neutralisieren in einem
stoff und Wasser. Derartige Zugaben können gleich- inerten Lösungsmittel gemäß dem Fachmann geläufi-
zeitig oder getrennt in jeder Reihenfolge durchgeführt gen Methoden in die freie Basen- oder amphotere
werden. Es müssen mindestens etwa 12 Mol Chlor- Form umgewandelt werden.
wasserstoff pro Mol der Tetracyclinverbindung an- Das erfindungsgemäße neue Verfahren liefert ausge-
wesend sein, um sicherzustellen, daß das α-6-Desoxy- 35 zeichnete Ausbeuten, die durch Gewinnung und
5-oxytetracyclin nicht wieder in Form des Sulfo- Rückführen von restlichem Antibiotikum aus der
salicylate kristallisiert. Füi die Chlorwasserstoffkonzen- Endmutterlauge weiter erhöht werden können. Die
tration gibt es keine kritische obere Grenze, jedoch Zugabe von Sulfosalicylsäure zu der Mutterlauge ruft
ergeben etwa 15 bis 20 Mol pro Mol des Tetracyclins die Abscheidung des restlichen Antibiotikums als
ausgezeichnete Ergebnisse. Es ist natürlich klar, daß 40 Sulfosalicylatsalz hervor, das für die Rückführung
der in dem Lösungsmittel, das der zweiten Stufe züge- in das Verfahren geeignet ist. Auf diese Weise kommen
führt wird, bereits vorhandene Chlorwasserstoff das die erhaltenen Ausbeuten nahe an eine quantitative
erforderliche Minimum erfüllen kann, so daß in diesem Rückgewinnung heran.
Fall die Einführung von weiterem Chlorwasserstoff in Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter
der letzteren Stufe unnötig ist. Der in der vorliegenden 45 veranschaulichen.
Anmeldung verwendete Ausdruck »Einstellung des
Chlorwasserstoffgehalts« soll auch diese spezielle Beispiel 1
Situation einschließen. Häufiger sind jedoch anfänglich . TT . . x „.
weniger als 12MoI pro Mol vorhanden, und es ist a>
Umknstalbsation
notwendig, in die zweite Stufe mehr Chlorwasserstoff 50 7,2 kg rohes a-o-Desoxy-S-oxytetracyclin-sulfosali-
einzuführen. _ cylat, gewonnen durch Desulfurierung von 6-Desoxy-
Der anfängliche Wassergehalt der trockenen Äthanol- 13-benzylmercapto-oxy tetracyclin mit Raney-Nickel,
lösung des umkristallisierten Sulfosalicylatsalzes liegt werden in 45,41 methanolischem Chlorwasserstoff
in der Nähe von Null, wobei die einzige Wasserquelle (hergestellt durch Auflösen von 6,7 kg (14,8 lbs) HCl
die 1,5 Mol Hydrat-Wasser sind, die pro Mol Sulfo- 55 in 75,71 Methanol) aufgelöst. Die Mischung wird auf
salicylatsalz eingeführt werden. Demzufolge ist es Rückflußtemperatur erhitzt, und es wird weiterer
notwendig, zusätzliches Wasser zuzugeben, um die methanolischer Chlorwasserstoff in Anteilen von
gewünschte Abscheidung des Produkts zu bewirken. 7,571 zugegeben, wie erforderlich, um die vollständige
Die erreichte Wasserkonzentration soll etwa 11 Volum- Auflösung zu bewirken. Es können bis zu 75,71
Prozent nicht überschreiten, da höhere Konzentra- 60 erforderlich sein. 0,34 kg Aktivkohle und 0,68 kg
tionen bewirken können, daß das Antibiotikum wieder Diatomeenerde-Filterhilfsstoff werden zugegeben, und
in der Form des Salicylate kristallisiert. Beste Ergeb- nach 15minutigem Rühren wird die Mischung heiß
nisse werden mit einer Konzentration von mindestens filtriert und der Kuchen mit 7,571 heißem methano-
etwa 3 Volumprozent Wasser und insbesondere im lischem Chlorwasserstoff gewaschen. Zu dem Filtrat
Bereich von 4 bis 10% erreicht. 65 und der Waschflüssigkeit wird bei 45 bis 50° C ein
Die oben diskutierten Zugaben von Chlorwasserstoff halbes Volumen Wasser gegeben, das 2,9 kg SuIfo-
und Wasser können oft gleichzeitig durchgeführt salicylsäure enthält. Nach lstündigem Rühren bei
werden, d.h. durch Zugabe von wäßriger Chlor- 50°C wird die Mischung auf 200C gekühlt und
7 8
2 Stunden gerührt. Das sich ergebende kristalline werden, werden 16,3 g (65,2°/0) umkristallisiertes
Produkt wird filtriert und mit 18,91 einer Mischung Material erhalten; E]Tn = 209.
aus 2 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Es werden 6,2 kg b) Umwandlung in das Hydrochloridsalz
a-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin-suIfosalicylat eihalten; 5
El*, = 217 bei 349 μ. Die quantitative Chromato- 16,0 g Sulfosalicylatsalz (EU = 210), umkristalli-
graphie zeigt eine Reinheit über 95°/0. siert wie oben, werden in 72 ml einer Lösung von 66 g
HCl-Gas in 400 ml Äthanol auf einer heißen Platte
b) Umwandlung in das Hydrochloridsalz erhitzt, bis sich das Salz auflöst. Die sich ergebende
ίο trübe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch
6,2 kg des umkristallisierten Sulfosalicylats werden Diatomeenerde-Filterhilfsstoff filtriert, und das Kissen
in 31,41 einer Lösung von 7,44 kg Chlorwasserstoff in wird mit 16 ml heißer ÄthanoI-HCl-Lösung gewaschen.
45,41 wasserfreiem Äthanol bei 50 bis 55°C aufgelöst. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden ver-Es
werden 340 g Aktivkohle zugegeben, und die einigt, auf einer heißen Platte auf 65° C erhitzt, gerührt,
Mischung wird 15 Minuten gerührt. Dann wird heiß 15 und es werden 4 ml konzentrierte Chlorwasserstofffiltriert
und der Kuchen mit etwa 7,57 1 äthanolischem säure zugegeben. Die Mischung wird mit Keimen
Chlorwasserstoff gewaschen. Bei 50 bis 550C werden versehen und bei 65 bis 680C unter Rühren4,5 Stunden
1580 ml 12 η wäßrige Chlorwasserstoff säure zugegeben. lang kristallisiert. Dann wird die Mischung langsam
Die Charge wird dann mit Keimen versehen und bei abgekühlt, während die Kristallisation 2 Stunden
50 bis 55°C 3 Stunden lang gerührt. Dann wird sie ao weitergeht. Nach dem Filtrieren werden die Kristalle
im Verlauf von 3 Stunden langsam auf 35 und dann gut mit Äthanol und anschließend mit Äther gewaschen,
auf 2O0C abgekühlt und weitere 4 Stunden gerührt. Es werden 8,49 g (Ausbeute 73%) a-6-Desoxy-Die
ziemlich dichten Kristalle werden abfiltriert und S-oxytetracyclin-hydrochlorid (El?. = 298) als gelbe
nacheinander mit 3,791 kaltem äthanolischem Chlor- Kristalle erhalten, die 2% oder weniger /J-Isomeres
wasserstoff, 7,571 wasserfreiem Äthanol und schließ- »5 enthalten (Bestimmung durch Papierchromatogramm).
lieh mit 7,571 Aceton gewaschen. Der Kuchen besteht Das Hydrochlorid ist in Wasser bei einer Konzennach
dem Trocknen im Vakuum bei 400C aus 3,44 kg tration von 20 mg/ml vollständig löslich.
a-o-Desoxy-S-oxytetracyclin-hydrochlorid. Mutterlauge und Waschflüssigkeiten aus der obigen
Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit werden Kristallisation werden vereinigt und dazu ein gleiches
vereinigt, und es wird ein gleiches Volumen Wassei, 30 Volumen Wasser und anschließend 4,0 g Sulfosalicylworin
1,6 kg Sulfosalicyisäure enthalten sind, züge- säure gegeben. Die Kristallisation beginnt schnell, und
geben. Die Mischung wird bei 20 bis 25° C 4 Stunden die Mischung wird über Nacht gerührt, dann filtriert,
lang gerührt, filtriert, und es wird mit einer Mischung und die Kristalle werden mit einer 1 :1-Mischung von
von 1 Teil Äthanol und 1 Teil Wasser und schließlich Äthanol und Wasser, dann mit Aceton und anschliemit
Aceton gewaschen. Auf diese Weise werden 35 ßend mit Äther gewaschen. Es werden 2,88 g (67 % des
noch 1,31 kg «-o-Desoxy-S-oxytetracyclinsulfosalicylat verbleibenden Sulfosalicylsäuresalzes, 91 % Gesamtfür
die Rückführung gewonnen. rückgewinnung an kristallinem Material) blaßgelbe
Kristalle erhalten, die hauptsächlich aus α-6-Desoxy-
Beispiel 2 S-oxytetracyclin-sulfosalicylat bestehen, wobei etwas
... 40 ß- und Apo-Verunreinigungen vorliegen. Die Mutter-
a) Umkristallisation jauge>
stark angereichert an /Msomerem, wird ver-
Eine Mischung von 25,Og rohem Λ-6-Dexoxy- worfen.
5-oxytetracyclinsulfosalicylat (El", = 150), gewonnen
5-oxytetracyclinsulfosalicylat (El", = 150), gewonnen
aus einer Palladium-Hydrierung von lla-Chlor- Beispiel 3
6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-oxytetracyclin, und 45 .
100 ml einer Lösung von 33 g Chlorwasserstoffgas in a) Umkristallisation
400 ml Methanol wird auf dem Dampfbad zum 9,2 g rohes «-o-Desoxy-S-oxytetracycIin-suIfosalicy-
Rückfluß erhitzt. In 10 Minuten löst sich das Sulfo- lat, verunreinigt mit Nickelsalzen, werden in 64 ml
salicylsäuresalz auf, und die Lösung wird 1 Stunde heißem Methanol-HCl (99 g trockenes HCl/1200 ml
unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Mischung 50 Methanol) aufgenommen. Die Lösung wird heiß
mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde- filtriert, mit weiteren 10 ml heißem Methanol-HCl
Filterhilfsstoff filtriert, wobei das Kissen mit 50 ml zum Waschen. Die Lösung wird bei 500C gehalten,
Methanol-HCl-Lösung gewaschen wird. Das Filtrat während 7,2 g Sulfosalicylsäuredihydrat und dann
und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und auf 22 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird
500C erwärmt, und es werden 10,0 g Sulfosalicyisäure 55 mit Keimen versehen und bei Raumtemperatur über
und anschließend 75 ml Wasser zugegeben. Die Kristal- Nacht gerührt. Die Ausbeute an *-6-Desoxy-5-oxy-
lisation beginnt unmittelbar, und die Mischung wird tetracyclin-sulfosalicylat hoher Qualität beträgt 6,6 g.
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Filtrieren werden die Kristalle gut mit einer Methanol- b) Umwandlung in das Hydrochloridsalz (Methode A)
Wasser-Mischung (33% Wasser), dann mit Aceton 60
und anschließend mit Äther gewaschen. Es werden 14,5 g umkristallisiertes A-6-Desoxy-5-oxytetra-16,1g
(Rückgewinnung 64,4%) <\-6-Desoxy-5-oxy- cyclin-sulfosalicylat, El?. = 215, werden unter Ertetracyclin-sulfosalicylat
als blaßgelbe Kristalle er- hitzen in 66 ml einer Mischung von Äthanol und halten; E{?„ = 210. Die Mutterlauge enthält gemäß Chlorwasserstoff (33 g HCl-Gas in 200 ml Äthanol)
dem Papierchromatogramm beträchtliche Mengen 65 gelöst. Die Lösung wird auf etwa 6OC erhitzt, mit
/Msomeres und Apo-oxytetracyclin. 0,38 g Aktivkohle behandelt und durch Diatomeen-Aus
einem identischen Versuch, abgesehen davon, erde-Filterhilfsstoff filtriert. Das Kissen wird mit
daß 37,5 ml Wasser an Stelle von 75 ml verwendet 13,5 ml heißer Äthanol-Chlorwasserstofflösung ge-
209549/542
9 10
waschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden ver- c) Umwandlung in das Hydrochloridsalz (Methode B)
einigt, dann auf 6O0C erhitzt und 4,3 ml konzentrierte
Chlorwasserstoff säure zugegeben. Die Wärmequelle 5,0 g umkristallisiertes «-6-Desoxy-5-oxytetrawird
entfernt und die Mischung mit Keimen versehen cyclin-sulfosalicylat werden unter Erhitzen in 23,5 ml
und gerührt. Nach 45 Minuten wird die Mischung auf 5 trockenem äthanolischem Chlorwasserstoff gelöst, ■
einer heißen Platte auf 60° C erwärmt und dann über worin 8 g Chlorwasserstoff pro 100 ml enthalten sind.
Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Nach dem Es wird Aktivkohle zugegeben, die Lösung wird filtriert
Filtrieren werden die Kristalle gut mit Äthanol- und der Kuchen mit 5 ml des äthanolischen Chlor-Chlorwasserstoff
(33 g HCl-Gas in 400 ml Äthanol) Wasserstoffs gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit
und dann mit Äther gewaschen und an der Luft " werden vereinigt, dazu werden 3,75 ml konzentrierte
getrocknet. Es werden 7,98 g (Ausbeute 75,7 e/0) Chlorwasserstoff säure gegeben, und die Mischung
«-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin-hydrochlorid erhalten; wird unter Rühren gekühlt und filtriert, um das
Ei« = 291. Hydrochloridprodukt zu gewinnen.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von reinem 5 stofflöst.denChlorwasserstoffgehaltdersichergebenden·
ix-o-Desoxy-S-oxytetracyclinhydrochlorid aus dem äthanolischen Lösung auf mindestens etwa 12 Mol
unreinen Sulfosalicylatsalz, das als Verunreini- pro Mol gelöstes o>6-Desoxy-5-oxytetracyclin einstellt
gungen Metallverunreinigungen, Anhydro- und/ und zu der äthanolischen Lösung bis zu 11 Volumoder
Apotetracyclinverbindungen enthält, unter prozent Wasser hinzufügt.
Verwendung von Methanol zum Umkristallisieren io In der USA.-Patentschrift 3 200 149 ist unter
des Sulfosalicylats und äthanolischer Salzsäure zur anderem eine neue Gruppe von Tetracyclinantibiotika
Bildung des Hydrochloride, dadurch ge- beschrieben, die allgemein als «-6-Desoxytetracycline
kennzeichnet, daß man das Sulfosalicylat- bezeichnet werden. Dabei werden die Bezeichnungen
salz aus methanolischer Chlorwasserstoffsäure, »6-Epi« und »«« abwechselnd verwendet, um auf die
zweckmäßig bei Temperaturen oberhalb Raum- 15 identische räumliche Anordnung des 6-MethyIsubstitemperatur
bis zur Rückflußtemperatur, und durch tuenten Bezug zu nehmen. In der USA.-Patentschrift
anschließende Zugabe von etwa V4 bis 3/4 Volumen 3165 531 wird die Bezeichnung »6-Epi« im gleichen
Wasser und mindestens etwa 0,5 Mol Sulfosalicyl- Sinn wie in der USA.-Patentschrift 3 200 149 versäure
pro Mol gelöstes «-o-Desoxy-S-oxytetra- wendet, und entsprechend ist von »6-Desoxytetracyclinsulfosalicylat
zu der erhaltenen methano- so cyclinen« die Rede, wenn auf die bekannten Isomeren
lischen Lösung, in welcher der Chlorwasserstoff- Bezug genommen wird. Die zuletzt genannten Vergehalt
mindestens 4% (Gew./VoI.) beträgt, um- bindungen werden nun in der wissenschaftlichen
kristallisiert, das umkristallisierte Sulfosalicylat- Literatur als /S-6-Desoxytetracycline bezeichnet, und
salz in trockenem äthanolischem Chlorwasserstoff im Rahmen der vorliegenden Anmeldung werden die
löst, den Chlorwasserstoff gehalt der sich ergebenden as Bezeichnungen »«« und »/?«im gleichen Sinn verwendet,
äthanolischen Lösung auf mindestens etwa 12 Mol Die Herstellung von *-6-Desoxy-5-oxytetracyclin
pro Mol gelöstes «-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin ein- durch katalytische Hydrierung von bestimmten 6-Mestellt
und zu der äthanolischen Lösung bis zu thylentetracyclinen und auch durch Behandlung von
11 Volumprozent Wasser hinzufügt. verschiedenen 13-substituierten 6-Desoxytetracyclinen
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 30 mit Raney-Nickel ist bekannt und in der technischen
zeichnet, daß die zu der methanolischen Lösung Literatur beschrieben, wozu auch die obenerwähnten
gegebene Sulfosalicylsäure etwa 0,9 bis 2,2 Mol Patentschriften gehören.
pro Mol a-o-Desoxy-S-oxytetracyclinsuIfosalicylat Diese Arbeitsweisen liefern leicht «-6-Desoxy-5-oxy-
ausmacht. tetracyclin in guter Ausbeute. Jedoch sind die anfäng-
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 35 liehen Reaktionsprodukte notwendigerweise mit verzeichnet,
daß der trockene äthanolische Chlor- schiedenen Reagenzien oder Nebenprodukten verwasserstoff
mindestens etwa 8 % Gew./Vol. Chlor- unreinigt, die entfernt werden müssen, bevor die
wasserstoff enthält. Antibiotika pharmazeutische Reinheitsnormen erfüllen. Insbesondere können die rohen Reaktionsprodukte
40 verschiedene Metallverunreinigungen in elementarer oder gebundener Form enthalten, beispielsweise Nickel,
Aluminium oder verschiedene andere Katalysatorrückstände. Außerdem liegen oft Abbauprodukte vor,
wie Anhydro- und Apo-tetracyclinverbindungen, bei-45
spielsweise 5 a,6-Anhydro-oxytetracyclin und Apo-
Erfindungsgemäß wird unreines r*-6-Desoxy-5-oxy- oxy tetracyclin und manchmal auch /f-ö-Desoxy-S-oxytetracyclinsulfosalicylatsalz
durch Umkristallisieren tetracyclin. Diese müssen ebenfalls entfernt werden,
aus methanolischer Chlorwasserstoffsäure und an- «-o-Desoxy-S-oxytetracyclin wird aus der Reaktionsschließende
Umwandlung des umkristallisierten Sulfo- mischung leicht in Form seines Sulfosalicylatsalzes
salicylate in äthanolischem Chlorwasserstoff mit 50 gewonnen, wie es in den obenerwähnten Patentgeregelten
Konzentrationen an Chlorwasserstoff und Schriften bereits beschrieben ist. So wird eine Lösung
Wasser in das gereinigte Hydrochloridsalz umge- des Produkts in einem inerten Lösungsmittel, wie
wandelt. Methanol, mit 5-Sulfosalicylsäure behandelt, wonach
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Ver- sich das feste Sulfosalicylatsalz abscheidet und gefahren
zur Herstellung von reinem A-6-Desoxy-5-oxy- 55 sammelt werden kann. Dieser Schritt beseitigt jedoch
tetracyclinhydrochlorid aus dem unreinen Sulfo- gewöhnlich nicht die beschriebenen Verunreinigungen,
salicylatsalz, das als Verunreinigungen Metallverun- wenn auch erwartet werden kann, daß die Konzenreinigungen,
Anhydro- und/oder Apotetracyclinvei- tration von einigen davon dadurch vermindert wird,
bindungen enthält, unter Verwendung von Methanol Bei der weiteren Entfernung dieser Restverunreini-
zum Umkristallisieren des Sulfosalicylats und äthano- 60 gungen und bei der Umwandlung des Sulfosalicylats
lischer Salzsäure zur Bildung des Hydrochlorids, in das pharmazeutisch erwünschte Hydrochloridsalz
dadurch gekennzeichnet, daß man das Sulfosalicylat- oder in die amphotere Base treten Probleme auf.
salz aus methanolischet Chlorwasserstoffsäure, zweck- Derartige Reinigungen sind bereits durchgeführt wormäßig
bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur den, jedoch waren die Methoden, wie Gegenstrombis
zur Rückflußtemperatur, und durch anschließende 65 verteilung, langwierig oder die Ausbeuten schlecht.
Zugabe von etwa V4 bis 3/4 Volumen Wasser und So ergab die Umwandlung des unreinen Sulfosalicylatmindestens
etwa 0,5 Mol Sulfosalicylsäure pro Mol salzes in das amphotere Antibiotikum und dann in ein
gelöstes -v-o-Desoxy-S-oxytetracyclinsulfosalicylat zu hochreines Hydrochlorid durch herkömmliche Arbeits-
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|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |