DE1300934B - Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclinen bzw. ihren Salzen mit Saeuren oder Basen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclinen bzw. ihren Salzen mit Saeuren oder BasenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen.
Die Tetracyclinantibiotika umfassen eine Gruppe von biologisch aktiven Perhydronaphthacenverbindungen
mit folgender Grundstruktur. Als Numerierungssystem wird das der »Chemical Abstracts«
verwendet.
Wasserstoff in Gegenwart eines· Edelmetallkatalysators, vorzugsweise eines Rhodium- oder Palladiumkatalysators,
dehalogeniert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
OH N(CHa)2
OH
CONH,
CONH,
OH O OH O
OH CONH,
OH O
Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppe sind diejenigen, welche die folgenden Reste CH2 OH N(CH3)2
enthalten:
.
/TV VV N— OH
Substituenten | Übliche Bezeichnung |
4-N(CH3)S2, 6-OH, | Tetracyclin |
6-CH3: 12a-0H | |
4-N(CHs)2, 5-OH, | 5-Oxy-tetracyclin |
6-OH, 6-CH3, 12a-0H | |
4-N(CHa)2, 6-OH, | 7-Chlor-tetracyclin |
6-CH3, 7-Cl, 12a-0H | |
4-N(CH3J2, 5-OH, | o-Desoxy-S-oxytetra- |
6-CH3, 12a-0H | cyclin |
4-N(CH3I21O-CH3, 12a- OH |
6-Desoxy-tetracyclin |
4-N(CHa)2, 12a-OH | o-Desoxy-o-desmethyl- |
tetracyclin | |
4-N(CHa)25O-OH, | 7-Brom-tetracyclin |
6-CH3, 7-Br, 12a-0H | |
4-N(CHa)2, 6-OH, | 6-Desmethyl-7-chlor- |
7-Cl, 12a-0H | tetracyclin |
4-N(CHa)25O-OH, | 6-Desmethyl-tetra- |
12a-0H | cyclin |
CONH,
OH O OH O
Es wurde" nun gefunden, daß " man 6-Desoxyo-desmethyl-o-inethylen-tetracycline
bzw. ihre Salze mit Säuren oder Basen erhält, wenn man lla-Halogen-6
- desoxy - 6 - desmethyl- 6 - methylen - tetracycline der
allgemeinen Formel
X3 CHX2 X5 N(CHa)2
OH
in der X1 = Chlor oder Fluor, X2 und X4 = Wasserstoff,
Chlor, Brom, Jod oder Nitro bedeuten, jedoch nicht gleichzeitig Nitro bedeuten dürfen, X3 = Wasserstoff,
Chlor, Brom oder Jod und X5 = Wasserstoff
oder die Hydroxylgruppe sind, bzw. deren Salze in lla-Stellung chemisch, wie mit wäßrigem
Alkalihydrosulfit bzw. mit Zink in wäßriger Säure, vorzugsweise Mineralsäure, oder katalytisch mit
X1 = Cl1F
Obgleich es den Anschein hat, daß die Strukturen
von manchen dieser Verbindungen isomer sind mit bekannten 5a,6-Anhydro-tetracyclinen, unterscheiden
sie sich merklich von diesen, insbesondere hinsichtlich ihres breiteren Aktivitätsspektrums gegen eine
Vielfalt von Mikroorganismen, ihrer höheren Aktivität gegen bestimmte einzelne Organismen und
insbesondere gegen antibiotikaresistente Organismen. Außerdem schaffen die neuen Verbindungen einen
Schutz des Tierkörpers gegen krankheitsverursachende Organismen. Diese Eigenschaft wird, wie
gut bekannt ist, von den bekannten 5a,6-Anhydroverbindungen nicht geteilt.
Die. Dehalogenierung kann nach vielen der für die Entfernung von Halogen üblichen Methoden
chemisch und auch katalytisch durchgeführt werden. Eine derartige katalytische Reduktion wird durchgeführt
durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,
beispielsweise eines Palladium- oder Rhodiumkatalysators, bei Drücken von Atmosphärendruck
bis zu einem Druck von 1000 Atmosphären und Temperaturen von O bis 100° C. Man kann eine
Vielfalt von chemischen Methoden verwenden. Eine bekannte Methode ist die Reduktion mit Alkalihydrosulfiten.
Hierbei wird die Ausgangsverbindung zu einer wäßrigen Lösung des im einzelnen ausgewählten
Hydrosulfits gegeben, und derReaktions-
ansatzJbei Zimmertemperatur, die sich für diese
Umsetzung" als .am zweckmäßigsten erwiesen hat,
stehengelassen. Weitere Methoden zur Entfernung des 11 abständigen Halogenatoms sind:
a) Behandlung mit verdünnter, wäßriger Jodwasserstoffsäure,
b) Behandlung mit metallischem Zink in Gegenwart eines Protonendonators, wie Essigsäure.
überraschenderweise wurde gefunden, daß man 11 a-Halogen-tetracycline leicht durch gleichzeitige
Behandlung der 11 α-Halogenverbindung mit Zink
und Natriumjodid in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in niedermolekularen
Alkanonen, wie Aceton) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur
unter Verwendung von äquivalenten bis zu überschüssigen Reagensmengen von 1000 Molprozent
und mehr leicht dehalogenieren kann. Bei Rückflußtemperatur ist die Umsetzung in einer so
kurzen Zeit wie 30 Minuten vollständig. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt durch Filtration
und Einengung der Reaktionsmischung erhalten. Unter den oben beschriebenen Bedingungen der
reduktiven Entfernung des 11 a-Halogenatoms werden Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, so daß
man die entsprechenden Aminoderivate erhält.
Für die Umwandlung der 11 a-Halogen-6-methylentetracycline
in die 6-Methylen-tetracycline werden die 11 a-Chlor-6-methylen-tetracycline bevorzugt, da
diese Verbindungen im allgemeinen ziemlich stabil zu sein scheinen und sich leicht dehalogenieren
lassen, Die lla-Fluorverbindungen werden weniger
leicht dehalogeniert.
Die 11 a-Dehalogenverbindungen weisen einen
überraschend hohen Grad an Aktivität auf, wenn man sie in vitro gegen eine Vielfalt von krankheitsverursachenden
Organismen prüft. Sie sind besonders wirksam gegen antibiotikaresistente Stämme von
Mikroorganismen.
Die folgende Tabelle faßt die Aktivität von 6-Methylen-tetracyclin gegen eine Vielfalt von krankheitsverursachenden
Mikroorganismen einschließlich antibiotikaresistenten Stämmen zusammen. Die Mindesthemmkonzentration
wird durch die bekannte Technik der Verdünnungsreihe bestimmt. In der Tabelle sind auch die entsprechenden Werte von
11 a-Chlor-6-methylen-tetracyclin und von 6-Desoxytetracyclin
eingeschlossen. Es ergibt sich, daß die Werte für 6-Methylen-tetracyclin im allgemeinen
niedriger sind als diejenigen für 6-Desoxy-tetracyclin, was eine größere Aktivität anzeigt, insbesondere
gegen Micrococcus pyogenes var. aureus 400, einen tetracyclinresistenten Organismus.
1 = o-Methylen-tetracyclin.
2 = o-Desoxy-tetracyclin.
3 = lla-Chlor-o-methylen-tetracyclin.
4 = o-Desoxy-o-desmethyl-o-methylen-
5-oxy-tetracyclin.
5 = T-Chlor-o-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-
5-oxy-tetracyclin.
Organismus
Mmoesthemmkonzentration | 2 | (y/ml) | 4 | 5 | |
0,78 | 3 | 0,78 | 0,25 | ||
1 | 0,39 | 50 (25 p) | 0,78 | 0,03 | |
<0,19 | 0,78 | 12,5 | 0,39 | 0,6 | |
<0,19 | 3,12 | 25 | 0,39 | 0,06 | |
<0,19 | 0,39 | 25 | 0,39 | 0,125 | |
<0,19 | 3,12 | — | 3,12 | 1,0 | |
<0,19 . | 6,25 | >100 | 0,19 | 0,19 | |
0,78 | 0,01 | 25 | 0,09 | 0,01 | |
0,19 | 25 | 3,12 | 0,78 | — | |
<0,19 | 0,78 | 100 (50 p) | 0,39 | 0,19 | |
0,78 | — | 12,5 | 0,09 | 0,01 | |
<0,19 | — | — | 0,25 | 0,25 | |
— | 6,3 | — | 6,3 | 1,56 | |
— | 6,3 | >100 | 3,12 | 0,78 | |
3,12 | 100 | >100 | •— | ■ — | |
1,56 | 100 | >100 | 100 | 3,12 | |
12,5 | 12,5 | >100 | 12,5 | 1,56 | |
25,0 | 3,12 | >100 | 3.15 (ρ) | 0,78 | |
3,12 | 6,3 | 100 (ρ) | 3,15 (ρ) | 0,78 | |
0,78 | 0,78 | >100 | 0,19 | 0,06 | |
1,56 | 0,09 | 12,5 | 0,19 | 0,03 | |
<0,19 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 0,39 | |
<0,19 | 0,19 | — | 0,39 | 0,25 | |
3,12 | 3,12 | 6,25 | "1>56 | 0,25 | |
<0,19 | 0,19 | 25 | 0,78 | 3,12 | |
0,39 | 0,39 | 6,25 | 0,19 | 0,5 | |
<0,19 | — | 25 | 0,39 | — | |
<0,19 | 0,19 | 12,5 | — | — | |
<0,19 | 0,78 ' | ||||
<0,19 |
Micrococcus pyogenes var.aureus 5 ....
Streptococcus pyogenes
Streptococcus faecalis
Diplococcus pneumoniae
Erysipelothrix rhusiopathiae
Corynebacterium diphtheriae
Listeria monocytogenes
Bacillus subtilis
Lactobacillus casei
Bacterium amrrioniagenes
Streptococcus pyogenes 98
Micrococcus pyogenes var.aureus 209 ρ
Aerobacter aerogenes
Escherichia coli
Proteus vulgaris -
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella gallinarium
Salmonella pullorum
Klebsiella pneumoniae
Neisseria gonorrhoeae
Hemophilus influenzae
Shigella sonnei
Brucella bronchiseptica
Malleomyces mallei
Vibrio comma
Pasteurella multocida
Streptococcus agalactiae ..;
Mycobacterium 607
5 | 1 300 934 Fortsetzung |
Min 2 |
6 | tion 4 |
5 |
Organismus | 1 | 100 100 6,3 3,12 |
desthemmkonzentra (y/ml) 3 |
0,78 100 50 |
|
Mycobacterium berolinense | <0,19 50 <0,19 6,25 0,78 |
0,39 >100 100 >100 50 |
|||
Candida albicans | |||||
Sarcina lutea | 100 100 |
||||
Antibiotikaresistente Stämme von Microcoecus pyogenes var.aureus Stamm 376*) |
|||||
Stamm 400**) |
*) Tetracyclinresistent bei einer Konzentration unter 100 }>/ml.
■*·.) Tetracyclinresistent bei einer Konzentration Unter 50 y/ttd.
(p) = Teilhemmung.
Bei Wiederholung dieser In-vitro-Versuche in
Gegenwart von Humanserum beobachtet man ähnliche Ergebnisse. Die folgende Tabelle faßt die Aktivität
der in der Tabelle genannten Verbindungen bei
der Prüfung in 20%igem Humanserum zusammen:
Microcoecus pyogenes
var.aureaus 5
var.aureaus 5
Streptococcus pyogenes ...
Streptococcus pyogenes 98
Streptococcus pyogenes 98
Micrococcus pyogenes
vanaureus 209 ρ
vanaureus 209 ρ
Mindesthemmkonzcntration
0,78 0,78
0,39 0,09 0,19
0,39
Es sei bemerkt, daß 7-ChloΓ-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-oxy-tetracyclin
eine größere In-vitro-Aktivität gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen
als o-Desoxy-o-desmethyl-o-methylen-S-oxytetracyclin
besitzt.
Prüft man o-Desoxy-o-desmethyl-o-methylen-5-oxy-tetracyclin
in vivo sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Gabe, so zeigt diese Verbindung
eine größere Aktivität als Tetracyclin oder 5-Oxytetracyclin
gegenüber einer durch Tetracyclin empfindliche Mikroorganismen erzeugten Infektion. Die
ED50 (ED = Schutzdosis) beträgt für die neue Verbindung
bei einer Infektion durch Micrococcus pyogenes var.aureus 5 bei oraler Gabe 3,2 mg'kg
und bei parenteraler Gabe 0,34 mg/kg. Die entsprechende
ED50 für Tetracyclin beträgt bei oraler Gabe 6,4 mg/kg und bei parenteraler Gabe 0,78 mg'kg.
Die 6-Methylenverbindungen können zu einer Vielfalt von Applikationsformen analog den Stammverbindungen verarbeitet werden. Sie sind brauchbar
in der Humantherapie, und sie sind therapeutisch in Futtermitteln oder als Wachstumstiiiiulantien, in der
Veterinärmedizin und in der Landwirtschaft brauchbar.
Die Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die für das Verfahren gemäß der Erfindung benötigt
werden, können wie folgt hergestellt werden:
a) ll«-Chlor-tetracyclin-6,12-hemiketal
Zu einer Lösung von 2,2 g wasserfreiem Tetracyclin in 25 ml Dimethyläther des Äthylenglykols
gibt man 800 mg N-Chlorsuccinimid unter Rühren bis zur Lösung. Man läßt die Mischung 7 Minuten
stehen und verdünnt sie dann mit 25 ml Wasser. Es kristallisieren 813 mg des Produktes als weiße
Nadeln.
Das kristalline Hydrochlorid dieses Produkts erhält man durch Lösen in überschüssiger, wäßriger
Salzsäure (pH-Wert ungefähr 1) und Gefriertrocknung
der Mischung.
b) 1 la-Chlor-ö-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-tetracyclin
(A)
Man löst lla-Chlor-tetracyclin-o.n-hemiketal in
flüssigem Fluorwasserstoff (in einem Verhältnis von 2 g/l 5 ml) bei O5C. Man hält die Mischung 10 bis
15 Minuten bei dieser Temperatur. Danach wird der Fluorwasserstoff abgedampft. Der Rückstand wird
zur Gewinnung des Hydrofluoridsalzes des 11 a-Chloro-desoxy-o-desmethyl-5-methylen-tetracycline
als festes Produkt mit Äther verrieben und das feste Produkt aus Methanol umkristallisiert.
Andererseits kann man auch 10 g des rohen Hydrofluoridproduktes
durch Erwärmen und Rühren in 350 ml Wasser lösen. Zu der klaren Lösung gibt man
einen gleichen Raumteil konzentrierter Salzsäure, worauf das Produkt als Hydrochloridsalz kristallisiert.
11 a - Chlor - 6 - desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylentetracyclin
(2,5 g) wird zu 75 ml Methanol gegeben. Dazu gibt man eine Lösung von Natriumhydrosulfit
(2,5 g in 50 ml Wasser). Die Mischung wird 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und sechsmal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene
"Produkt wird einmal mit Äther aufgeschlämmt, wobei man 2,1 g kristallines 6-Desoxy-6-desmethyl-
<>° 6-methylen-tetracyclin erhält. Das Produkt zeigt
Ultrarot -Absorptionsmaxima ' (Kaliumbromid) bei 6,0, 6,2, 6,35 und 6,85 μ und Ultraviolett-Absorptionsmaxima
(in 0,01 normaler methanolischer Salzsäure) bei 260 und 353 πΐμ (E}*m = 278).
Bei der Prüfung gegen Klebsieila pneumoniae weist das Produkt eine Oxytetracyclinaktivität von
1200;- mg auf. Das Produkt zeigt einen Rf-Wert
von 0,6 in folgendem System:
Mobile Phase
Toluol—Pyridin (gesättigt mit
einem pH-4,2-Puffer) (20:3)
einem pH-4,2-Puffer) (20:3)
Immobile Phase
pH-4,2-Puffer
(wäßrig)
(wäßrig)
Es folgt der Lösungsmittelfront in dem folgenden System:
Mobile Phase
Nitromethan, Chloroform,
Pyridin (20:10:3)
Pyridin (20:10:3)
Immobile Phase
pH-3,5-Puffer
(wäßrig)
(wäßrig)
Eine Mischung von 250 mg 11 a-Chlor-6-desoxyo-desmethyl-o-methylen-tetracyclin-hydrochlorid
und 100 mg Zinkstaub in 10 ml Aceton wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man läßt die Mischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen und behandelt sie dann mit 1 ml 5%iger Salzsäure. Die Mischung
wird filtriert und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird wie folgt gereinigt:
Es wird mit Butanol behandelt, filtriert, das Filtrat mit Hexan behandelt und wieder filtriert. Die unlöslichen
Bestandteile werden mit Hexan extrahiert und der Extrakt und das Filtrat vereinigt. Der sich
dabei bildende Niederschlag wird abgetrennt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 94 mg
6 - Desoxy - 6 - desmethyl - 6 - niethylen - tetracyclin mit Ultraviolett -Absorptionsmaxima in 0,01 normaler
methanolischer HCl bei 265 und 353 ηΐμ (E]* = 239).
250 mg lla-Chlor-o-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracyclin
und 250 mg Natriumiodid in 50 ml Aceton werden unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einer halbfesten Masse
eingedickt. Das Rohprodukt wird gereinigt, indem man es zweimal mit Äther wäscht und dann trocknet,
wobei man 374 mg eines 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclin
enthaltenden Feststoffes erhält. Ultraviolett-Absorptionsmaxima werden bei 265 und
355 πΐμ (E|*m = 149) in Q.Oinormaler methanolischer
HCl gemessen.
Zu 1 g lla-Brom-o-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracyclin-hydrobromid
in 20 ml Wasser gibt man unter Rühren 320 mg Kaliumsulfit, welche in 5 ml Wasser gelöst sind. Nach 30 Minuten Rühren
bei Zimmertemperatur und Filtration der Reaktionsmischung erhält man o-Desoxy-ö-desmethyl-o-methylen-tetracyclin.
Dies Produkt zeigt den gleichen Reinheitsgrad wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrojodid- und Phosphatsalze stellt man nach der folgenden,
am Hydrochlorid beschriebenen Verfahrensweise her:
Man löst die amphotere Verbindung in Methanol, welches 1 Moläquivalent Chlorwasserstoff enthält,
und fällt das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Äther aus.
Das Natriumsalz wird hergestellt, indem man die Tetracyclinverbindung in einer äquivalenten Menge
Natriumhydroxyd enthaltendem Wasser löst. Die Lösung wird zur Gewinnung des Natriumsalzes
gefriergetrocknet.
In ähnlicher Weise werden andere Alkali- und Erdalkalisalze, beispielsweise die Kalium-, Lithium-,
Barium-, Calcium-, Strontium- und Magnesiumsalze, . hergestellt.
In ähnlicher Weise bildet man andere Salze unter Verwendung von Säuren und Basen, beispielsweise
von organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Glykolsäure,
Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, oder von organischen (Aminen) und anderen
anorganischen Basen. Die mit pharmazeutisch einwandfreien Säuren oder Basen gebildeten Salze sind
brauchbar in der-Therapie; die mit pharmazeutisch nicht einwandfreien Säuren oder Basen sind zur
Reinigung der neuen Produkte und zur Herstellung von pharmazeutisch einwandfreien Salzen verwendbar.
Man kühlt eine Lösung von 50 g lla-Chloro-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracyclin-hydro-
chlorid in 500 ml Monomethyläther des Äthylenglykols auf 4° C in einem Eisbad und behandelt die
schnell gerührte Lösung nach und nach mit 50 g Zinkstaub während etwa 10 Minuten. Die Temperatur
steigt während der Zugabe auf 120C. Nach vollständiger Zugabe beginnt die Temperatur zu
sinken. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 15 Minuten entfernt man das Zink durch rasche
Filtration und wäscht es mit Lösungsmittel. Zum Filtrat gibt man im Laufe von etwa 10 Minuten
allmählich 1 1 Wasser. Es bildet sich eine gelbe Aufschlämmung des Zinkkomplexes des Produkts. Der
pH-Wert der Lösung wird mit 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd auf 6,8 eingestellt.
Die erhaltene Aufschlämmung digeriert man etwa I1Z2 Stunden in einem Eisbad und filtriert dann. Man schlämmt den feuchten Kuchen in 750 ml Wasser auf und fügt konzentrierte Salzsäure tropfenweise hinzu, bis man eine klare Lösung erhalten hat. Ein geringer Überschuß an konzentrierter Salzsäure bewirkt die rasche Kristallisation des 6-Desoxyo-desmethyl-o-methylen-tetracyclin-hydrochlorids in glänzenden Nadeln. Nach 1 stündiger Digerierung wird das Produkt filtriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 37,8 g Das Produkt schmilzt bei 213,8 bis 214,2° C unter Zersetzung.
Die erhaltene Aufschlämmung digeriert man etwa I1Z2 Stunden in einem Eisbad und filtriert dann. Man schlämmt den feuchten Kuchen in 750 ml Wasser auf und fügt konzentrierte Salzsäure tropfenweise hinzu, bis man eine klare Lösung erhalten hat. Ein geringer Überschuß an konzentrierter Salzsäure bewirkt die rasche Kristallisation des 6-Desoxyo-desmethyl-o-methylen-tetracyclin-hydrochlorids in glänzenden Nadeln. Nach 1 stündiger Digerierung wird das Produkt filtriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 37,8 g Das Produkt schmilzt bei 213,8 bis 214,2° C unter Zersetzung.
lla- Chlor - 6 - desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylentetracyclin
wird auch durch folgende Verbindungen zu 6 - Desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen - tetracyclin
dechloriert:
wäßriges Phenylhydrazinacetat,
wäßriges Eisen(II)-sulfgt,
Natriumformaldehydsulfoxylat,
unterphosphorige Säure und
wäßriges Eisen(II)-sulfgt,
Natriumformaldehydsulfoxylat,
unterphosphorige Säure und
Pälladiumschwarz,
Eisenpulver in Dimethylformamid,
Raney-Nickel in 50%iger wäßriger Essigsäure.
Eisenpulver in Dimethylformamid,
Raney-Nickel in 50%iger wäßriger Essigsäure.
Die nach den hier beschriebenen Verfahrensweisen isolierten 6 - Desoxy- 6 - desmethyl - 6 - methylen - tetracycline
können geringe Mengen, d. h. weniger als 20%, ihrer C-4-Epimeren enthalten. 5-Hydroxymethylen-tetracycline
sind gegen eine C-4-Epimerisation widerstandsfähiger. Die C-4-Epimeren der
909533/312
neuen Verbindungen können aus Mischungen durch
übliche Verfahrensmaßnahmen, wie Papierchromatographie oder durch Gegenstromverteilung, isoliert
werden.
5 Beispiele
Zunächst stellt man lla-Chlor-o-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin
(Verbindung B) in der folgenden Weise her: ro
Man gibt 5 g Ha-Chlor-5-hydroxy-tetracyclin-6,12-hemiketal
zu 15 ml trockenem, flüssigem Fluorwasserstoff und rührt die Mischung 3V2 Stunden bei
Eisbadtemperatur. Der Fluorwasserstoff wird durch Erwärmen in einem Stickstoffstrom abgedampft, r5
wobei man das Produkt als Hydrofluoridsalz erhält.
Das rohe Hydrofluoridsalz löst man in Wasser und gibt konzentrierte Salzsäure oder Perchlorsäure'
(70%) tropfenweise zur Ausfällung des Hydrochloride salzes bzw. des Perchloratsalzes hinzu. Das Hydrojodidsalz
fällt man aus Acetonlösung des rohen Hydrofluoridsalzes durch Zugabe von 47%iger Jodwasserstoffsäure
aus.
Man gibt zu einer Lösung von 5 g der Verbindung B (als Hydrojodid) in 125 ml verdünnter
Salzsäure (1 Teil konzentrierte HCl in 55 Teilen
Wasser) bei 200C 2 g Zinkstaub. Nach 10 Minuten
Rühren wird das Zink abfiltriert, das Filtrat auf einen pH-Wert von 0,8 eingestellt und mit Butanol
extrahiert. Der Butanolextrakt wird unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, welcher
mit Äther verrieben wird. Der ätherunlösliche Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Aceton,
konzentrierter Salzsäure und Äther kristallisiert. Man erhält das 6 - Desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen-5
- hydroxy - tetracyclin als Hydrochlorid - monomethanolat (2,5 g) mit einem Schmelzpunkt von
205° C unter Zersetzung. Die Ultraviolett-Absorptionsanalyse gibt folgende Werte:
45
in 0,0In-HCl in Methanol: Xmax 252 ηΐμ,
E\l = 450 und Xmax 345 ηΐμ; Ε}* = 302;
in 0,0In-NaOH in Methanol: Xmax 235 πΐμ,
■EU = 442; Xmax 254 πιμ, E\fm = 408;
Xmax 385 ΐημ, Ε"}« = 329; Xinf 280 πΐμ,
E[*n = 329;
in 0,6In-MgCl2 in Methanol: Xmax 240 mμ, EJ* = 461; Xmax 277 mjx, EJ* = 326; Xmax 351 πιμ, EJ* = 282.
in 0,6In-MgCl2 in Methanol: Xmax 240 mμ, EJ* = 461; Xmax 277 mjx, EJ* = 326; Xmax 351 πιμ, EJ* = 282.
Die Ultrarot-Absorptionsanalyse zeigt hauptsächliehe
Spitzen bei 6,03, 6,2, 6,37 und 6,87 μ. Der biologische
Versuch ergibt einen Wert von 2000 bis 2400 y/mg (Klebsieila pneumoniae; Trübungsmessung;
Oxy tetracyclin als Standard).
Die Elementaranalyse des Produktes ergibt die folgenden Werte: C = 55,0%, H = 5,2%, N = 5,5%,
Cl = 7,0%. OCH3 = 3,4%· Das Produkt zeigt in
den folgenden Systemen Rf-Werte von 0 bzw. 0,35>,=-=--
Mobile Phase
1. Toluol—Pyridin (gesättigt
mit pH-4,2-Puffer) (20:3)
mit pH-4,2-Puffer) (20:3)
2. Nitromethan, Chloroform,
Pyridin (gesättigt mit
pH-3,5-Puffer) (20:10:3)
Pyridin (gesättigt mit
pH-3,5-Puffer) (20:10:3)
Immobile Phase
pH^-Puffer (wäßrig)
pH-3,5-Puffer (wäßrig) 2,0 g lla-Chlor-S-hydroxy-o-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-tetracyclin
werden in 200 ml Essigsäure gelöst und dazu 2,0 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid
gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff behandelt und
dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Bildung eines Feststoffes eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, indem man ihn in einer
Mischung von 7 ml Methanol und 7 ml Wasser löst und anschließend mit 3 g Sulfosalicylsäure behandelt.
Die Mischung wird einige Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann bei Raumtemperatur gerührt.
Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 1,75 g S-Hydroxy-o-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-tetracyclin
in einer Ausbeute von 88% erhält. Das Produkt zeigt Ultraviolett-Absorptionsmaxima
bei' 345 (E}*m = 210), 318 (Schulter,
Ei* =■ 179) und 260 πΐμ (Schulter, EU = 310).
65 g lla-Chlor-S-hydroxy-o-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-tetracyclin-p-toluolsulfonat
werden in 1 1 einer 50%igen Methanol-Wasser-Mischung aufgeschlämmt.
Dazu werden portionsweise 17,4 g Natriumhydrosulfit gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit IQ g Aktivkohle behandelt und filtriert.
Gibt man zu dem Filtrat 15 g 6-Sulfosalicylsäure, so
kristallisiert 5 - Hydroxy - 6 - desoxy - 6 - desmethyl-6-methylen-tetracyclin
als sulfosalicylsaures Salz aus (63,8 g, 96%).
Das sulfosalicylsäure Salz (12,3 g) wird in einer
heißen Mischung von 60 ml Aceton, 60 ml Methanol und 12 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung
wird geklärt, gekühlt und über Nacht gerührt. Man erhält in einer Ausbeute von 62% (5,5 g) das solvatisierte
Hydrochlorid. Das Produkt zeigt Ultraviolett-Absorptionsmaxima in 0,01normaler methanolischer
HCl bei 253 und 345 Γημ (log ε = 4,37 und 4,19).
Analyse: C22H22O8N2 · HCl · 0,5H2Q · 0,5CH3OH.
Berechnet:
C 53,6, H 5,2, N 5,6, Cl" 7,0, H2O 1,8,
OCH3 3,0%;
gefunden:
gefunden:
C 54,0, H 5,3, Ν'5,4, Cr 6,9, H2O 1,9,
OCH3 3,1%,
- - ' ' B e i s ρ i e 1 9
6,5 g lla-Fluor-S-hydroxy-o-desoxy-o-desmethyl-6-methylen-tetracyclin-hydrofluorid
werden in 100 ml einer Mischung aus 1:1 Methanol—Wasser, die
2,5 ml konzentrierter Salzsäure enthält, gelöst. Dazu =gibt man 2,6 g Zinkstaub in kleinen Portionen und
,rührt die Mischung dann 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Zum Filtrat werden 5 g
Sulfosalicylsäure gegeben. Beim Stehen kristallisiert das Gemisch, und man erhält durch Filtrieren. 3,2 g
(48%) S-Hydroxy-ö-desoxy-ö-desmethyl-ö-methylentetracyclin-sulfosalicylat.
-Oas Produkt wird in gleicher Weise wie im Beispiel 8 in ein Hydrochloridhemihydrat-hemimethanolat
übergeführt und entspricht nach dem Umkristallisieren dem Produkt des Beispiels 8.
9,4 g 7,11 a - Dichlor - 5 - hydroxy - 6 - methylen - tetracyclin-hydrojodid-diisopropanolat
werden mit 60 ml Methanol und 60 ml Wasser verrührt. Dazu werden 4,3 g Natriumhydrosulfit gegeben, und die Mischung
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 1,2 eingestellt, und
die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. 5-Sulfosalicylsäuredihydrat (2 g), gelöst in
10 ml Methanol, werden zu dem Hydrat gegeben. Beim Stehen kristallisiert das 5-Sulfosalicylat des
Produktes aus (4,9 g 57%)· Das Sulfosalicylatsalz wird mit 20 ml Methanol aufgeschlämmt, und der
pH-Wert wird mit Triäthylamin auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wird über Aktivkohle gereinigt, filtriert
und der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das amphotere Material kristallisiert und wird dann
auf dem Filter mit Wasser und Methanol gewaschen. Die Ausbeute an luftgetrocknetem Produkt beträgt
2,5 g (73%).
Die Base wird in analysenreines Sulfosalicylat übergeführt, indem man 1 g zu einer Lösung von
1 g 5-Sulfosalicylsäuredihydrat in 13 ml Methanol gibt und unmittelbar darauf filtriert. 7-Chlor-6-methylen
- 5 - hydroxy - tetracyclin - 5 - sulfosalicylat - monohydrat, das beim Stehen auskristallisiert, wird durch
Filtrieren gewonnen und an Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,2 g (80%)· Es zeigt Ultraviolett-Absorptionsmaxima
in 0,01 normaler methanolischer HCl bei 239, 268, 346 ηΐμ (log ε = 4,46, 4,07 und
4,11).
Analyse: C22H21O8N2Cl · C7H6O6S · H2O.
Berechnet:
C 48,8, H 4,1, N 3,9, Cl 5,0, S 4,5,
Flüchtiges 2,5%;
gefunden:
gefunden:
C 48,9, H 4,0, N 4,0, Cl 5,1, S 4,4,
Flüchtiges-2,3%· 4<>
Man suspendiert c20 g des ß-Naphthalinsulfonats
des 7,1 la-Dichlor-o-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-5-hydroxy-tetracyclins
in 500 ml Methanol, welches 5 g 5%iges Rhodium auf Kohlenstoff enthält, und
hydriert die Mischung bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 at. Nach Aufnahme
von 700 ml Wasserstoff filtriert man die R.eaktionsmischung, dampft das Filtrat zur Trockne ein und
erhält 15,4 g Rückstand.
Man stellt eine methanolische Lösung von 11 g des Rückstandes mit Triäthylamin auf den pH-Wert
6.5 ein und gibt die Lösung auf eine Säule
(8 x 100 cm), welche 2 kg Cellulosepulver enthält, unter Verwendung von Wasser als stationärer Phase.
Die Kolonne wird mit Essigsäureäthylester, welcher mit Wasser gesättigt ist, eluiert. Man fängt 45-ml-Fraktionen
auf. Man verfolgt den Eluierungsverlaüf papierchromatographisch und gibt die Fraktionen
132 bis 260 zusammen, dampft sie zur Trockne ein, schlämmt den Rückstand in Äther auf und filtriert.
Man erhält 2,74 g des reinen, amorphen, amphoteren 7-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-nydroxytetracyclins.
Man kristallisiert das Produkt durch Lösen von
.,6 g in 40 ml warmem Methanol und Kratzen. Die Filtration ergibt 890 g des Produkts als amphotere
Base. Die Ultrarotanalyse zeigt die folgenden Spitzen: 2,96, 3,29, 3,42, 6,06, 6,18, 6,30, 6,58, 6,88,
7,19, 7,43, 7,70, 8,23, 9,06, 9,88, 10,63, 10,92, 11,55 und 11,76 μ. Die Ultraviolettanalyse ergibt die folgenden
Werte:
in 0,01 n-HCl in Methanol: Maxima bei 247 ηΐμ
(log ε = 4,28) und 346 πΐμ (log ε = 4,02);
Inflexion bei 370 ηΐμ (log ε = 3,98);
in 0,01 n-NaOH in Methanol: Maxima bei 234 πΐμ
(log ε = 4,24), 253 ηΐμ (log ε = 4,22) und 389 ηΐμ
(log ε = 4,12);
Inflexion bei 284 ηΐμ (log e = 4,07);
in 0,01 n-MgCl2 in Methanol: Maxima bei 241 πΐμ
(log ε = 4,32); 349 πΐμ (log ε = 4,04) und 372 mix
(Schulter) (log e = 4,02).
Das Produkt zeigt die folgenden Rf-Werte in den angegebenen Lösungsmittelsystemen:
Lösungsmittelsystem
Rf-Wert | Mobile Phase | Immobile Phase |
0,35 | Essigsäureäthylester | wäßriger Phosphat |
mit Wasser gesättigt | puffer (pH-3) | |
0,33 | Essigsäureäthylester | Puffer nach |
mit Wasser gesättigt | M c 11 ν a i η e | |
(hergestellt aus | ||
4,14 ml einer 0,2 m | ||
Dinatriumphosphat- | ||
lösung unter Zusatz | ||
von so viel 0,1m | ||
Zitronensäure | ||
lösung, daß ins | ||
gesamt 10,00 ml | ||
entstehen) | ||
(pH 4,2) |
Der biologische Versuch (Klebsiella pneumoniae—
Oxytetracyclin als Standard) ergibt einen Wert von 6000 y/mg.
Hydriert man das kristalline Perchlorat des 7,1 la - Dichlor - 6 - desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen-5-hydroxy-tetracyclins
und kristallisiert das Hydrierungsprodukt aus Methanol und 70%iger Perchlorsäure,
so erhält man das Perchlorat von 7-Chlor-6 - despxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen - 5 - hydroxy - tetracyclin,
das die gleichen Ultraviolettspektren wie die amphotere Base zeigt.
Man kann das 7,lla-Dichlor-6-desoxy-6-desmethylo-methylen-S-hydroxy-tetracyclin
auch wie im Beispiel 6 mit Zink und Säure dechlorieren.
Behandelt man 7-Brom-lla-chlor-6-desoxy-6-desmethyl-o-methylen-S-oxy-tetracyclin
mit Natriumhydrosulfit, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist, so erhält man 7-Brom-6-desoxy-6->desmethyl-6-methylen-5-oxy-tetracyclin.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise nach den Verfahrensweisen der vorhergehenden
Beispiele in die entsprechenden lla-Deshalogenverbindungen
übergeführt:
7-Chlor-11 a-fluor-o-desoxy-o-desmethylo-methylen-S-oxy-tetracyclin,
I 300 934
7-J od-11 a-chlor-o-desoxy-o-desmethylö-methylen-S-oxy-tetracyclin,
7-Brom-l 1 a-fluor-o-desoxy-ö-desinethylö-methylen-S-oxy-tetracyclin.
6-methylen-9-amino-tetracyclin enthaltenden Feststoffes
erhält, der eine Klebsiella-pneumoniae-Aktivität
von 330 y/mg hat. .
B ei spiel 15
50 g 1 la-Chlor-o-desoxy-ö-desmethyl-o-methylentetracyclin
werden mit 250 ml kondensiertem Fluorwasserstoff und 14,7 g N-Chlorbernsteinsäureimid auf
einem Eiswasserbad 1,5 Stunden gerührt. Das Reak-
11 a - Chlor - 5 - hydroxy - 6 - desoxy - 6 - desmethy 1-6-methylen-tetracyclin
wird in situ hergestellt, indem
man 10 g lla-Chlor-oxy-tetracyclin-o^-hemiketal in ι ο tionsgemisch wird bei etwa 00C langsam zu 1 1 Iso-30 ml kondensiertem Fluorwasserstoff bei der Tem- butylalkohol, der 50 ml konzentrierte Salpetersäure peratur eines Eisbades 3 Stunden rührt. Zu der enthält, gegeben, dazu gibt man gekühlten Äther. Reaktionsmischung gibt man 2,4 g Kaliumnitrat und Nach weiterem 20minutigem Rühren wird die Mirührt weitere 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch schung filtriert und der Filterkuchen mit einer 1:2-wird auf gekühlte, verdünnte Salpetersäure (40 ml 15 Isopropylalkohol-Äther-Mischung und dann mit konzentrierte Salpetersäure zu 60 ml Wasser) ge- Äther gewaschen, wobei man 40,2 g des lla-Chlorschüttet und, nachdem man 20 Minuten in einem o-desoxy-ö-desmethyl-ö-chlormethylen-tetracyclin-Eisbad gerührt hat, daraus ein fester Rückstand nitratsalzes erhält, das ein Ultrarot-Absorptionsdurch Filtrieren gewonnen, der, mit Wasser ge- maximum bei 5,71-ηΐμ und Ultraviolett-Absorptionswaschen und dann getrocknet, 742 mg lla-Chlor- 20 maxima in 0,01 normaler methanolischer Salzsäure 5 - hydroxy - 6 - desoxy - 6-desmethyl - 6 - methylen- bei 242, 265 und 385 ομ (EJ* = 68,5). Weitere 9-nitro-tetracyclin ergibt. Weitere 2,50 g (insgesamt 9,45 g werden aus dem Filtrat gewonnen. Ein ana-3,24 g) werden erhalten, indem man das Filtrat mit lytisch reines Produkt wird durch Umkristallisieren Wasser verdünnt, filtriert und den Filterkuchen mit aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch gewonnen und Wasser wäscht und trocknet. Das Produkt zeigt 25 es zeigt die folgenden Analysenwerte: C 46,5%, Ultraviolett-Absorptionsmaxima in 0,01 normaler H 3,83% (berechnet: C 46,5% und H 3,8% für methanolischer Salzsäure bei 260 und 350 ηΐμ. 50 mg C22H20N2O7Gl2 ■ HNO3 · 0,5H2O).
des Produktes werden in 1,25 ml einer 1:56 konzen- Das Produkt wird wie folgt reduziert: 40 g werden
man 10 g lla-Chlor-oxy-tetracyclin-o^-hemiketal in ι ο tionsgemisch wird bei etwa 00C langsam zu 1 1 Iso-30 ml kondensiertem Fluorwasserstoff bei der Tem- butylalkohol, der 50 ml konzentrierte Salpetersäure peratur eines Eisbades 3 Stunden rührt. Zu der enthält, gegeben, dazu gibt man gekühlten Äther. Reaktionsmischung gibt man 2,4 g Kaliumnitrat und Nach weiterem 20minutigem Rühren wird die Mirührt weitere 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch schung filtriert und der Filterkuchen mit einer 1:2-wird auf gekühlte, verdünnte Salpetersäure (40 ml 15 Isopropylalkohol-Äther-Mischung und dann mit konzentrierte Salpetersäure zu 60 ml Wasser) ge- Äther gewaschen, wobei man 40,2 g des lla-Chlorschüttet und, nachdem man 20 Minuten in einem o-desoxy-ö-desmethyl-ö-chlormethylen-tetracyclin-Eisbad gerührt hat, daraus ein fester Rückstand nitratsalzes erhält, das ein Ultrarot-Absorptionsdurch Filtrieren gewonnen, der, mit Wasser ge- maximum bei 5,71-ηΐμ und Ultraviolett-Absorptionswaschen und dann getrocknet, 742 mg lla-Chlor- 20 maxima in 0,01 normaler methanolischer Salzsäure 5 - hydroxy - 6 - desoxy - 6-desmethyl - 6 - methylen- bei 242, 265 und 385 ομ (EJ* = 68,5). Weitere 9-nitro-tetracyclin ergibt. Weitere 2,50 g (insgesamt 9,45 g werden aus dem Filtrat gewonnen. Ein ana-3,24 g) werden erhalten, indem man das Filtrat mit lytisch reines Produkt wird durch Umkristallisieren Wasser verdünnt, filtriert und den Filterkuchen mit aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch gewonnen und Wasser wäscht und trocknet. Das Produkt zeigt 25 es zeigt die folgenden Analysenwerte: C 46,5%, Ultraviolett-Absorptionsmaxima in 0,01 normaler H 3,83% (berechnet: C 46,5% und H 3,8% für methanolischer Salzsäure bei 260 und 350 ηΐμ. 50 mg C22H20N2O7Gl2 ■ HNO3 · 0,5H2O).
des Produktes werden in 1,25 ml einer 1:56 konzen- Das Produkt wird wie folgt reduziert: 40 g werden
Inerten Salzsäure-Wasser-Mischung bei 20° C ge- bei 200C in einer Mischung von 1000 ml Methanol
geben, und zu der Aufschlämmung gibt man 30 mg 30 und 1000 ml Wasser mit 20 g Natriumhydrosulfit
Zinkstaub. Nach 30minuügem Rühren wird die verrührt. Nach einer halben Stunde wird die Reak-Reaktionsmischung
filtriert, und der Filterkuchen tionsmischung filtriert und das Methanol aus dem
wird mit einer 1:56 konzentrierten Salzsäure-Wasser- Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Das
Mischung gewaschen. Das Filtrat wird sechsmal mit Konzentrat wird portionsweise mit insgesamt 21
2*ml-Portionen Butanol extrahiert, wobei man nach 35 Butanol extrahiert, und die vereinten Extrakte Werden
dem Abdampfen des Butanols 10 mg 9-Amino-5-hy- mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dem Filtrat
droxy-o-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracycUn unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei man nach dem Waschen mit Äther 19,2 g
40 6 - Desoxy - 6 - desmethyl - 6 - chlormethyJen - tetracyclin erhält. Weitere 7 g werden aus dem Waschäther
gewonnen.
Ein analytisch reines Produkt erhält man durch Umkristallisieren von 400 mg des Produktes aus
gerührt. Unter Rühren gibt man die Reaktions- 45 einer Mischung von 16 ml Isopropylalkohol und
mischung zu 75 ml Eiswasser und filtriert dann. Das 0,8 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält
Filtrat wird eingedampft, wobei man 500 mg eines 250 mg, die gegen Klebsieila pneumoniae eine Aktigelben
Feststoffes erhält, der wie folgt gereinigt wird: vität von 1170}'/mg zeigen und Ultraviolett-Ab-450
mg werden in 3,0 ml Aceton gerührt und 124 mg sorptionsmaxima bei 243 (E}*, = 350) und 352 n\u
des nicht gelösten Salzes abfiltriert. Das Filtrat wird 50 (Ej *„ = 185).
zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Feststoff mit Äther gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 280 mg 7,lla-Dichlor-5-hydroxy-6-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracyclin erhält. Das
Produkt zeigt Ultrarot-Absorptionsmaxima bei 5,68 55
und 5,95 μ in Kaliumbromid und Ultraviolett-Absorptionsmaxima bei 2,57 und 3,78 ΐημ in 0,01 normaler methanoiischer Salzsäure. 250 mg werden mit
0,166 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanoi
gerührt. Dazu gibt man 0,333 g Zinkstaub. ^NacjrSö
einer halben Stunde werden weitere 0,167-gZihicstaub zugegeben, und der pH-Werf .wird'dabei durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2 gehalten.
Nach einer weiteren halben Stunde wird die Reak
zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Feststoff mit Äther gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 280 mg 7,lla-Dichlor-5-hydroxy-6-desoxy-o-desmethyl-o-methylen-tetracyclin erhält. Das
Produkt zeigt Ultrarot-Absorptionsmaxima bei 5,68 55
und 5,95 μ in Kaliumbromid und Ultraviolett-Absorptionsmaxima bei 2,57 und 3,78 ΐημ in 0,01 normaler methanoiischer Salzsäure. 250 mg werden mit
0,166 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanoi
gerührt. Dazu gibt man 0,333 g Zinkstaub. ^NacjrSö
einer halben Stunde werden weitere 0,167-gZihicstaub zugegeben, und der pH-Werf .wird'dabei durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2 gehalten.
Nach einer weiteren halben Stunde wird die Reak
erhält.
600mg 7,lla-DichloΓ-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclin-perchlorai
werden in
1,5 ml kondensiertem Fluorwasserstoff mit 100 mg
Natriumnitrat 15 Minuten auf einem Eiswasserbad
1,5 ml kondensiertem Fluorwasserstoff mit 100 mg
Natriumnitrat 15 Minuten auf einem Eiswasserbad
Analyse: C22H21O7N2Cl · H2SO4. · C3H8O.
Berechnet:
C 48,5, H 5,1, N 4,5, S 5,2%;
gefunden:
gefunden:
C 48,08, H 4,93, N 4,43, S 5,35%.
-" Beispiel 16
Eine Lösung von 0,54 ml Brom in 10 ml Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren zu 2,8 g
11 a- Chlor- 6- desoxy- 6-desmethyI- 6- methylen-tetracyclin
in 35 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die sich bildende tiefgelbe Suspension wird 3 Stunden unter
tionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum 65 Rühren auf 16°C erhitzt und zeigt dann einen negaeingedampft.
Der Rückstand wird mit 35 ml Äther tiven Stärke-Jod-Test. Die Reaktionsmischung wird
gewaschen, wobei man nach dem Trocknen 290 mg gekühlt und nach Zugabe von 600 ml Äther über
eines 7-Chlor-5 - hydroxy - 5 - desoxy - 6 - desmethyl- Nacht gerührt und filtriert. Der erhaltene Farbstoff
wird mit Äther gewaschen und in 100 ml Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 20 Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure tritt Kristallisation ein, und durch Filtrieren können 1,1 g 9-Brom-lla-Chlor-6-desoxy
- 6 - desmethy 1 - 6 - brommethylen - tetracyclin - sulfat gewonnen werden. Beim Einengen des essigsauren
Filtrats im Vakuum auf etwa 50 ml werden weitere 1,3 g gewonnen. Das Produkt zeigt Ultraviolett-Absorptionsmaxima
in 0,01 normaler methanolischer HCl bei 251 und 383 ηΐμ und hat keine merkliche
Aktivität gegen Klebsiella pneumoniae. Die Dehalogenierung in lla-Stellung wird durchgeführt, indem
man 200 mg in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 100 ml Wasser löst und dazu 200 mg Natriumhydrosulfit
gibt. Nach 2 Stunden wird die Lösung gereinigt, indem man sie durch ein Filter mit Diatomeenerde
filtriert und dann unter vermindertem Druck eindampft. Das Konzentrat wird mit Butanol
extrahiert, das Butanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Extrakt mit Äther gewaschen,
wobei man 100 mg 9-Brom-6-desoxy-6-desmethyl-6-brommethylen-tetracyclin
als festen Stoff erhält. Die In-vitro-Aktivität gegen eine große Anzahl von
Mikroorganismen wird in der anschließenden Tabelle gezeigt.
960 mg N-Jodbernsteinsäureimid werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,06 g lla-Chlor-30
6 - desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen - tetracyclinhydrochlorid in 12 ml Trifluoressigsäure gegeben.
Die erhaltene gelborange Suspension wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt und dann unter Rühren zu
200 ml Äther gegeben und 2 Stunden gekühlt. Der erhaltene Kristallbrei wird filtriert, wobei man 1,145 g
gelber Kristalle erhält. Das Produkt wird in 10 ml warmem Methanol gelöst, die Lösung mit p-Toluolsulfonsäure
behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem Filtrieren erhält
man 245 mg gelbes, kristallines lla-Chlor-6-desoxy-6
- desmethyl - 6 - j odmethylen - tetracyclin. Aus dem Filtrat kann man weitere 320 und 215 mg gewinnen,
so daß die gesamte Ausbeute 0,78 g beträgt. Es werden Ultraviolett-Absorptionsmaxima in 0,01 normaler
methanolischer HCl bei 221, 253 und 385 πΐμ
gemessen. Die lla-Dehalogenierung wird entsprechend
Beispiel 16 durchgeführt, wobei man in etwa 50gewichtsprozentiger Ausbeute 6-Desoxy-6-desmethyl-6-jodmethylen-tetracyclin
erhält. Die In-vitro-Aktivität gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen
wird in der folgenden Tabelle gezeigt.
Mindesthemmkonzentration
Konzentration | A | B | |
r/ml | |||
0,39 | 0,78 | ||
Micrococcus pyogenes | 0,39 | 0,39 | |
var. aureus | 0,78 | 0,78 | |
Streptococcus pyogenes | 0,39 | 0,78 | |
Streptococcus faecalis | 0,09 | 3,12 | |
Diplococcus pneumoniae | 0,39 | 1,56 | |
Erysipelothrix rhusiopathiae | 0,78 | 0,78 | |
Corynebacterium diphtheriae ... | |||
Listeria monocytogenes |
55
60
0,09 0,19
0,78 —
0,39 3,12
100 100
25 50
>100 100 >100 >100
12,5 25
12,5 25
25 25
0,78 3,12
0,78 0,78
50 25
0,39 0,78
6,3 1,56
0,19 1,56
0,39 6,3
0,39 — '
0,78 — >100 >100
1,56 1,56
.1,56 3,12
A = 9-Brorn-6-desoxy-6-desmethyl-6-brommethylen-tetracyclin
(Beispiel 16).
B =■ ö-Desoxy-ö-desmethyl-ö-jodmethylentetracyclin
(Beispiel 17).
Claims (3)
- Patentansprüche:.1. Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxyo-desmethyl-ö-methylen-tetracyclinen bzw. ihren Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man lla-Halogen-6 - desoxy - 6 - desmethyl - 6 - methylen - tetracycline der allgemeinen FormelCHX2 X5 N(CH3J2Bacillus subtilisLactobacillus caseiBacterium ammoniagenesAerobacter aerogenes ,Escherichia coliProteus vulgarisPseudomonas aeruginosaSalmonella typhosaSalmonella pullorumKlebsiella pneumoniaeNeisseria gonorrhoeaeHemophilus influenzaeShigella sonneiBrucella bronchisepticaMalleomyces malleiVibrio commaPasteurella multocidaMycobacterium 607Mycobacterium berolinenseCandida albicansStreptococcus agalactiaeMicrococcus pyogenes
var. aureus, gegen Antibiotika resistente StämmeKonzentrationy/ml. A . BOH Oin der X1 = Chlor oder Fluor, X2 und X4 = Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Nitro bedeuten, jedoch nicht gleichzeitig Nitro bedeuten dürfen, X3 = Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und X5 = Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe sind, bzw. deren Salze in lla-Stellung chemisch, wie mit wäßrigem Alkalihydrosulfit909 533'312bzw. mit Zink in wäßriger Säure, vorzugsweise Mineralsäure, oder katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise eines Rhodium- oder Palladiumkatalysators, dehalogeniert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei 0 bis 1000C und bei Wasserstoffdrücken von Atmo-Sphären- bis überatmosphärischem Druck vornimmt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung lla-Fluor- oder lla-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl - 6 - methylen - tetracyclin oder -5 - oxytetracyclin oder T.Ha-Dichlor-o-desoxy-ö-desmethyl-ß-methylen-S-oxy-tetracyclin verwendet.
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